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1、关于核酸类药物第1页，讲稿共48张，创作于星期二 一、一、RNA与与DNA的提取与制备的提取与制备 （一）（一）RNA的提取与制备的提取与制备 1、工业用、工业用RNA的提取的提取（1）RNA及及其其工工业业来来源源从微生物中提取RNA是工业上最实际和有效的方法。一些最常见的菌体含有丰富的核酸资源，如酵酵母母、白白地地霉霉、多种抗菌素的菌菌丝丝体体青霉素，制霉菌素等菌体。第2页，讲稿共48张，创作于星期二通通常常在在细细菌菌中中RNA占占525，在在酵酵母母中中占占2.715，在霉菌中占，在霉菌中占0.7%28。在菌体内RNA含量的变化受培养基组成影响，其中关关键键是是铵铵离离子子浓浓度度和和
2、磷磷酸酸盐盐浓浓度度。培养酵母菌体收率高，易于提取RNA。很显然在许多酵母中，早早期期细细胞胞中中的的RNA含含量量高高，其确切数值取决于碳、氮比例碳、氮比例和培养基组成等。第3页，讲稿共48张，创作于星期二（2）高）高RNA含量酵母菌株的筛选含量酵母菌株的筛选可以从自然界筛选筛选到RNA含量高的酵母菌株，也可用诱变育种诱变育种的方法提高酵母菌的RNA含量。（3）用工业废水培养高含量）用工业废水培养高含量RNA酵母酵母第4页，讲稿共48张，创作于星期二（4）RNA的的提提取取实实例例：啤啤酒酒酵酵母母是是提提取取RNA的的很很好好的的资资源源。取取100g压压榨榨啤啤酒酒酵酵母母（含含水水份份
3、70%），加加入入230ml含含NaOH 3g的的水水，20以以下下缓缓慢慢搅搅拌拌30分分钟钟。用用6molL HCl调调至至pH7，搅搅拌拌15分分钟钟，离离心心得得清清液液255m1。冷冷至至10以以下下，6molL HCl调调pH2.5，置置冷冷过夜，离心得过夜，离心得RNA l.8g（纯度（纯度80）。）。第5页，讲稿共48张，创作于星期二（二）（二）DNA的提取与制备的提取与制备 1工业用工业用DNA的提取的提取取新鲜冷冻鱼精20kg，用绞肉机粉碎2次成浆状，加入等体积水，搅拌均匀，倾入反应锅内，缓慢搅拌，升温至100，保保温温15分分钟钟，迅迅速速冷冷却却至至2025，离心除去鱼
4、精蛋白等沉淀物，获得35L含含热热变变性性DNA的溶液，经精确测定DNA含量后直接可用于酶法降解酶法降解生产脱氧核苷酸。如要制成固体状DNA，在热变性DNA溶液中逐渐加入等体积95乙乙醇醇，离心可获得纤维状DNA，沉沉淀淀用用乙乙醇醇、丙丙酮酮洗洗涤涤，减压低温干燥得DNA粗品，产品含含热热变变性性DNA5060。第6页，讲稿共48张，创作于星期二2、具有生物活性、具有生物活性DNA的制备的制备动物内脏（肝、脾、胸腺）加4倍倍重重量量生生理理盐盐水水经组组织织捣捣碎碎机机捣碎1分钟，匀浆于2500rpm离心30分钟，沉淀用同样体积的生理盐水洗涤3次，每次洗后离心，将沉淀悬浮于20倍重量的冷生理
5、盐水中，再捣碎3分钟，加加入入2倍倍量量5的的（用用45%乙乙醇醇作作溶溶剂剂）十十二二烷烷基基磺磺酸酸钠钠，并搅拌23小时，在02500rpm离心，在上层液中加入等体积的冷冷95乙乙醇醇，离心即可得到纤维状DNA，再用冷乙醇和丙酮洗涤，减压低温干燥得粗品DNA。第7页，讲稿共48张，创作于星期二粗品DNA溶于适量蒸馏水，加入5十十二二烷烷基基磺磺酸酸钠钠达110体积，搅搅拌拌1小小时时，经5000rpm离心1小时，清液中加加入入NaCl达达1molL，再缓慢加入冷冷95%乙乙醇醇，DNA析出，经乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得具有生物活性的DNA（活活性性DNA制备需在制备需在03操作）。操作）。
6、第8页，讲稿共48张，创作于星期二二、用酶解法、发酵法和半合成法制备核苷酸二、用酶解法、发酵法和半合成法制备核苷酸（一）酶解法及碱水解法制备核苷酸（一）酶解法及碱水解法制备核苷酸1、酶解法制备、酶解法制备脱氧核苷酸脱氧核苷酸 桔青霉桔青霉产生5-磷酸二脂酶磷酸二脂酶红酵母红酵母产生3-磷酸二脂酶磷酸二脂酶第9页，讲稿共48张，创作于星期二 第10页，讲稿共48张，创作于星期二2、酶解法制备酶解法制备戊糖核苷酸戊糖核苷酸我国从60年代开始使用核核酸酸酶酶P1降解核糖核酸生产单核苷酸，日本年产呈呈味味核核苷苷酸酸（肌肌苷苷酸酸和和鸟鸟苷苷酸酸）3000吨，其中60%是使用酶解法生产的。酶解法生产酶
7、解法生产5单核苷酸工艺流程单核苷酸工艺流程第11页，讲稿共48张，创作于星期二第12页，讲稿共48张，创作于星期二3、双酶法生产、双酶法生产肌苷酸和鸟苷酸肌苷酸和鸟苷酸（IG）呈味核苷酸呈味核苷酸的主要品种是肌苷酸钠和鸟苷酸钠肌苷酸钠和鸟苷酸钠，商品名简称为（IG），用核酸酶核酸酶Pl降解RNA可获得GMP和和AMP，其中AMP经脱氨脱氨生成IMP。双酶法生产（I十G）工艺。第13页，讲稿共48张，创作于星期二4菌体自溶法生产菌体自溶法生产核苷酸核苷酸磷磷酸酸二二酯酯酶酶在合适的条件下降解细胞内的RNA可产生5-核核苷苷酸酸。在国内用谷氨酸产生菌体自溶法生产5-核苷酸。（1）菌体自溶法生产核苷
8、酸工艺流程：）菌体自溶法生产核苷酸工艺流程：第14页，讲稿共48张，创作于星期二5碱水解法生产碱水解法生产2，3-混合核苷酸混合核苷酸 RNA结结构构中中的的磷磷酸酸二二酯酯键键对对于于碱碱性性条条件件不不稳稳定定，很很容容易易生生成成2，3-环环状状磷磷酸酸酯酯，此此环环状状磷磷酸酸酯酯对对碱碱更更不不稳稳定定，很很易加水分解生成易加水分解生成2，3-混合核苷酸。混合核苷酸。取RNA配成33.5%的水溶液，加氢氧化钠达0.3molL浓度，升温至38，保保温温1620小小时时，用6molL盐盐酸酸中中和和至至pH7.0，从RNA水水解解成成2，3-核核苷苷酸酸的的降降解解率率达达95以以上上，
9、将2，3-混混合合核核苷苷酸酸制制成成每每片片含含50100mg的的片片剂剂，经临床使用，对非特异性血小板减少症、对白血球减少症、癌肿的化疗和放疗后的升白血球均有较好疗效。第15页，讲稿共48张，创作于星期二第16页，讲稿共48张，创作于星期二（二）发酵法生产核苷酸二）发酵法生产核苷酸1发酵法生产肌苷酸（发酵法生产肌苷酸（IMP）2、发酵生产黄苷酸（、发酵生产黄苷酸（XMP）及酶法转化成鸟苷酸）及酶法转化成鸟苷酸第17页，讲稿共48张，创作于星期二（三）半合成法制备核苷酸（三）半合成法制备核苷酸由于发酵法生产核苷发酵法生产核苷的产率很高，核苷悬浮于磷酸三核苷悬浮于磷酸三甲酯或磷酸三乙酯中，在冷
10、却条件下加入氯化氧磷，进甲酯或磷酸三乙酯中，在冷却条件下加入氯化氧磷，进行磷酸化，从核苷生成行磷酸化，从核苷生成5-核苷酸收率可达核苷酸收率可达90%。例例一一：肌肌苷苷2mmolL悬悬浮浮于于5ml磷磷酸酸三三乙乙酯酯中中，温温度度控控制制0，添添加加氯氯化化氧氧磷磷6mmolL，水水2mmolL，反反应应2h，5-IMP摩尔产率达摩尔产率达91。例例二二：鸟鸟苷苷2mmolL悬悬浮浮于于5ml磷磷酸酸三三甲甲酯酯中中，温温度度控控制制0，添添加加氯氯化化氧氧磷磷6mmolL，水水2mmo/L，反反应应6h，5-GMP摩尔产率达摩尔产率达90%。第18页，讲稿共48张，创作于星期二三、核苷的
11、制备三、核苷的制备核苷的核苷的化学法化学法和和发酵法发酵法生产生产。（）（）RNA化学水解法制备核苷化学水解法制备核苷1核苷生产工艺流程核苷生产工艺流程RNA经甲酰胺化学水解制备核苷经甲酰胺化学水解制备核苷第19页，讲稿共48张，创作于星期二（）（）RNA化学水解法化学水解法制备核苷制备核苷1核苷生产工艺流程核苷生产工艺流程第20页，讲稿共48张，创作于星期二第21页，讲稿共48张，创作于星期二（二）（二）发酵法发酵法生产核苷生产核苷发酵法生产核核苷苷是近代发酵工程领域中的杰出成果，产率高，周期短，控制容易，产量大。用发酵法生产各种核苷的菌株有着许多共同特点共同特点：它们都使用磷磷酸酸单单酯酯
12、酶酶活力很强的枯草芽孢杆菌或短小芽抱杆菌为诱变出发菌株；它们都是通过使用物物理理或或化化学学诱诱变变方法选育出在遗传性状上具有特定标记的诱变菌；它们在发酵培养时必须提供限限量量的的生生长长因因素素，并且好氧，在某一特定的范围内累积大量核苷。第22页，讲稿共48张，创作于星期二1发酵法生产肌苷发酵法生产肌苷 (枯草杆菌枯草杆菌)2、发酵法生产鸟苷和黄苷、发酵法生产鸟苷和黄苷 (肌苷产生菌肌苷产生菌)3、发酵法生产腺苷、发酵法生产腺苷 (产氨短杆菌产氨短杆菌)第23页，讲稿共48张，创作于星期二核酸类药物核酸类药物核酸类药物核酸类药物可分两大类两大类。一类为具一类为具有天然结构的核酸类物质，有天然
13、结构的核酸类物质，这些品种都是生物体合成生物体合成的原料，或是蛋白质、脂蛋白质、脂肪、糖生物合成肪、糖生物合成、降解以及能量代谢降解以及能量代谢的辅酶辅酶。缺乏这类物质会使生物体代谢造成障碍，发生病态。提供这一类药物，有助于改善机体的物质代谢和能量平衡有助于改善机体的物质代谢和能量平衡，加速受损组织的修复，促使缺氧组织恢复正常生理机能。第24页，讲稿共48张，创作于星期二 第第二二类类为为自自然然结结构构碱碱基基、核核苷苷、核核苷苷酸酸结结构构的的类类似似物物或或聚聚合合物物，这一类核酸类药物是当今人类治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要手段，也是产产生生干干扰扰素素、免免疫疫抑抑制制的临床药物。这类
14、核酸类药物大部分由自自然然结结构构的的核核酸酸类类物物质质进行半合合成成为为结结构构改改造造物物，近年来发展为化化学学-酶酶合合成成法法。大大提高收率，降低成本。第25页，讲稿共48张，创作于星期二关于核酸的医药和保健用途，目前美国关于核酸的医药和保健用途，目前美国和日本等国的学者趋向于一致的观点是：和日本等国的学者趋向于一致的观点是：具有抑制肿瘤细胞生长的作用；可治疗具有抑制肿瘤细胞生长的作用；可治疗瘫痪、脑功能衰退和阿尔茨海默病（老瘫痪、脑功能衰退和阿尔茨海默病（老年痴呆症）；可减肥、降脂；抗衰老和年痴呆症）；可减肥、降脂；抗衰老和用于皮肤美容；治疗肝病（尤其因酗酒用于皮肤美容；治疗肝病（
15、尤其因酗酒引起的肝硬化等症）、能溶解胆结石；引起的肝硬化等症）、能溶解胆结石；增强中老年男性的性功能。增强中老年男性的性功能。第26页，讲稿共48张，创作于星期二正由于核酸具有如此多的保健医疗功能，所以近正由于核酸具有如此多的保健医疗功能，所以近几年来，核酸在美、日、欧洲等发达国家市场上几年来，核酸在美、日、欧洲等发达国家市场上已成为一发展势头极其迅猛的重要保健产品。已成为一发展势头极其迅猛的重要保健产品。最新研究表明：小分子核酸有吸收紫外线辐射、最新研究表明：小分子核酸有吸收紫外线辐射、（皮肤）保湿、抑制皮脂腺分泌、活化皮肤胶原（皮肤）保湿、抑制皮脂腺分泌、活化皮肤胶原细胞、消除皱纹等多种作
16、用，故西方美容学界称细胞、消除皱纹等多种作用，故西方美容学界称核酸为核酸为“天然美容食品天然美容食品”。目前，小分子核酸已。目前，小分子核酸已成为国际化妆品业界最常用的原料之一（因为它成为国际化妆品业界最常用的原料之一（因为它本身即为人体固有物质之一）。据估计，国际化本身即为人体固有物质之一）。据估计，国际化妆品业界每年使用的小分子核酸类原料已超过千妆品业界每年使用的小分子核酸类原料已超过千吨，主要用于生产洗面奶、皮肤化妆水、祛斑霜、吨，主要用于生产洗面奶、皮肤化妆水、祛斑霜、抗皱霜、嫩肤霜和戏剧化妆油彩等产品。抗皱霜、嫩肤霜和戏剧化妆油彩等产品。第27页，讲稿共48张，创作于星期二尽管核酸有
17、以上功效，但核酸类产品从其问世之尽管核酸有以上功效，但核酸类产品从其问世之日起就充满争议。日起就充满争议。反对者认为：核酸类食品口服后与普通食品并无反对者认为：核酸类食品口服后与普通食品并无两样（同样会被人体消化液分解吸收）；两样（同样会被人体消化液分解吸收）；但赞同者则认为，补充外源性核酸具有延缓衰老但赞同者则认为，补充外源性核酸具有延缓衰老进程等重要作用（这在国外已做过大量的动物实进程等重要作用（这在国外已做过大量的动物实验）。验）。英国剑桥大学诺贝尔生理学英国剑桥大学诺贝尔生理学/医学奖获得者贝弗莱医学奖获得者贝弗莱教授则认为，教授则认为，“生命时钟生命时钟”就存在于细胞中，而所就存在于
18、细胞中，而所谓的谓的“生命时钟生命时钟”即为核酸。按贝弗莱教授的观点，即为核酸。按贝弗莱教授的观点，人们只要平时经常补充摄入外源性核酸就能将人们只要平时经常补充摄入外源性核酸就能将“生生命时钟命时钟”拨慢，从而延长细胞的生命周期，使人的拨慢，从而延长细胞的生命周期，使人的期望寿命得以延长。现在，贝氏这一新观点已得到期望寿命得以延长。现在，贝氏这一新观点已得到国际生理学界的广泛认同。国际生理学界的广泛认同。第28页，讲稿共48张，创作于星期二欧洲、美国和日本国内的核酸类产品已悄然发展欧洲、美国和日本国内的核酸类产品已悄然发展成为一高盈利的新产业。成为一高盈利的新产业。Kalorama公司发表的报
19、公司发表的报告中还披露：告中还披露：2006年，仅以核酸为原料的药品全球年，仅以核酸为原料的药品全球总销售额已达到总销售额已达到10亿美元以上，其新适应症包括亿美元以上，其新适应症包括了神经性疾病、肿瘤疾病和自身免疫系统疾病。了神经性疾病、肿瘤疾病和自身免疫系统疾病。2001年美国一些制药公司又发现了核酸的新用年美国一些制药公司又发现了核酸的新用途途用于生产用于生产“反义药物反义药物”等新概念药物，它等新概念药物，它们能从源头上遏制癌症和们能从源头上遏制癌症和“多发性硬化症多发性硬化症”等棘等棘手疾病。迄今已有手疾病。迄今已有34只以核酸为起始原料的反只以核酸为起始原料的反义药物上市。有关部门
20、估计，这类产品在今后几义药物上市。有关部门估计，这类产品在今后几年内，将形成年销年内，将形成年销10亿美元以上的大市场，故核亿美元以上的大市场，故核酸作为医药新原料市场前景极其广阔。酸作为医药新原料市场前景极其广阔。第29页，讲稿共48张，创作于星期二据日本据日本食品与开发食品与开发杂志的最新报道，日本厂杂志的最新报道，日本厂商已开发上市了上百种核酸类保健食品，已开发商已开发上市了上百种核酸类保健食品，已开发的产品包括有核酸豆腐、核酸饼干、核酸酱油、的产品包括有核酸豆腐、核酸饼干、核酸酱油、核酸冷饮、核酸儿童早餐和核酸牛奶等等，产品核酸冷饮、核酸儿童早餐和核酸牛奶等等，产品深受市场欢迎，并已形
21、成核酸类产品从生产到销深受市场欢迎，并已形成核酸类产品从生产到销售的售的“一条龙一条龙”良性循环。可以认为，在日本已良性循环。可以认为，在日本已形成全民服用核酸产品的局面。形成全民服用核酸产品的局面。近悉，美国研究人员正在从事核酸抗糖尿病的临床试近悉，美国研究人员正在从事核酸抗糖尿病的临床试验。糖尿病已成为美国一大病种，全美国至少有上千验。糖尿病已成为美国一大病种，全美国至少有上千万人患上糖尿病。一旦核酸治疗糖尿病的新用途获万人患上糖尿病。一旦核酸治疗糖尿病的新用途获FDA批准，预期核酸类药品的销量将迈上一个新台批准，预期核酸类药品的销量将迈上一个新台阶。阶。第30页，讲稿共48张，创作于星期
22、二反义药物反义药物是一种具有高度选择性（专一性）的特殊是一种具有高度选择性（专一性）的特殊核苷酸类物质，若按其化学属性应归属于寡核苷酸类物核苷酸类物质，若按其化学属性应归属于寡核苷酸类物质。由于它只同人体内对应的质。由于它只同人体内对应的mRNA结合，不会影响人体结合，不会影响人体其他组织，故是一种非常安全的药物。其他组织，故是一种非常安全的药物。迄今为止，医学界所了解的疑难杂症绝大多数与体内迄今为止，医学界所了解的疑难杂症绝大多数与体内某些基因的病变有关，包括肿瘤、风湿性关节炎、重症肌某些基因的病变有关，包括肿瘤、风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化症、牛皮癣、糖尿病、视网膜黄斑退化无力、多
23、发性硬化症、牛皮癣、糖尿病、视网膜黄斑退化症、克罗恩氏症（慢性结肠炎）、非典型性肺炎（症、克罗恩氏症（慢性结肠炎）、非典型性肺炎（SARS）、）、血管炎以及艾滋病引起的并发症（如巨细胞病毒视网膜炎）等，血管炎以及艾滋病引起的并发症（如巨细胞病毒视网膜炎）等，而反义药物能在第一时间内制止能产生致病蛋白质的基因，如而反义药物能在第一时间内制止能产生致病蛋白质的基因，如果可开发出针对上述病变基因的反义药物，就能从源头上遏制果可开发出针对上述病变基因的反义药物，就能从源头上遏制致病蛋白质从而治疗疾病。致病蛋白质从而治疗疾病。第31页，讲稿共48张，创作于星期二核酸疫苗核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源
24、是将编码某种抗原蛋白的外源基因基因(DNA或或RNA)直接导入动物体细胞直接导入动物体细胞内内,并通过宿主细胞的表达系统合成抗原并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白蛋白,诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答应答,以达到预防和治疗疾病的目的。以达到预防和治疗疾病的目的。第32页，讲稿共48张，创作于星期二一、叠氮胸苷（一、叠氮胸苷（Azidothymidine，AZT）（一）结构与性质（一）结构与性质 AZT是1987美国FDA批准的治疗艾滋病艾滋病的新药。AZT的药理作用是人体内经磷酸化磷酸化后生成了3-叠氮-2-脱氧胸腺嘧啶核苷酸，后者取代了正常的胸腺嘧啶核苷酸取
25、代了正常的胸腺嘧啶核苷酸参与病毒参与病毒DNA的合成，含有的合成，含有AZT成份的成份的DNA不能继续复不能继续复制，从而达到阻止病毒增殖的目的制，从而达到阻止病毒增殖的目的。（二）生产工艺（二）生产工艺此合成路线的起始原料是胸苷原料是胸苷，目前主要是从DNA水解水解法法制备，由于原料来源少，合成路线较复杂，成本很高。第33页，讲稿共48张，创作于星期二 已见报道的胸苷合成方法还有两条途径：已见报道的胸苷合成方法还有两条途径：从2-脱氧胞苷或2-脱氧鸟苷或2-脱氧腺苷与胸胸腺腺嘧嘧啶啶反应，经大肠杆菌产生的磷酸化酶磷酸化酶催化生成胸苷胸苷。从鸟苷（300mmolL）与胸腺嘧啶（300mmolL
26、）反应，在欧文氏菌AJZ992所产生的嘌嘌呤呤核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶和嘧嘧啶啶核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶的催化下生成5-甲基尿苷，然后经化学法合成胸苷。第34页，讲稿共48张，创作于星期二二、阿糖腺苷二、阿糖腺苷Adenine arabinoside（一）结构与性质（一）结构与性质 阿阿糖糖腺腺苷苷的化学名称为9-D-阿拉伯呋喃糖腺嘌呤，或称腺嘌呤阿拉伯糖苷腺嘌呤阿拉伯糖苷。早在1960年就在实验室合成了阿糖腺苷，1969年美国用StreptomycesantibioticusNRRL3238菌株，1972年日本用Streptomyceshebacecus4334菌株发发酵酵法法分分别别制制备
27、备了了阿阿糖腺苷糖腺苷。1979年用从EColi中分离得到的尿尿嘧嘧啶啶磷磷酸酸化化酶酶和嘌嘌呤呤核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶，以固固相相酶酶的方法将将阿阿糖糖脲脲苷苷转转化化为为阿阿糖糖腺腺苷苷。第35页，讲稿共48张，创作于星期二（二）生产工艺（二）生产工艺1、酶、酶-化学合成法化学合成法最新的阿阿糖糖腺腺苷苷的合成法是酶酶-化化学学合合成成法法：用用尿尿苷苷为原料经氧氧氯氯化化磷磷和二二甲甲基基甲甲酰酰胺胺反应，生成氧氧桥桥化化合合物物，在碱性水溶液中水解成阿糖尿苷，然后利用阿糖尿苷中的阿阿拉伯糖拉伯糖经酶法酶法转化成阿糖腺苷阿糖腺苷。经选育从阿糖尿苷酶法合成阿糖腺苷的优秀菌株是产产气肠杆菌
28、气肠杆菌（Enterbacteraerogens），这株菌能产生尿苷磷尿苷磷酸化酶酸化酶（Upase）和嘌呤核苷磷酸化酶嘌呤核苷磷酸化酶（Pynpase），用这个菌株的休止细胞休止细胞作为酶源，从阿糖尿苷和腺嘌呤能高效地合成阿糖腺苷，菌体也可制成固定化细胞进行连续生产。第36页，讲稿共48张，创作于星期二第37页，讲稿共48张，创作于星期二2、以、以5-AMP为原料的化学合成为原料的化学合成（三）作用与用途（三）作用与用途 阿糖腺苷阿糖腺苷是近年来引人注目的广谱广谱DNA病毒抑制剂病毒抑制剂，对单纯疱疹疱疹、型，带状疱疹，巨细，牛痘等型，带状疱疹，巨细，牛痘等DNA病毒，病毒，在体内外都有明显
29、抑制作用在体内外都有明显抑制作用。目前认为，阿糖腺苷是治疗单纯疱疹脑炎最好的抗病毒药物。阿糖腺苷在体内受激酶作用生成的阿糖腺三磷，是脱氧阿糖腺三磷，是脱氧腺三磷（腺三磷（dATP）的拮抗物）的拮抗物，从而阻抑了以从而阻抑了以dATP为底物的为底物的病毒病毒DNA聚合酶的活力聚合酶的活力。而且阿糖腺三磷对于病毒DNA聚合酶的亲和性比宿主细胞的同一个酶的亲和性高。因此这个药物对于抑制病毒具有较高选择性。第38页，讲稿共48张，创作于星期二三三、阿阿 糖糖 胞胞 苷苷（Cytarabine，Cytosine arabinoside，Arabinosyl Cytosine，Aracytidine）（一
30、）结构与性质（一）结构与性质阿糖胞苷阿糖胞苷又称胞嘧啶阿拉伯糖苷胞嘧啶阿拉伯糖苷，糖的组成部分是阿拉阿拉伯糖伯糖。白色或类自色结晶性粉末，无臭，易溶于水，略溶于甲醇、乙醇中，乙醚中极微溶。第39页，讲稿共48张，创作于星期二阿糖胞苷进入体内转变为阿糖胞苷酸，抑制DNA聚合酶，阻止胞二磷转变为脱氧胞二磷从而抑制阻止胞二磷转变为脱氧胞二磷从而抑制DNA的合的合成成，干扰DNA病毒繁殖和肿瘤细胞增殖。只能注射只能注射。第40页，讲稿共48张，创作于星期二（二）生产工艺（二）生产工艺 1以以5CMP为原料的合成法为原料的合成法（1）工艺路线：）工艺路线：第41页，讲稿共48张，创作于星期二第42页，讲
31、稿共48张，创作于星期二2、工艺过程：、工艺过程：水水解解：并加入处理好的6.5L氢氧化镧凝胶，总体积为7.5L，升温至90，在不断搅拌下，于pH9下进行水解。在不同的反应时间内，均匀取出2mL凝胶溶液，离心分离，取上清液5至10l，pH9.2电泳分析，检查水解程度。氧氧桥桥化化：氧桥化后总OD光谱高峰位置移至264nm（pH2）氨解氨解：使氧桥断裂3，5-乙酰基脱落。成盐成盐：2盐酸-甲醇2、以葡萄糖酸钙为原料的合成路线、以葡萄糖酸钙为原料的合成路线第43页，讲稿共48张，创作于星期二四四、胞胞二二磷磷胆胆碱碱（CDP-胆胆碱碱）（Citico line，CDPcholine，Cytidin
32、e diphosphocholine）（一）结构与性质（一）结构与性质胞二磷胆碱其化学名称为胞嘧啶核苷-5-二磷酸胆碱钠盐，本品为白色无定形粉末，易易吸吸湿湿，易易溶溶于于水水，几几不不溶溶于于乙乙醇醇、氯氯仿仿、丙丙酮酮等等多多数数有有机机溶溶剂剂。1水溶液pH2.53.5，注射液pH7.0。第44页，讲稿共48张，创作于星期二（二）生产工艺（二）生产工艺1、酶合成法、酶合成法 胞二磷胆碱由微生物菌体所提供的酶系催化胞胞苷苷酸酸和磷磷酸酸胆胆碱碱而合成，国内使用啤酒生产中废废弃弃的的酵酵母母，反应体系为：磷酸二氢钾氢氧化钠缓冲液（pH8.0）200molml，CMP 20molml，磷酰胆碱
33、磷酰胆碱30molml，葡萄糖1000molml，MgSO4.7H2O20molml，酵母泥酵母泥550mgm1。上述反应体系于28保保温温20小小时时，胞二磷胆碱对胞苷酸的收率为80。第45页，讲稿共48张，创作于星期二2粘性红酵母发酵法粘性红酵母发酵法国外发现一株粘性红酵母可高产胞二磷胆碱红酵母可高产胞二磷胆碱。菌体培养基（gL）：葡萄糖50；多胨5；酵母膏2；KH2PO42；（NH4）2HPO42；MgSO4.7H2O1；pH6.0，经28，22h培养，收收集集菌菌体体，菌体经0.2molL磷酸缓冲液pH7.0洗涤，备用备用。产生胞二磷胆碱的反应体系（gL）：葡萄糖140；MgSO4.7
34、H2O6；5CMPNa220；磷磷酸酸胆胆碱碱20；析干菌菌体体50；反应体系中保持磷酸缓冲缓pH7.0、0.2molL，30，28小时产胞二磷胆碱9.8gL，对5-CMP收率92.5。第46页，讲稿共48张，创作于星期二提取工艺提取工艺：反应液离心除去菌体，用0.5molLKOH调pH8.5，上dowex12（酸型）树脂，水洗后用甲酸梯甲酸梯度洗脱度洗脱，在0.04molL甲酸洗脱液中收集产品，含胞二磷胆碱溶液上活性炭柱，丙酮-氨水溶液洗脱，减压浓缩，乙醇中结晶。（三）作用与用途（三）作用与用途胞二磷胆碱是卵卵磷磷脂脂生物合成的前前体体。当脑功能下降时，脑组织内卵磷脂含量显著减少。本本品品能能促促进进卵卵磷磷脂脂生生物物合合成成，兴奋脑干网状结构，特别是上行网状联系，提高觉醒反应，降低“肌放电”阈值，恢复神经组织机能，增加脑血流量和脑耗氧量，从而改改善善脑脑循循环环和和脑脑代代谢谢，大大提高患者的意识水平大大提高患者的意识水平。第47页，讲稿共48张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第48页，讲稿共48张，创作于星期二