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1、知识知识目标目标：u了解药物变质反应的类型、机理、了解药物变质反应的类型、机理、COCO2 2对药物质量的影响；对药物质量的影响；u了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应应u理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系；的关系；u理解各种代谢反应类型的特点理解各种代谢反应类型的特点u掌握掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；施；u掌握掌握药物代谢反应的类型药
2、物代谢反应的类型学习目标第1页/共93页能力目标：能力目标：u能写出药物发生水解和自动氧化反应能写出药物发生水解和自动氧化反应 的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类型的类型 u能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题 u能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念念u能应用几种常见药物的变质反应设计药物的能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察化学稳定性实验；熟练从事药物的
3、稳定性观察实训的基本操作实训的基本操作学习目标第2页/共93页本章结构图本章结构图第3页/共93页第一节第一节药物的变质反应药物的变质反应 第4页/共93页变质反应的概况变质反应的概况 研研究究药药物物的的化化学学稳稳定定性性即即变变质质反反应应对对于于安安全全用用药药是是十十分分必必要要的的。药药物物在在生生产产、制制剂剂、贮贮存存、调调配配以以及及使使用用过过程程中中，由由于于自自身身结结构构或或外外界界因因素素的的影影响响而而发发生生各各种种变变质质反反应应，导导致致疗疗效效降降低低或或失失效效，甚甚至至产产生生毒毒副作用，进而影响用药的安全性、有效性和经济性。副作用，进而影响用药的安全
4、性、有效性和经济性。药药物物的的变变质质反反应应有有水水解解、自自动动氧氧化化、异异构构化化、脱脱羧羧、脱脱水水、聚聚合合以以及及二二氧氧化化碳碳对对药药物物的的影影响响等等多多种种类类型型，其其中中水水解解和和自自动动氧氧化化是是最最常常见见的的。探探讨讨药药物物变变质质反反应应的的规规律律。采采用用适适当当措措施施，防防止止或或延延缓缓药药物物变变质质，可以保证药物质量和疗效。可以保证药物质量和疗效。第5页/共93页药物的水解反应药物的水解反应 水水解解反反应应是是一一类类常常见见而而重重要要的的药药物物变变质质反反应应，范范围围很很广广，包包括括盐盐类类、酯酯类类、酰酰胺胺类类及及其其衍
5、衍生生物物、苷苷类类、醚醚类类、卤卤烃烃类类以以及及其其他他结结构构类类型型药药物的水解。物的水解。水解反应的类型与水解过程水解反应的类型与水解过程第6页/共93页盐类的水解盐类的水解 盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。第7页/共93页盐类的水解盐类的水解 需需要要注注意意的的是是，单单纯纯的的盐盐类类水水解解一一般般不不改改变变有有机机药药物物的的活活性性分分子
6、子结结构构。虽虽然然不不会会引引起起药药物物变变质质，但但是是水水解解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。第8页/共93页实例分析实例分析 请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？在在一一卫卫生生院院里里，因因患患者者需需要要注注射射磺磺胺胺类
7、类药药物物，有有位位护护士士看看其其处处方方中中配配有有磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠(SD-Na)(SD-Na)和和甲甲氧氧苄苄a a氨氨嘧嘧啶啶（TMPTMP）乳乳酸酸盐盐两两种种针针剂剂，想想起起这这两两个个药药物物合合用用时时可可增增加加抗抗菌菌效效力力，于于是是准准备备将将两两支支针针剂剂同同时时混混合合于同一注射器中给患者进行推注。于同一注射器中给患者进行推注。分析：不正确。因为分析：不正确。因为SD-NaSD-Na属于强碱弱酸盐，属于强碱弱酸盐，TMPTMP乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生混合则会发生盐的复分解反应，分别产生SDSD和
8、和TMPTMP的沉淀，造成针管堵塞，影响的沉淀，造成针管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。第9页/共93页酯类的水解酯类的水解 酯类（酯类（RCOORRCOOR）药物的水解最普遍。酯类）药物的水解最普遍。酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸
9、酯及磷酸酯等。硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。第10页/共93页课堂活动课堂活动讨论：讨论：请请归归纳纳出出20203030个个涵涵盖盖酯酯类类各各种种类类型型的易水解的药物。的易水解的药物。依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维生素生素A A醋酸酯、维生素醋酸酯、维生素C C、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦迪霉素、亚
10、硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、白消安等。白消安等。第11页/共93页拓展提高拓展提高 酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不同程度的水解。不同程度的水解。酯在酸催化下的水解为可逆过酯在酸催化下的水解为可逆过程；程；酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；酯在亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相酯在亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。酯类药物的水解机理酯类药物的水解机理
11、第12页/共93页拓展提高拓展提高 首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转子而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于b b阶段是不可逆阶段是不可逆的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱性条件下最不稳定。类药物在碱性条件下最不稳定。酯类药物的水解机理酯类药物的水解机理 第13页/共93页酰胺类及其衍生物的水解酰胺类及其衍生物的水解 酰酰胺胺类类（RCONHRRCONHR）包包括括链链酰酰
12、胺胺、芳芳（杂杂）酰酰胺胺和和内内酰酰胺胺等等均均能能在在一一定定条条件件下下水水解解，水水解解机机理理与与酯酯类类相相似似，产产物物为为羧羧酸酸和和胺胺基基化化合合物物。其其衍衍生生物物酰酰肼肼类类（RCONHNHRCONHNH2 2）、酰酰脲脲类类（RCONHCONHRRCONHCONHR）也也都都易易水水解解。如如对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚、异异烟烟肼肼及及巴巴比比妥妥类类（见见第二章）的水解等。第二章）的水解等。第14页/共93页课堂活动课堂活动讨论：讨论：列列出出10102020个个涵涵盖盖酰酰胺胺类类各各类类型型（包包括括酰肼、酰脲类）的可水解药物。酰肼、酰脲类）的可水解药物。苯巴比
13、妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地西泮、奥沙西泮、卡马西苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙酰胺、普鲁卡因胺、平、尼可刹米、吡乙酰胺、普鲁卡因胺、卡托普利、利福平、氯霉素、卡托普利、利福平、氯霉素、-内内酰胺类抗生素等。酰胺类抗生素等。第15页/共93页苷类、醚类的水解苷类、醚类的水解 苷苷类类、醚醚类类如如氨氨基基糖糖苷苷类类、苯苯海海拉拉明明等等含含有有类类似似的的结结构构（R-O-RR-O-R）。其其在在酶酶或或酸酸性性条条件件下下较较易易水水解解，一一般般是是醚醚键键受受质质子子进进攻攻形形成成烊烊盐盐，遇水分解为两分子含醇羟基的化合物。
14、遇水分解为两分子含醇羟基的化合物。第16页/共93页卤烃类的水解卤烃类的水解 药药物物结结构构中中含含有有活活性性较较大大的的卤卤素素时时亦亦可可水水解解。如如氯氯胺胺T T、氮氮芥芥类类等等，因因易易水水解解，多制成粉针剂。多制成粉针剂。第17页/共93页其他结构类型药物的水解其他结构类型药物的水解 如肟类药物、腙类药物、脒型结构药物等亦易水解。如肟类药物、腙类药物、脒型结构药物等亦易水解。肟类肟类 腙类腙类 脒类脒类 第18页/共93页 药物的水解性主要由化学结构决定。易水解基团的特性及其邻近取代基的电性效应和空间效应是影响药物的水解性主要由化学结构决定。易水解基团的特性及其邻近取代基的电
15、性效应和空间效应是影响药物水解性的内因。下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药物水解的影响。药物水解性的内因。下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药物水解的影响。影响水解的结构因素影响水解的结构因素 第19页/共93页 RCOX RCOX的水解难易取决于酰基碳原子所带正的水解难易取决于酰基碳原子所带正电荷的大小，若电荷的大小，若R R和和X X使酰基碳原子所带正电荷使酰基碳原子所带正电荷增大，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；增大，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则水解速率减慢。因此有：反之，则水解速率减慢。因此有：u（1 1）当当RCOXRCOX的的R R相相同同、X X不不同同时时
16、，离离去去酸酸酸酸性性越越强强，越越易易水水解解 (C-X(C-X键键断断裂裂，X X和和质质子子形形成成HXHX，称称离离去去酸酸)。因因为为离离去去酸酸酸酸性性大大小小是是HOArHOArHORHORH H2 2NCONHRNCONHRH H2 2NNHNNH2 2NHNH2 2，所所以以羧羧酸酸衍衍生生物物水水解解速速率率的的快快慢慢是是酚酚酯酯醇醇酯酯酰酰脲脲酰酰肼肼酰胺。酰胺。1.1.电性效应电性效应第20页/共93页u（2 2）当）当RCOXRCOX的的R R不同，不同，X X相同时，即不同羧酸与同一相同时，即不同羧酸与同一种化合物组成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于种化合物组成
17、的羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解。水解。u（3 3）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较大，易与水分子结合的缘故。较大，易与水分子结合的缘故。u（4 4）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水和内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解；稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，解；稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈弯曲，键呈弯曲，酰基与所连原子不在同一平面，电子离域酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基碳原子的电子云
18、密度较低，故易水解。受限制，酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解。1.电性效应电性效应第21页/共93页实例分析实例分析 酯类药物比相应的酰胺类易水解，对吗？请根据电性效应解释。酯类药物比相应的酰胺类易水解，对吗？请根据电性效应解释。分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：酯键酯键中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得酯酰基碳原子所带正电荷较高；酯酰基碳原子所带正电荷较高；氧原子和氮原子都与氧原子和氮原子都与碳氧双键存在碳氧双键存在p-p-共轭，由于氮原子的给电子共轭效应共轭，由于氮原子的给电
19、子共轭效应比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类比相应的酰胺类易水解。比相应的酰胺类易水解。第22页/共93页实例分析实例分析比较下列比较下列4 4个酯类化合物水解性大小个酯类化合物水解性大小:分析：分析：，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解。因为，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解。因为R R为烷烃时，具有弱给为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原子所带正电荷稍许减少；电子效应使酰基碳原子所带正电荷稍许减少；R R为苯环时，苯环与酰基碳氧双键为苯环时，苯环与酰基碳氧双键形成供电子的形成供电子的-共轭效应较强，使酰基碳原子所带正电荷减少更多。共轭效应
20、较强，使酰基碳原子所带正电荷减少更多。，因为苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基碳原子所带正，因为苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之，引入给电子基，如氨基则使水解速率减慢。电荷增大，水解速率加快；反之，引入给电子基，如氨基则使水解速率减慢。第23页/共93页课堂活动课堂活动讨论：讨论：试试比比较较青青霉霉素素、头头孢孢氨氨苄苄两两者者的的水水解解速速率大小，并加以解释。率大小，并加以解释。两两者者的的水水解解速速率率大大小小是是青青霉霉素素 头头孢孢氨氨苄苄。因因为为两两者者都都含含有有-内内酰酰胺胺环环，都都可可以以水水解解。但但青青
21、霉霉素素的的母母核核为为-内内酰酰胺胺环环并并氢氢化化噻噻唑唑环环,氢氢化化噻噻唑唑环环为为五五元元环环,环张力大，故更易水解。环张力大，故更易水解。第24页/共93页u（1 1）在在水水解解基基团团邻邻位位若若引引入入体体积积较较大大的的非非亲亲核核性性取取代代基基时时，因因产产生生空空间间位位阻阻作作用用，不不利利于于亲亲核核试试剂剂的的进进攻攻，而而使使水水解解减减弱弱。如如氯氯普普鲁鲁卡卡因因和和二二甲甲卡卡因因比比普普鲁鲁卡卡因因稳稳定定；利利多多卡卡因因比比普普鲁鲁卡卡因因稳稳定定；哌哌替替啶啶也也较较稳稳定定，它它们们都都不不易易水水解解（分分别别见见第一、四章）。第一、四章）。
22、u（2 2）邻邻助助作作用用加加速速水水解解。酰酰基基邻邻近近有有亲亲核核基基团团时时，发发生生分分子子内内亲亲核核进进攻攻，可可起起催催化化作作用用，使使水水解加速，称为邻助作用。解加速，称为邻助作用。2.2.空间效应空间效应第25页/共93页课堂活动课堂活动讨论：讨论：阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？请解释原因。阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？请解释原因。因因为为本本品品具具有有酚酚酯酯结结构构，本本身身就就易易水水解解；酯酯键键还还存存在在邻邻位位羧羧基基负负离离子子的邻助作用。故极易水解。如方程式所示：的邻助作用。故极易水解。如方程式所示：第26页/共93页影响水解
23、的外界因素及预防水解的措影响水解的外界因素及预防水解的措施施 u水分水分 水分是水解的必要条件。易水解的药物在生水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或产、贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注金属膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的射剂须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的药物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶药物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂。剂。第27页/共93页影响水解的外界因素及预防水解的措影响水解的外界因素及预防水解的措施施 u
24、酸碱度酸碱度 水水解解速速度度和和溶溶液液的的pHpH有有关关。一一般般地地，羧羧酸酸衍衍生生物物、卤卤烃烃类类和和多多肽肽类类等等药药物物在在强强酸酸、碱碱性性下下易易水水解解，而而苷苷类类、醚醚类类和和多多糖糖类类在在酸酸性性下下易易水水解解。因因此此，加加缓缓冲冲剂剂将将药药液液调调节节至至水水解解速速度度最最小小时时的的pHpH值值（称称为为最最稳稳定定的的pHpH值值），是是延延缓缓水水解解的的有有效效方方法法。选选用用缓缓冲冲剂剂时时应应考考虑虑其其对对药药物物的的稳稳定定性性、溶解度和疗效等的影响。溶解度和疗效等的影响。第28页/共93页影响水解的外界因素及预防水解的措影响水解的
25、外界因素及预防水解的措施施 u温度温度 水水解解因因升升温温而而加加速速，在在药药物物的的生生产产和和贮贮存存中中应应注注意意控控制制温温度度。注注射射剂剂的的灭灭菌菌温温度度和和灭灭菌菌时间应充分考虑药物水溶液的稳定性。时间应充分考虑药物水溶液的稳定性。u赋形剂和溶剂的影响赋形剂和溶剂的影响 硬硬脂脂酸酸钙钙与与硬硬脂脂酸酸镁镁是是片片剂剂常常用用的的赋赋形形剂剂，与与某某些些药药物物共共存存时时可可促促进进该该药药物物的的水水解解。药药物物溶解在介电常数大的溶剂中水解速度快。溶解在介电常数大的溶剂中水解速度快。第29页/共93页药物的自动氧化反应药物的自动氧化反应 很多有机药物具有还原性，
26、能发生氧化反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时很多有机药物具有还原性，能发生氧化反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发生化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分析；而药物在贮存过程中被空气中发生化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分析；而药物在贮存过程中被空气中氧气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物变质的主要原因之一。氧气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物变质的主要原因之一。第30页/共93页自动氧化的结构类型自动氧化的结构类型 药物发生自动氧化的结构类型包括药物发生自动氧化的结构类型包括:u 酚类与烯醇类酚类与烯醇类u 芳胺类芳胺类u 巯基类巯基类u 碳探双键类碳探双键类u 杂环类
27、及其他类型。杂环类及其他类型。第31页/共93页酚类与烯醇类酚类与烯醇类 酚酚类类（ArOHArOH）包包括括一一元元酚酚和和二二元元酚酚结结构构的的药药物物均均易易发发生生自自动动氧氧化化生生成成有有色色的的醌醌类类化化合合物物。烯烯醇醇类类（RCH=CH-OHRCH=CH-OH）的的自自动动氧氧化化与与酚酚类类相相似似。如如去去甲甲肾肾上上腺腺素素在在空空气气中中易易氧氧化化为为红红色色的的去去甲甲肾肾上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。第32页/共93页课堂活动课堂活动讨论：讨论：列列出出10101515个个易易发发生生自自动动氧氧化化的的酚酚与与烯醇
28、类药物。烯醇类药物。苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺、苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺、对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇痛对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇痛新、四环素、雌二醇、己烯雌酚、维生素新、四环素、雌二醇、己烯雌酚、维生素E E等。等。第33页/共93页芳胺类芳胺类 具具芳芳伯伯氨氨基基结结构构（ArNHArNH2 2）的的药药物物易易自自动动氧氧化化为为有有色色的的醌醌类类、偶偶氮氮和和氧氧化化偶氮类化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。偶氮类化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。第34页/共93页巯基类巯基类 含含巯巯基基的的药药物物（R-SHR-SH）都都较较易易氧氧化
29、化为为二二硫化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。硫化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。第35页/共93页 碳碳双键类碳碳双键类 具具有有碳碳碳碳不不饱饱和和双双键键（）类类型型的的药药物物易易被被氧氧化化为为环环氧氧化化物物。如如维维生生素素A A。第36页/共93页杂环类杂环类 含含呋呋喃喃环环、吲吲哚哚环环、噻噻吩吩环环、噻噻唑唑环环、咯咯嗪嗪环环以以及及吩吩噻噻嗪嗪环环等等杂杂环环结结构构的的药药物物都都能能不不同同程程度度地地被被氧氧化化。反反应应比比较较复复杂杂，可可生生成成开开环环化化合合物物或或醌醌型型化化合合物物或或在在杂杂原原子子上生成氧化物。上生成氧化物。第37页/共93页课堂
30、活动课堂活动讨论：讨论：列列出出5 51010个个能能发发生生自自动动氧氧化化的的杂杂环环类药物。类药物。诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸硫胺、头孢噻吩、核黄素、诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸硫胺、头孢噻吩、核黄素、氯丙嗪、奋乃静、异丙嗪等。氯丙嗪、奋乃静、异丙嗪等。第38页/共93页其他类其他类 醛类、仲醇类等易自动氧化为相应的酸和酮。醛类、仲醇类等易自动氧化为相应的酸和酮。第39页/共93页拓展提高拓展提高 自自动动氧氧化化反反应应是是由由空空气气中中氧氧气气引引发发的的游游离离基基链链式式反反应应。氧氧化化的的第第一一步步常常为为C-HC-H、O-HO-H、N-HN-H
31、和和S-HS-H键键的的断断裂裂。其其中中脂脂族族的的醚醚、醇醇、胺胺的的位位C-HC-H键键及及醛醛基基的的C-HC-H键键在在光光照照和和重重金金属属离离子子催催化化下下常常发发生生均均裂裂，形形成成氢氢自自由由基基和和烃烃自自由由基基，继继而而展展开开游游离离基基链链式式反反应应；而而酚酚、硫硫醇醇及及芳芳胺胺类类等等药药物物中中O-HO-H、S-HS-H和和N-HN-H键键在在光光照照、碱碱及及重重金金属属离离子子等等催催化化下下常常发发生生异异裂裂，生生成成氢氢正正离离子子和和相相应应含含O O、N N、S S的的负负离离子子，进而展开游离基链式反应。进而展开游离基链式反应。药物自动
32、氧化的机理药物自动氧化的机理 第40页/共93页影响自动氧化的结构因素影响自动氧化的结构因素 1.C-H1.C-H键的自动氧化键的自动氧化 一一般般地地，C-HC-H键键的的离离解解能能越越小小，越越易易均均裂成自由基，也越易自动氧化。裂成自由基，也越易自动氧化。醛醛基基的的C-HC-H键键、苯苯环环侧侧链链烷烷基基C-HC-H键键以以及及醚醚、醇醇、胺胺、烯烯烃烃的的位位C-HC-H键键，因因受受邻邻近近极极性性基基团团的的吸吸电电子子诱诱导导效效应应影影响响，C-HC-H键键电电子子云云密密度度减减少少，致致使使键键合合能能力力减减弱弱，离离解解能能较较小小，故故较易均裂氧化。其中含醛基的
33、药物最易氧化。较易均裂氧化。其中含醛基的药物最易氧化。第41页/共93页 2.O-H2.O-H键的自动氧化键的自动氧化u(1)(1)酚酚类类易易被被氧氧化化。这这是是由由于于苯苯环环和和氧氧原原子子间间存存在在p-p-共共轭轭，使使电电子子云云偏偏向向苯苯环环，O-HO-H键键易易断断裂裂，有有利利于于形形成成苯苯氧氧负负离离子子，故故易易发发生生异异裂裂自自动动氧氧化化。儿儿茶茶酚酚胺胺类类拟拟肾肾上上腺腺素素药药都都是是邻邻二二酚酚结结构构，相相当当于于增增加加了了一一个个供供电电子子的的羟羟基基，即即羟羟基基数数越越多多，越越易易自自动动氧氧化化反反应应。即即苯苯环环上上若若引引入入氨氨
34、基基、羟羟基基、烷烷氧氧基基及及烷烷基基等等供供电电子子基基时时，易易发发生生自自动动氧氧化化。如如吗吗啡啡、维维生生素素E E等等。若若引引入入羧羧基基、硝硝基基、磺磺酸酸基基及及卤卤素素原原子子等等吸吸电电子子基基则则较难发生自动氧化。较难发生自动氧化。第42页/共93页u(2)(2)烯烯醇醇与与酚酚类类相相似似，易易发发生生O-HO-H键键的的异异裂裂自自动动氧氧化化。如如维维生生素素C C有有连连二二烯烯醇醇结结构构，相相当当于于邻二酚类药物，易氧化变色。邻二酚类药物，易氧化变色。u(3)(3)醇醇的的氧氧化化不不是是O-HO-H键键的的异异裂裂或或均均裂裂，而而是是先先发发生生位位C
35、-HC-H键键的的均均裂裂。叔叔醇醇无无位位C-HC-H键键，难以氧化；仲醇比伯醇易氧化。难以氧化；仲醇比伯醇易氧化。第43页/共93页实例分析实例分析 试比较下面两个药物哪个更易自动氧化？为什么？试比较下面两个药物哪个更易自动氧化？为什么？分析：在对氨基水杨酸分子中，既有供电子的氨基，又有吸电子的羧基，还原分析：在对氨基水杨酸分子中，既有供电子的氨基，又有吸电子的羧基，还原性不及间氨基酚，较不易自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚，还性不及间氨基酚，较不易自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚，还原性增强，特别在金属离子存在时，易发生自动氧化。原性增强，特别在金属离子存在时，易发生
36、自动氧化。第44页/共93页课堂活动课堂活动讨论：讨论：睾睾丸丸素素很很不不稳稳定定，且且不不宜宜口口服服。若若将将其其改改造造成成甲甲基基睾睾丸丸素素后后，不不但但使使其其代代谢谢稳稳定定，而且可以口服。为什么而且可以口服。为什么?因为睾丸素属于仲醇结构，易自动氧化。如在其仲醇因为睾丸素属于仲醇结构，易自动氧化。如在其仲醇位引入甲基变成甲位引入甲基变成甲基睾丸素，则为叔醇结构，亦相当于添加了位阻基团，不能发生基睾丸素，则为叔醇结构，亦相当于添加了位阻基团，不能发生位位C-HC-H键的均键的均裂，就难以氧化。因而甲基睾丸素代谢稳定，且可以口服。裂，就难以氧化。因而甲基睾丸素代谢稳定，且可以口服
37、。第45页/共93页 3.N-H3.N-H键的自动氧化键的自动氧化 胺类的胺类的N-HN-H键可异裂氧化。键可异裂氧化。u芳芳胺胺比比脂脂胺胺更更容容易易自自动动氧氧化化。因因为为芳芳胺胺的的N N原原子子上上p p电电子子与与苯苯环环发发生生p-p-共共轭，致使苯环上的电子云偏高，故易被氧化。轭，致使苯环上的电子云偏高，故易被氧化。u与与苯苯酚酚相相似似，苯苯环环上上的的取取代代基基类类型型对对芳芳胺胺的的氧氧化化有有重重要要影影响响。如如磺磺胺胺类类药药物物的芳伯氨基因对位磺酰胺基的吸电子效应，还原能力明显不如苯胺强。的芳伯氨基因对位磺酰胺基的吸电子效应，还原能力明显不如苯胺强。第46页/
38、共93页 4.S-H4.S-H键的自动氧化键的自动氧化 巯巯基基的的S-HS-H键键比比酚酚类类或或醇醇类类的的O-HO-H键键更更易易自自动动氧氧化化，是是由由于于硫硫原原子子半半径径比比氧氧原原子子大大，其其原原子子核核对对核核外外电电子子约约束束力力较较弱弱，易易给给出出电电子子。如如半半胱胱胺胺酸极易被氧化，常用做油溶性抗氧剂。酸极易被氧化，常用做油溶性抗氧剂。第47页/共93页影响自动氧化的外界因素影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施及防氧化的措施 1.1.氧气氧气 氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封
39、；免具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适安瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适当的抗氧剂等措施防止氧化。当的抗氧剂等措施防止氧化。2.2.光线光线 日日光光中中的的紫紫外外线线能能催催化化自自由由基基的的形形成成，从从而而加加速速药药物物的的自自动动氧氧化化；且且光光的的热热辐辐射射导导致致药药物物温温度度升升高高亦亦可可加加速速氧氧化化。采采取取黑黑纸纸包包裹裹或或棕棕色色容容器器盛放药品，是避光抑制氧化的有效措施。盛放药品，是避光抑制氧化的有效措施。第48页/共93页 3.3.酸碱度酸碱度 自自动动氧氧化化在在碱碱性性条条件件下下易易发发
40、生生，在在酸酸性性下下较较稳稳定定。故故应应将将药药液液调调至至最最稳稳定定的的pHpH值值，是是延延缓缓氧氧化化的有效方法。的有效方法。4.4.温度温度 氧氧化化因因升升温温而而加加速速，在在药药物物的的生生产产、制制剂剂及及贮存中应注意控制温度条件。贮存中应注意控制温度条件。5.5.重金属离子重金属离子 微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物的自动氧化。故可在药液中添加的自动氧化。故可在药液中添加EDTA-2NaEDTA-2Na等螯合剂等螯合剂来掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。来掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。第49页/共93页课堂活动
41、课堂活动讨论：讨论：肾肾上上腺腺素素、维维生生素素B B1 1、维维生生素素A A等等药药物物适宜用亚硫酸氢钠作抗氧剂吗？为什么？适宜用亚硫酸氢钠作抗氧剂吗？为什么？肾上腺素遇亚硫酸氢钠易发生外消旋化而影响疗效；维生素肾上腺素遇亚硫酸氢钠易发生外消旋化而影响疗效；维生素B B1 1和维生素和维生素A A在碱在碱性条件下易氧化，故上述药物均不宜用碱性的亚硫酸氢钠作抗氧剂性条件下易氧化，故上述药物均不宜用碱性的亚硫酸氢钠作抗氧剂 。第50页/共93页药物的其他变质反应药物的其他变质反应 (一一)异构化反应异构化反应 一一些些药药物物在在光光照照、受受热热及及溶溶液液pHpH值值改改变变时时会会发发
42、生生顺顺反反异异构构、旋旋光光异异构构和和差差向向异异构构等等异异构构化化反反应应，导导致致药药物物变变质质，使使疗疗效效降降低低，甚甚至至产产生副作用。生副作用。第51页/共93页 (二二)脱羧、脱水反应脱羧、脱水反应 某些药物受酸、碱等因素影响会发生脱羧某些药物受酸、碱等因素影响会发生脱羧或脱水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱或脱水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧反应；吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。羧反应；吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。(三三)聚合反应聚合反应 聚合反应也是引起药物变质的常见反应。聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如葡萄糖、维生素如葡萄糖、维生素C C等易发
43、生聚合变色；氨苄青等易发生聚合变色；氨苄青霉素易聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。霉素易聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。第52页/共93页课堂活动课堂活动讨论：讨论：维维生生素素A A、维维生生素素D D2 2、肾肾上上腺腺素素、利利血血平平及及四四环环素素等等药药物物分分别别在在什什么么条条件件下下发发生生哪哪种种异异构构化化反反应应？对对药药物物活活性性或或疗疗效效有有何何影影响响？维生素维生素A A、维生素、维生素D D2 2 在一定条件下发生顺反异构化而使活性下降；肾上腺在一定条件下发生顺反异构化而使活性下降；肾上腺素在遇热或酸碱影响下会发生外消旋化而使疗效降低；利血平和四环素在
44、光照素在遇热或酸碱影响下会发生外消旋化而使疗效降低；利血平和四环素在光照下容易发生差向异构化而降低活性，并使毒性增加下容易发生差向异构化而降低活性，并使毒性增加 。第53页/共93页课堂活动课堂活动讨论：讨论：有有人人归归纳纳出出维维生生素素C C及及其其制制剂剂在在一一定定条条件件下下发发生生水水解解、脱脱羧羧，最最后后氧氧化化聚聚合合显显黄黄色色。你你认为对不对？认为对不对？正确。因为维生素正确。因为维生素C C分子中含有连二烯醇内酯的结构，有很强的还原性和水解性。分子中含有连二烯醇内酯的结构，有很强的还原性和水解性。其原料药及其制剂在一定条件下易发生水解、脱羧等变质反应，最后氧化聚合其原
45、料药及其制剂在一定条件下易发生水解、脱羧等变质反应，最后氧化聚合显黄色。显黄色。第54页/共93页相关链接相关链接 某某些些药药物物溶溶液液吸吸收收二二氧氧化化碳碳后后产产生生沉沉淀淀或或浑浑浊浊，从从而而影影响响药药物物质质量量。这这是是因因为为：二二氧氧化化碳碳溶溶于于水水后后形形成成碳碳酸酸，一一方方面面增增强强药药物物溶溶液液的的酸酸性性，使使酸酸性性比比碳碳酸酸还还弱弱的的有有机机弱弱酸酸强强碱碱盐盐类类析析出出游游离离弱弱酸酸（见见盐盐类类的的水水解解）；另另一一方方面面COCO3 32-2-与与含含钙钙、镁镁等等有有机机碱碱金金属属盐盐类类反反应应生生成成碳碳酸酸钙、碳酸镁沉淀。
46、钙、碳酸镁沉淀。二氧化碳对有机药物质量的影响二氧化碳对有机药物质量的影响第55页/共93页第二节第二节药物的代谢反应药物的代谢反应 第56页/共93页概况概况 药药物物在在体体内内的的代代谢谢反反应应分分为为相相代代谢谢和和相相代代谢谢。相相代代谢谢主主要要是是通通过过氧氧化化、还还原原、水水解解等等反反应应，使使药药物物化化学学结结构构发发生生改改变变，并并在在代代谢谢物物分分子子中中引引入入或或暴暴露露出出羟羟基基、氨氨基基、巯巯基基、羧羧基基等等极极性性基基团团，从从而而增增加加水水溶溶性性，以以利利于于排排泄泄；相相代代谢谢主主要要是是通通过过结结合合反反应应，使使相相代代谢谢物物与与
47、活活化化的的内内源源性性极极性性分分子子作作用用生生成成水水溶溶性性更更大大的的结结合合物物，易易于于排排泄泄。但但也也有有的的药药物物不不经经相相代代谢谢，仅仅相相代代谢谢后后即即排排出出体体外外。整整个个代代谢谢反反应应通通常常是是使使药药物物分分子子灭灭活活并并被被排排出出体体外外。其其中中相相代代谢谢对对药药物物的的生生物物效效应应影影响响最最大大，一一般般是是使使药药物物活活性性下下降降或或消消失失，有有时时也也会会产产生生活活性性物物质质或或毒毒性性物物质质；相代谢主要使药物灭活，极性、水溶性增大。相代谢主要使药物灭活，极性、水溶性增大。以以下下介介绍绍的的代代谢谢反反应应主主要要
48、是是常常见见的的比比较较典典型型的的代代谢谢方方式，所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。式，所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。第57页/共93页氧化反应氧化反应 氧氧化化反反应应是是药药物物在在体体内内常常见见的的代代谢谢反反应应，主要在体内氧化酶系的催化下进行。主要在体内氧化酶系的催化下进行。氧氧化化反反应应使使药药物物分分子子上上可可引引入入或或暴暴露露出出羟羟基基等等极极性性基基团团，可可使使药药物物活活性性下下降降或或丧丧失失，但但某些药物氧化后还使活性和毒性增强。某些药物氧化后还使活性和毒性增强。第58页/共93页相关链接相关链接 氧氧化化酶酶系系一一般般分分为为肝肝微
49、微粒粒体体酶酶系系和和非非微微粒粒体体酶酶系系。前前者者是是以以肝肝中中细细胞胞色色素素P-450P-450为为主主体体的的双双功功能能氧氧化化酶酶系系，对对底底物物结结构构选选择择性性较较低低，主主要要催催化化芳芳烃烃和和饱饱和和烃烃基基的的羟羟化化、不不饱饱和和烃烃基基的的环环氧氧化化、杂杂原原子子去去烃烃基基化化、N N（S S）-氧氧化化、氧氧化化脱脱胺胺、脱脱硫硫等等多多种种氧氧化化代代谢谢反反应应。后后者者存存在在于于肝肝外外组组织织，常常见见有有醇醇（醛醛）脱脱氢氢酶酶、单单胺胺氧氧化化酶酶等等，有有结结构构选选择择性性，能能专专一一地地进进行行醇醇、醛醛和胺类的氧化和胺类的氧化
50、。体内重要的氧化酶系体内重要的氧化酶系 第59页/共93页芳烃的氧化芳烃的氧化 一一般般在在苯苯环环位位阻阻较较小小的的位位置置(常常在在对对位位或或邻邻位位)羟羟基化。有立体异构体的选择性。基化。有立体异构体的选择性。中间体环氧化物有致肝坏死毒性。中间体环氧化物有致肝坏死毒性。可乐定可乐定第60页/共93页烯烃的氧化烯烃的氧化 主要氧化形成环氧化物。有致肝坏死的毒性。主要氧化形成环氧化物。有致肝坏死的毒性。卡马西平卡马西平第61页/共93页含氧药物的氧化含氧药物的氧化 醚类主要发生醚类主要发生O O-去烃基化。代谢与立体效应、电子效应和取代基有关。去烃基化。代谢与立体效应、电子效应和取代基有