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1、第十六章第十六章 药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应知识知识目标目标：u了解药物了解药物变质反应的类型、机理、变质反应的类型、机理、COCO2 2对药物质量的影响；对药物质量的影响；u了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应u理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系；关系；u理解各种代谢反应类型的特点理解各种代谢反应类型的特点u掌握掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；药物水解、
2、自动氧化的外界因素和相应的预防措施；u掌握掌握药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型学习目标能力目标：能力目标：u能写出药物发生水解和自动氧化反应能写出药物发生水解和自动氧化反应 的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类型型 u能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题较差药物的制剂调配和贮存保管问题 u能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念u能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验；
3、熟练从事药物的稳定性观察实训的稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的基本操作基本操作学习目标药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应药药药药 物物物物 的的的的 变变变变 质质质质 反反反反 应应应应药药药药 物物物物 的的的的 代代代代 谢谢谢谢 反反反反 应应应应同同同同 步步步步 测测测测 试试试试水水水水 解解解解 反反反反 应应应应自自自自 动动动动 氧氧氧氧 化化化化 反反反反 应应应应氧氧氧氧 化化化化 反反反反 应应应应还还还还 原原原原 反反反反 应应应应水水水水 解解解解 反反反反 应应应应结结结结 合合合合 反反
4、反反 应应应应实实实实 训训训训 项项项项 目目目目其其其其 他他他他 变变变变 质质质质 反反反反 应应应应本章结构图本章结构图第一节第一节药物的变质反应药物的变质反应 变质反应的概况变质反应的概况 研研究究药药物物的的化化学学稳稳定定性性即即变变质质反反应应对对于于安安全全用用药药是是十十分分必必要要的的。药药物物在在生生产产、制制剂剂、贮贮存存、调调配配以以及及使使用用过过程程中中，由由于于自自身身结结构构或或外外界界因因素素的的影影响响而而发发生生各各种种变变质质反反应应，导导致致疗疗效效降降低低或或失失效效，甚甚至至产产生生毒毒副副作作用用，进进而影响用药的安全性、有效性和经济性。而
5、影响用药的安全性、有效性和经济性。药药物物的的变变质质反反应应有有水水解解、自自动动氧氧化化、异异构构化化、脱脱羧羧、脱脱水水、聚聚合合以以及及二二氧氧化化碳碳对对药药物物的的影影响响等等多多种种类类型型，其其中中水水解解和和自自动动氧氧化化是是最最常常见见的的。探探讨讨药药物物变变质质反反应应的的规规律律。采采用用适适当当措措施施，防防止止或或延延缓缓药药物物变变质质，可可以以保保证证药药物质量和疗效。物质量和疗效。药物的水解反应药物的水解反应 水水解解反反应应是是一一类类常常见见而而重重要要的的药药物物变变质质反反应应，范范围围很很广广，包包括括盐盐类类、酯酯类类、酰酰胺胺类类及及其其衍衍
6、生生物物、苷苷类类、醚醚类类、卤卤烃烃类类以以及及其其他他结结构构类类型型药药物物的的水水解。解。水解反应的类型与水解过程水解反应的类型与水解过程盐类的水解盐类的水解 盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。盐类的水解盐类的水解 需需要要注注意意的的是是，单单纯纯的的盐盐类类水水解解一一般般不不改改变变有有机机药药物物的的活活性性分分子子结结构构。虽虽然然不不会会引引起
7、起药药物物变变质质，但但是是水水解解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。实例分析实例分析 请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？在在一一卫卫生生院院里里，因因患患者者需需要要注注射射磺磺胺胺类类药药物物，有有位位护护士士看看其其处处方方中中配
8、配有有磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠(SD-Na)(SD-Na)和和甲甲氧氧苄苄a a氨氨嘧嘧啶啶（TMPTMP）乳乳酸酸盐盐两两种种针针剂剂，想想起起这这两两个个药药物物合合用用时时可可增增加加抗抗菌菌效效力力，于于是是准准备备将将两两支支针针剂剂同同时时混混合合于同一注射器中给患者进行推注。于同一注射器中给患者进行推注。分析：不正确。因为分析：不正确。因为SD-NaSD-Na属于强碱弱酸盐，属于强碱弱酸盐，TMPTMP乳乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生解反应，分别产生SDSD和和TMPTMP的沉淀，造成针管堵塞，的沉淀，造成针
9、管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。肿、渗血、炎症等过敏反应。酯类的水解酯类的水解 酯类（酯类（RCOORRCOOR）药物的水解最普遍。酯类药）药物的水解最普遍。酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。课堂活动课
10、堂活动讨论：讨论：请请归归纳纳出出20203030个个涵涵盖盖酯酯类类各各种种类类型型的的易易水解的药物。水解的药物。依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、维生素生素A A醋酸酯、维生素醋酸酯、维生素C C、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦、青蒿素、螺内酯、红霉素、麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯
11、、白消安等。白消安等。拓展提高拓展提高 酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不同程度的水解。同程度的水解。酯在酸催化下的水解为可逆过程；酯在酸催化下的水解为可逆过程；酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；酯酯在亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相似。下在亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。酯类药物的水解机理酯类药物的水解机理 拓展提高拓展提高 首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子
12、而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于形成羧酸盐和羟基化合物。由于b b阶段是不可逆的，使阶段是不可逆的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱性条件下最不稳定。碱性条件下最不稳定。酯类药物的水解机理酯类药物的水解机理 酰胺类及其衍生物的水解酰胺类及其衍生物的水解 酰酰胺胺类类（RCONHRRCONHR）包包括括链链酰酰胺胺、芳芳（杂杂）酰酰胺胺和和内内酰酰胺胺等等均均能能在在一一定定条条件件下下水水解解，水水解解机机理理与与酯酯类类相相似似，产产物物为为
13、羧羧酸酸和和胺胺基基化化合合物物。其其衍衍生生物物酰酰肼肼类类（RCONHNHRCONHNH2 2）、酰酰脲脲类类（RCONHCONHRRCONHCONHR）也也都都易易水水解解。如如对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚、异异烟烟肼肼及及巴巴比比妥妥类类（见见第第二二章章）的的水解等。水解等。课堂活动课堂活动讨论：讨论：列列出出10102020个个涵涵盖盖酰酰胺胺类类各各类类型型（包包括括酰酰肼、酰脲类）的可水解药物。肼、酰脲类）的可水解药物。苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙酰地西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡
14、乙酰胺、普鲁卡因胺、胺、普鲁卡因胺、卡托普利、利福平、氯霉素、卡托普利、利福平、氯霉素、-内酰胺类抗生素等。内酰胺类抗生素等。苷类、醚类的水解苷类、醚类的水解 苷苷类类、醚醚类类如如氨氨基基糖糖苷苷类类、苯苯海海拉拉明明等等含含有有类类似似的的结结构构（R-O-RR-O-R）。其其在在酶酶或或酸酸性性条条件件下下较较易易水水解解，一一般般是是醚醚键键受受质质子子进进攻攻形形成成烊烊盐盐，遇遇水水分解为两分子含醇羟基的化合物。分解为两分子含醇羟基的化合物。卤烃类的水解卤烃类的水解 药药物物结结构构中中含含有有活活性性较较大大的的卤卤素素时时亦亦可可水水解解。如如氯氯胺胺T T、氮氮芥芥类类等等，
15、因因易易水水解解，多多制制成粉针剂。成粉针剂。其他结构类型药物的水解其他结构类型药物的水解 如如肟肟类类药药物物、腙腙类类药药物物、脒脒型型结结构构药药物等亦易水解。物等亦易水解。肟类肟类 腙类腙类 脒类脒类 药物的水解性主要由化学结构决定。药物的水解性主要由化学结构决定。易水解基团的特性及其邻近取代基的电性易水解基团的特性及其邻近取代基的电性效应和空间效应是影响药物水解性的内因。效应和空间效应是影响药物水解性的内因。下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药物水解的影响。物水解的影响。影响水解的结构因素影响水解的结构因素 RCOX RCOX的水解难易取决于酰基碳
16、原子所带正电的水解难易取决于酰基碳原子所带正电荷的大小，若荷的大小，若R R和和X X使酰基碳原子所带正电荷增大，使酰基碳原子所带正电荷增大，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则水解速率减慢。因此有：则水解速率减慢。因此有：u（1 1）当当RCOXRCOX的的R R相相同同、X X不不同同时时，离离去去酸酸酸酸性性越越强强，越越易易水水解解 (C-X(C-X键键断断裂裂，X X和和质质子子形形成成HXHX，称称离离去去酸酸)。因因 为为 离离 去去 酸酸 酸酸 性性 大大 小小 是是 HOArHOAr HORHORH H2 2NCONHRNCO
17、NHRH H2 2NNHNNH2 2NHNH2 2，所所以以羧羧酸酸衍衍生生物物水水解解速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。1.1.电性效应电性效应u（2 2）当）当RCOXRCOX的的R R不不同，同，X X相同相同时，即时，即不同羧酸与同一种化不同羧酸与同一种化合物组成的合物组成的羧酸衍生物羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解。，以羧酸的酸性强者易于水解。u（3 3）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较大，易与水分子结合的缘故。大，易与水分子结合的缘故。u（4 4）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内
18、酯和）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯和内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解；稠内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解；稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈弯曲，环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈弯曲，酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基碳酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限制，酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解。原子的电子云密度较低，故易水解。1.电性效应电性效应实例分析实例分析 酯酯类类药药物物比比相相应应的的酰酰胺胺类类易易水水解解，对对吗吗？请请根据电性效应解释。根据电性效应解释。分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为
19、：分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：酯键酯键中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得酯酰基碳原子所带正电荷较高；酯酰基碳原子所带正电荷较高；氧原子和氮原子都与氧原子和氮原子都与碳氧双键存在碳氧双键存在p-p-共轭，由于氮原子的给电子共轭效应共轭，由于氮原子的给电子共轭效应比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类比相应的酰胺类易水解。比相应的酰胺类易水解。实例分析实例分析比较下列比较下列4 4个酯类化合物水解性大小个酯类化合物水解性大小:分析：分析：，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水
20、解。，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解。因为因为R R为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原子为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原子所带正电荷稍许减少；所带正电荷稍许减少；R R为苯环时，苯环与酰基碳为苯环时，苯环与酰基碳氧双键形成供电子的氧双键形成供电子的-共轭效应较强，使酰基共轭效应较强，使酰基碳原子所带正电荷减少更多。碳原子所带正电荷减少更多。，因为，因为苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰基碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之，引碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之，引入给电子基，如氨基则使水解速率减慢。入给电子基，如氨基则使水解速率
21、减慢。课堂活动课堂活动讨论：讨论：试试比比较较青青霉霉素素、头头孢孢氨氨苄苄两两者者的的水水解解速速率率大大小，并加以解释。小，并加以解释。两两者者的的水水解解速速率率大大小小是是青青霉霉素素 头头孢孢氨氨苄苄。因因为为两两者者都都含含有有-内内酰酰胺胺环环，都都可可以以水水解解。但但青青霉霉素素的的母母核核为为-内内酰酰胺胺环环并并氢氢化化噻噻唑唑环环,氢氢化化噻噻唑唑环环为五元环为五元环,环张力大，故更易水解。环张力大，故更易水解。u（1 1）在在水水解解基基团团邻邻位位若若引引入入体体积积较较大大的的非非亲亲核核性性取取代代基基时时，因因产产生生空空间间位位阻阻作作用用，不不利利于于亲亲
22、核核试试剂剂的的进进攻攻，而而使使水水解解减减弱弱。如如氯氯普普鲁鲁卡卡因因和和二二甲甲卡卡因因比比普普鲁鲁卡卡因因稳稳定定；利利多多卡卡因因比比普普鲁鲁卡卡因因稳稳定定；哌哌替替啶啶也也较较稳稳定定，它它们们都都不不易易水水解解（分分别别见见第第一一、四四章章）。u（2 2）邻邻助助作作用用加加速速水水解解。酰酰基基邻邻近近有有亲亲核核基基团团时时，发发生生分分子子内内亲亲核核进进攻攻，可可起起催催化化作作用用，使使水水解解加加速速，称为邻助作用。称为邻助作用。2.2.空间效应空间效应课堂活动课堂活动讨论：讨论：阿阿司司匹匹林林为为什什么么在在中中性性水水溶溶液液中中就就能自动水解？请解释原
23、因。能自动水解？请解释原因。因因为为本本品品具具有有酚酚酯酯结结构构，本本身身就就易易水水解解；酯酯键键还还存存在在邻邻位位羧羧基基负负离离子子的的邻邻助助作作用用。故故极极易易水水解。如方程式所示：解。如方程式所示：影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 u水分水分 水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金属膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射剂须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的
24、药物须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的药物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂。需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂。影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 u酸碱度酸碱度 水水解解速速度度和和溶溶液液的的pHpH有有关关。一一般般地地，羧羧酸酸衍衍生生物物、卤卤烃烃类类和和多多肽肽类类等等药药物物在在强强酸酸、碱碱性性下下易易水水解解，而而苷苷类类、醚醚类类和和多多糖糖类类在在酸酸性性下下易易水水解解。因因此此，加加缓缓冲冲剂剂将将药药液液调调节节至至水水解解速速度度最最小小时时的的pHpH值值（称称为为最最稳稳定定的的pHpH值值），是是延延
25、缓缓水水解解的的有有效效方方法法。选选用用缓缓冲冲剂剂时时应应考考虑虑其其对对药药物物的的稳稳定定性性、溶解度和疗效等的影响。溶解度和疗效等的影响。影响水解的外界因素及预防水解的措施影响水解的外界因素及预防水解的措施 u温度温度 水水解解因因升升温温而而加加速速，在在药药物物的的生生产产和和贮贮存存中中应应注注意意控控制制温温度度。注注射射剂剂的的灭灭菌菌温温度度和和灭灭菌菌时时间间应充分考虑药物水溶液的稳定性。应充分考虑药物水溶液的稳定性。u赋形剂和溶剂的影响赋形剂和溶剂的影响 硬硬脂脂酸酸钙钙与与硬硬脂脂酸酸镁镁是是片片剂剂常常用用的的赋赋形形剂剂，与与某某些些药药物物共共存存时时可可促促
26、进进该该药药物物的的水水解解。药药物物溶溶解在介电常数大的溶剂中水解速度快。解在介电常数大的溶剂中水解速度快。药物的自动氧化反应药物的自动氧化反应 很多有机药物具有还原性，能发生氧化很多有机药物具有还原性，能发生氧化反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发生反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发生化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分析；而药物在贮存过程中被空气中氧气缓慢析；而药物在贮存过程中被空气中氧气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物变质的主要原因之一。变质的主要原因之一。自动氧化的结构类型自动氧化的结构类型 药
27、物发生自动氧化的结构类型包括药物发生自动氧化的结构类型包括:u 酚类与烯醇类酚类与烯醇类u 芳胺类芳胺类u 巯基类巯基类u 碳探双键类碳探双键类u 杂环类及其他类型。杂环类及其他类型。酚类与烯醇类酚类与烯醇类 酚酚类类（ArOHArOH）包包括括一一元元酚酚和和二二元元酚酚结结构构的的药药物物均均易易发发生生自自动动氧氧化化生生成成有有色色的的醌醌类类化化合合物物。烯烯醇醇类类（RCH=CH-OHRCH=CH-OH）的的自自动动氧氧化化与与酚酚类类相相似似。如如去去甲甲肾肾上上腺腺素素在在空空气气中中易易氧氧化化为为红红色色的的去去甲甲肾肾上上腺腺素素红红，进一步聚合为棕色的多聚体。进一步聚合
28、为棕色的多聚体。课堂活动课堂活动讨论：讨论：列列出出10101515个个易易发发生生自自动动氧氧化化的的酚酚与与烯烯醇类药物。醇类药物。苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺、苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺、对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇痛对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇痛新、四环素、雌二醇、己烯雌酚、维生素新、四环素、雌二醇、己烯雌酚、维生素E E等。等。芳胺类芳胺类 具具芳芳伯伯氨氨基基结结构构（ArNHArNH2 2）的的药药物物易易自自动动氧氧化化为为有有色色的的醌醌类类、偶偶氮氮和和氧氧化化偶偶氮氮类类化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物
29、等。巯基类巯基类 含含巯巯基基的的药药物物（R-SHR-SH）都都较较易易氧氧化化为为二二硫化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。硫化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。碳碳双键类碳碳双键类 具具有有碳碳碳碳不不饱饱和和双双键键（）类类型型的的药药物物易易被被氧氧化化为为环环氧氧化化物物。如如维维生生素素A A。杂环类杂环类 含含呋呋喃喃环环、吲吲哚哚环环、噻噻吩吩环环、噻噻唑唑环环、咯咯嗪嗪环环以以及及吩吩噻噻嗪嗪环环等等杂杂环环结结构构的的药药物物都都能能不不同同程程度度地地被被氧氧化化。反反应应比比较较复复杂杂，可可生生成成开开环环化化合合物物或或醌醌型型化化合合物物或或在在杂杂原原子子上上生生
30、成成氧化物。氧化物。课堂活动课堂活动讨论：讨论：列列出出5 51010个个能能发发生生自自动动氧氧化化的的杂杂环环类类药物。药物。诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸硫胺、头孢噻吩、核黄素、氯丙嗪、奋乃静、异丙硫胺、头孢噻吩、核黄素、氯丙嗪、奋乃静、异丙嗪等。嗪等。其他类其他类 醛醛类类、仲仲醇醇类类等等易易自自动动氧氧化化为为相相应应的的酸和酮。酸和酮。拓展提高拓展提高 自自动动氧氧化化反反应应是是由由空空气气中中氧氧气气引引发发的的游游离离基基链链式式反反应应。氧氧化化的的第第一一步步常常为为C-HC-H、O-HO-H、N-HN-H和和S-HS-
31、H键键的的断断裂裂。其其中中脂脂族族的的醚醚、醇醇、胺胺的的位位C-HC-H键键及及醛醛基基的的C-HC-H键键在在光光照照和和重重金金属属离离子子催催化化下下常常发发生生均均裂裂，形形成成氢氢自自由由基基和和烃烃自自由由基基，继继而而展展开开游游离离基基链链式式反反应应；而而酚酚、硫硫醇醇及及芳芳胺胺类类等等药药物物中中O-HO-H、S-HS-H和和N-HN-H键键在在光光照照、碱碱及及重重金金属属离离子子等等催催化化下下常常发发生生异异裂裂，生生成成氢氢正正离离子子和和相相应应含含O O、N N、S S的的负负离离子子，进进而而展展开开游游离离基基链链式反应。式反应。药物自动氧化的机理药物
32、自动氧化的机理 影响自动氧化的结构因素影响自动氧化的结构因素 1.C-H1.C-H键的自动氧化键的自动氧化 一一般般地地，C-HC-H键键的的离离解解能能越越小小，越越易易均均裂裂成成自由基，也越易自动氧化。自由基，也越易自动氧化。醛醛基基的的C-HC-H键键、苯苯环环侧侧链链烷烷基基C-HC-H键键以以及及醚醚、醇醇、胺胺、烯烯烃烃的的位位C-HC-H键键，因因受受邻邻近近极极性性基基团团的的吸吸电电子子诱诱导导效效应应影影响响，C-HC-H键键电电子子云云密密度度减减少少，致致使使键键合合能能力力减减弱弱，离离解解能能较较小小，故故较较易易均均裂裂氧氧化。其中含醛基的药物最易氧化。化。其中
33、含醛基的药物最易氧化。2.O-H2.O-H键的自动氧化键的自动氧化u(1)(1)酚酚类类易易被被氧氧化化。这这是是由由于于苯苯环环和和氧氧原原子子间间存存在在p-p-共共轭轭，使使电电子子云云偏偏向向苯苯环环，O-HO-H键键易易断断裂裂，有有利利于于形形成成苯苯氧氧负负离离子子，故故易易发发生生异异裂裂自自动动氧氧化化。儿儿茶茶酚酚胺胺类类拟拟肾肾上上腺腺素素药药都都是是邻邻二二酚酚结结构构，相相当当于于增增加加了了一一个个供供电电子子的的羟羟基基，即即羟羟基基数数越越多多，越越易易自自动动氧氧化化反反应应。即即苯苯环环上上若若引引入入氨氨基基、羟羟基基、烷烷氧氧基基及及烷烷基基等等供供电电
34、子子基基时时，易易发发生生自自动动氧氧化化。如如吗吗啡啡、维维生生素素E E等等。若若引引入入羧羧基基、硝硝基基、磺磺酸酸基基及卤素原子等吸电子基则较难发生自动氧化。及卤素原子等吸电子基则较难发生自动氧化。u(2)(2)烯烯醇醇与与酚酚类类相相似似，易易发发生生O-HO-H键键的的异异裂裂自自动动氧氧化化。如如维维生生素素C C有有连连二二烯烯醇醇结结构构，相相当当于于邻邻二酚类药物，易氧化变色。二酚类药物，易氧化变色。u(3)(3)醇醇的的氧氧化化不不是是O-HO-H键键的的异异裂裂或或均均裂裂，而而是是先先发发生生位位C-HC-H键键的的均均裂裂。叔叔醇醇无无位位C-HC-H键键，难难以氧
35、化；仲醇比伯醇易氧化。以氧化；仲醇比伯醇易氧化。实例分析实例分析 试试比比较较下下面面两两个个药药物物哪哪个个更更易易自自动动氧氧化化？为什么？为什么？分析：在对氨基水杨酸分子中，既有供电子的氨基，分析：在对氨基水杨酸分子中，既有供电子的氨基，又有吸电子的羧基，还原性不及间氨基酚，较不易又有吸电子的羧基，还原性不及间氨基酚，较不易自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚，自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚，还原性增强，特别在金属离子存在时，易发生自动还原性增强，特别在金属离子存在时，易发生自动氧化。氧化。课堂活动课堂活动讨论：讨论：睾睾丸丸素素很很不不稳稳定定，且且不不宜宜口口服服。
36、若若将将其其改改造造成成甲甲基基睾睾丸丸素素后后，不不但但使使其其代代谢谢稳稳定定，而而且且可以口服。为什么可以口服。为什么?因为睾丸素属于仲醇结构，易自动氧化。如在因为睾丸素属于仲醇结构，易自动氧化。如在其仲醇其仲醇位引入甲基变成甲基睾丸素，则为叔醇结位引入甲基变成甲基睾丸素，则为叔醇结构，亦相当于添加了位阻基团，不能发生构，亦相当于添加了位阻基团，不能发生位位C-HC-H键的均裂，就难以氧化。因而甲基睾丸素代谢稳定，键的均裂，就难以氧化。因而甲基睾丸素代谢稳定，且可以口服。且可以口服。3.N-H3.N-H键的自动氧化键的自动氧化 胺类的胺类的N-HN-H键可异裂氧化。键可异裂氧化。u芳芳胺
37、胺比比脂脂胺胺更更容容易易自自动动氧氧化化。因因为为芳芳胺胺的的N N原原子子上上p p电电子子与与苯苯环环发发生生p-p-共共轭轭，致致使使苯苯环环上上的的电子云偏高，故易被氧化。电子云偏高，故易被氧化。u与与苯苯酚酚相相似似，苯苯环环上上的的取取代代基基类类型型对对芳芳胺胺的的氧氧化化有有重重要要影影响响。如如磺磺胺胺类类药药物物的的芳芳伯伯氨氨基基因因对对位位磺磺酰酰胺胺基基的的吸吸电电子子效效应应，还还原原能能力力明明显显不不如如苯胺强。苯胺强。4.S-H4.S-H键的自动氧化键的自动氧化 巯巯基基的的S-HS-H键键比比酚酚类类或或醇醇类类的的O-HO-H键键更更易易自自动动氧氧化化
38、，是是由由于于硫硫原原子子半半径径比比氧氧原原子子大大，其其原原子子核核对对核核外外电电子子约约束束力力较较弱弱，易易给给出出电电子子。如如半胱胺酸极易被氧化，常用做油溶性抗氧剂。半胱胺酸极易被氧化，常用做油溶性抗氧剂。影响自动氧化的外界因素影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施及防氧化的措施 1.1.氧气氧气 氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适当的瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适当的抗氧剂等措施防止氧化。抗氧剂等措
39、施防止氧化。2.2.光线光线 日日光光中中的的紫紫外外线线能能催催化化自自由由基基的的形形成成，从从而而加加速速药药物物的的自自动动氧氧化化；且且光光的的热热辐辐射射导导致致药药物物温温度度升升高高亦亦可可加加速速氧氧化化。采采取取黑黑纸纸包包裹裹或或棕棕色色容容器器盛盛放放药药品，是避光抑制氧化的有效措施。品，是避光抑制氧化的有效措施。3.3.酸碱度酸碱度 自自动动氧氧化化在在碱碱性性条条件件下下易易发发生生，在在酸酸性性下下较较稳稳定定。故故应应将将药药液液调调至至最最稳稳定定的的pHpH值值，是是延延缓缓氧氧化化的的有有效效方方法。法。4.4.温度温度 氧氧化化因因升升温温而而加加速速，
40、在在药药物物的的生生产产、制制剂剂及及贮贮存存中应注意控制温度条件。中应注意控制温度条件。5.5.重金属离子重金属离子 微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物的自微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物的自动氧化。故可在药液中添加动氧化。故可在药液中添加EDTA-2NaEDTA-2Na等螯合剂来掩蔽等螯合剂来掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。重金属离子，以消除或减弱其催化作用。课堂活动课堂活动讨论：讨论：肾肾上上腺腺素素、维维生生素素B B1 1、维维生生素素A A等等药药物物适适宜用亚硫酸氢钠作抗氧剂吗？为什么？宜用亚硫酸氢钠作抗氧剂吗？为什么？肾上腺素遇亚硫酸氢钠易发生外消旋化而影响肾
41、上腺素遇亚硫酸氢钠易发生外消旋化而影响疗效；维生素疗效；维生素B B1 1和维生素和维生素A A在碱性条件下易氧化，故在碱性条件下易氧化，故上述药物均不宜用碱性的亚硫酸氢钠作抗氧剂上述药物均不宜用碱性的亚硫酸氢钠作抗氧剂 。药物的其他变质反应药物的其他变质反应 (一一)异构化反应异构化反应 一一些些药药物物在在光光照照、受受热热及及溶溶液液pHpH值值改改变变时时会会发发生生顺顺反反异异构构、旋旋光光异异构构和和差差向向异异构构等等异异构构化化反反应应，导导致致药药物物变变质质，使使疗疗效效降降低低，甚甚至至产产生生副副作作用。用。(二二)脱羧、脱水反应脱羧、脱水反应 某些药物受酸、碱等因素影
42、响会发生脱羧或脱某些药物受酸、碱等因素影响会发生脱羧或脱水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧反应；水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧反应；吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。(三三)聚合反应聚合反应 聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如葡聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如葡萄糖、维生素萄糖、维生素C C等易发生聚合变色；氨苄青霉素易等易发生聚合变色；氨苄青霉素易聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。课堂活动课堂活动讨论：讨论：维维生生素素A A、维维生生素素D D2 2、肾肾上上腺腺素素、利利血血平平及及四四环环素素
43、等等药药物物分分别别在在什什么么条条件件下下发发生生哪哪种种异异构构化反应？对药物活性或疗效有何影响？化反应？对药物活性或疗效有何影响？维生素维生素A A、维生素、维生素D D2 2 在一定条件下发生顺反异在一定条件下发生顺反异构化而使活性下降；肾上腺素在遇热或酸碱影响下构化而使活性下降；肾上腺素在遇热或酸碱影响下会发生外消旋化而使疗效降低；利血平和四环素在会发生外消旋化而使疗效降低；利血平和四环素在光照下容易发生差向异构化而降低活性，并使毒性光照下容易发生差向异构化而降低活性，并使毒性增加增加 。课堂活动课堂活动讨论：讨论：有有人人归归纳纳出出维维生生素素C C及及其其制制剂剂在在一一定定条
44、条件件下下发发生生水水解解、脱脱羧羧，最最后后氧氧化化聚聚合合显显黄黄色色。你你认认为为对对不对？不对？正确。因为维生素正确。因为维生素C C分子中含有连二烯醇内酯的结分子中含有连二烯醇内酯的结构，有很强的还原性和水解性。其原料药及其制剂构，有很强的还原性和水解性。其原料药及其制剂在一定条件下易发生水解、脱羧等变质反应，最后在一定条件下易发生水解、脱羧等变质反应，最后氧化聚合显黄色。氧化聚合显黄色。相关链接相关链接 某某些些药药物物溶溶液液吸吸收收二二氧氧化化碳碳后后产产生生沉沉淀淀或或浑浑浊浊，从从而而影影响响药药物物质质量量。这这是是因因为为：二二氧氧化化碳碳溶溶于于水水后后形形成成碳碳酸
45、酸，一一方方面面增增强强药药物物溶溶液液的的酸酸性性，使使酸酸性性比比碳碳酸酸还还弱弱的的有有机机弱弱酸酸强强碱碱盐盐类类析析出出游游离离弱弱酸酸（见见盐盐类类的的水水解解）；另另一一方方面面COCO3 32-2-与与含含钙钙、镁镁等等有有机机碱碱金金属属盐盐类类反反应应生生成成碳碳酸酸钙钙、碳碳酸酸镁镁沉沉淀。淀。二氧化碳对有机药物质量的影响二氧化碳对有机药物质量的影响第二节第二节药物的代谢反应药物的代谢反应 概况概况 药药物物在在体体内内的的代代谢谢反反应应分分为为相相代代谢谢和和相相代代谢谢。相相代代谢谢主主要要是是通通过过氧氧化化、还还原原、水水解解等等反反应应，使使药药物物化化学学结
46、结构构发发生生改改变变，并并在在代代谢谢物物分分子子中中引引入入或或暴暴露露出出羟羟基基、氨氨基基、巯巯基基、羧羧基基等等极极性性基基团团，从从而而增增加加水水溶溶性性，以以利利于于排排泄泄；相相代代谢谢主主要要是是通通过过结结合合反反应应，使使相相代代谢谢物物与与活活化化的的内内源源性性极极性性分分子子作作用用生生成成水水溶溶性性更更大大的的结结合合物物，易易于于排排泄泄。但但也也有有的的药药物物不不经经相相代代谢谢，仅仅相相代代谢谢后后即即排排出出体体外外。整整个个代代谢谢反反应应通通常常是是使使药药物物分分子子灭灭活活并并被被排排出出体体外外。其其中中相相代代谢谢对对药药物物的的生生物物
47、效效应应影影响响最最大大，一一般般是是使使药药物物活活性性下下降降或或消消失失，有有时时也也会会产产生生活活性性物物质质或毒性物质；或毒性物质；相代谢主要使药物灭活，极性、水溶性增大。相代谢主要使药物灭活，极性、水溶性增大。以以下下介介绍绍的的代代谢谢反反应应主主要要是是常常见见的的比比较较典典型型的的代代谢谢方方式式，所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。氧化反应氧化反应 氧氧化化反反应应是是药药物物在在体体内内常常见见的的代代谢谢反反应应，主主要在体内氧化酶系的催化下进行。要在体内氧化酶系的催化下进行。氧氧化化反反应应使使药药物物分分子子上上可
48、可引引入入或或暴暴露露出出羟羟基基等等极极性性基基团团，可可使使药药物物活活性性下下降降或或丧丧失失，但但某某些些药物氧化后还使活性和毒性增强。药物氧化后还使活性和毒性增强。相关链接相关链接 氧氧化化酶酶系系一一般般分分为为肝肝微微粒粒体体酶酶系系和和非非微微粒粒体体酶酶系系。前前者者是是以以肝肝中中细细胞胞色色素素P-450P-450为为主主体体的的双双功功能能氧氧化化酶酶系系，对对底底物物结结构构选选择择性性较较低低，主主要要催催化化芳芳烃烃和和饱饱和和烃烃基基的的羟羟化化、不不饱饱和和烃烃基基的的环环氧氧化化、杂杂原原子子去去烃烃基基化化、N N（S S）-氧氧化化、氧氧化化脱脱胺胺、脱
49、脱硫硫等等多多种种氧氧化化代代谢谢反反应应。后后者者存存在在于于肝肝外外组组织织，常常见见有有醇醇（醛醛）脱脱氢氢酶酶、单单胺胺氧氧化化酶酶等等，有结构选择性，能专一地进行醇、醛和胺类的氧化。有结构选择性，能专一地进行醇、醛和胺类的氧化。体内重要的氧化酶系体内重要的氧化酶系 芳烃的氧化芳烃的氧化 一一般般在在苯苯环环位位阻阻较较小小的的位位置置(常常在在对对位位或或邻邻位位)羟羟基化。有立体异构体的选择性。基化。有立体异构体的选择性。中间体环氧化物有致肝坏死毒性。中间体环氧化物有致肝坏死毒性。可乐定可乐定烯烃的氧化烯烃的氧化 主要氧化形成环氧化物。有致肝坏死的毒性。主要氧化形成环氧化物。有致肝
50、坏死的毒性。卡马西平卡马西平含氧药物的氧化含氧药物的氧化 醚醚类类主主要要发发生生O O-去去烃烃基基化化。代代谢谢与与立立体体效效应应、电子效应和取代基有关。电子效应和取代基有关。醇类药物氧化为醛、酮、酸。醛类氧化成酸。醇类药物氧化为醛、酮、酸。醛类氧化成酸。萘普生萘普生水合氯醛水合氯醛胺类药物的氧化胺类药物的氧化 仲仲胺胺、叔叔胺胺发发生生N-N-去去烃烃基基化化。烃烃基基越越小小，越越易易脱脱去去;伯伯胺胺、仲仲胺胺发发生生氧氧化化脱脱氨氨反反应应;叔叔胺胺和和含含N N芳芳杂杂环环主主要生成稳定的要生成稳定的N-N-氧化物。氧化物。哌替啶哌替啶肾上腺素肾上腺素胍乙啶胍乙啶还原反应还原反