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1、关于固体分散体关于固体分散体第1页,讲稿共58张,创作于星期日新技术第2页,讲稿共58张,创作于星期日新剂型第3页,讲稿共58张,创作于星期日 第第1616章章 固体分散体的制备技术固体分散体的制备技术一、概述一、概述n n固固体体分分散散体体(solid solid dispersiondispersion)系系指指药药物物以以分分子子、胶胶态态、微微晶晶等等状状态态高高度度分分散散在在某某一一固态载体固态载体物质中所形成的分散体系。物质中所形成的分散体系。n n将将药药物物制制成成固固体体分分散散体体所所采采用用的的制制剂剂技技术术称称为为固体分散技术固体分散技术。水溶性水溶性水溶性水溶性
2、水不溶性水不溶性水不溶性水不溶性肠溶性肠溶性肠溶性肠溶性难溶性、难溶性、难溶性、难溶性、易溶性易溶性易溶性易溶性固态溶液固态溶液固态溶液固态溶液第4页,讲稿共58张,创作于星期日固体分散技术固体分散技术 固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术1961196119611961年提出,最初是为了提高难溶性年提出,最初是为了提高难溶性年提出,最初是为了提高难溶性年提出,最初是为了提高难溶性药物的药物的药物的药物的溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度,从而提高药物的吸收和生物,从而提高药物的吸收和生物,从而提高药物的吸收和生物,从而提高药物的吸收和生物利用度。现在
3、将利用度。现在将利用度。现在将利用度。现在将固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体作为中间体,用来制备速释、作为中间体,用来制备速释、作为中间体,用来制备速释、作为中间体,用来制备速释、缓释制剂、肠溶制剂,使固体分散体的研究进入新的阶段。缓释制剂、肠溶制剂,使固体分散体的研究进入新的阶段。缓释制剂、肠溶制剂,使固体分散体的研究进入新的阶段。缓释制剂、肠溶制剂,使固体分散体的研究进入新的阶段。依据:依据:依据:依据:Noyes-WhitneyNoyes-WhitneyNoyes-WhitneyNoyes-Whitney方程,溶出速率随分散度增加而方程,溶出速率随分散度增加而方程,溶出速率随分散
4、度增加而方程,溶出速率随分散度增加而提高。提高。提高。提高。第5页,讲稿共58张,创作于星期日目前,已上市的产品有目前,已上市的产品有:n n诺华诺华诺华诺华(Novartis)(Novartis)(Novartis)(Novartis)公司的抗真菌药公司的抗真菌药公司的抗真菌药公司的抗真菌药灰黄霉素灰黄霉素灰黄霉素灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)griseofulvin,Gris-PEG)griseofulvin,Gris-PEG)griseofulvin,Gris-PEG);n n礼莱礼莱礼莱礼莱(Lilly)(Lilly)(Lilly)(Lilly)公司的抗焦虑药公司
5、的抗焦虑药公司的抗焦虑药公司的抗焦虑药大麻隆大麻隆大麻隆大麻隆n n罗氏罗氏罗氏罗氏(Roche)(Roche)(Roche)(Roche)公司的抗病毒药公司的抗病毒药公司的抗病毒药公司的抗病毒药沙奎那韦沙奎那韦沙奎那韦沙奎那韦n n日本藤泽药业的免疫抑制药日本藤泽药业的免疫抑制药日本藤泽药业的免疫抑制药日本藤泽药业的免疫抑制药他克莫司他克莫司他克莫司他克莫司n n西安杨森制药公司的抗真菌药西安杨森制药公司的抗真菌药西安杨森制药公司的抗真菌药西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑n n 联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸联苯双酯丸
6、、复方炔诺孕酮丸等等等等n n阻碍阻碍阻碍阻碍SDSDSDSD广泛商业化的因素广泛商业化的因素广泛商业化的因素广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药主要包括贮存期稳定性、释药主要包括贮存期稳定性、释药主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。机制、扩大生产问题。机制、扩大生产问题。机制、扩大生产问题。第6页,讲稿共58张,创作于星期日固体分散技术的特点:固体分散技术的特点:n n增增增增加加加加难难难难溶溶溶溶性性性性药药药药物物物物的的的的溶溶溶溶解解解解度度度度和和和和溶溶溶溶出出出出速速速速率率率率,以以以以提提提提高高高高药药药药物的吸收和生物利用度;物的吸收和生物利用度;物
7、的吸收和生物利用度;物的吸收和生物利用度;n n控制药物释放,使药物具有缓释或肠溶特性;控制药物释放,使药物具有缓释或肠溶特性;控制药物释放,使药物具有缓释或肠溶特性;控制药物释放,使药物具有缓释或肠溶特性;n n利利利利用用用用载载载载体体体体的的的的包包包包蔽蔽蔽蔽作作作作用用用用,掩掩掩掩盖盖盖盖药药药药物物物物的的的的不不不不良良良良嗅嗅嗅嗅味味味味和和和和刺刺刺刺激性;激性;激性;激性;n n使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。使液体药物固体化等。第7页,讲稿共58张,创作于星期日缺点缺点载药量小载药量小,固体分散体中药物与载体材料的,固体分散体中药物与载体材
8、料的重量比一般为重量比一般为1 1:5 51 1:2020,液体药物通常不,液体药物通常不超过超过10%10%,仅适用于小剂量药物。,仅适用于小剂量药物。药物分散状态的稳定性差,久贮易产生药物分散状态的稳定性差,久贮易产生老化老化现象现象。工业化生产困难工业化生产困难。第8页,讲稿共58张,创作于星期日二、载体材料二、载体材料(一)水溶性载体材料(一)水溶性载体材料(二)难溶性载体材料(二)难溶性载体材料(三)肠溶性载体材料(三)肠溶性载体材料第9页,讲稿共58张,创作于星期日(一)、水溶性载体材料(一)、水溶性载体材料常用的有常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖高分子聚合物、表面活性
9、剂、有机酸、糖类类等。等。n聚乙二醇(聚乙二醇(PEGPEG):):良好的水溶性,较低的熔点良好的水溶性,较低的熔点(50-6350-63C C),化学性质稳定。常用的有),化学性质稳定。常用的有PEG4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等。采用等。采用熔融法或熔融法或溶剂法溶剂法制备固体分散体。制备固体分散体。第10页,讲稿共58张,创作于星期日PEG分散药物的机制:分散药物的机制:PEGPEGPEGPEG由两条平行的螺状链组成,经熔融后螺旋的空由两条平行的螺状链组成,经熔融后螺旋的空由两条平行的螺状链组成,经熔融后螺旋的空由两条平行的螺状链
10、组成,经熔融后螺旋的空间晶格产生缺损,当药物分子量间晶格产生缺损,当药物分子量间晶格产生缺损,当药物分子量间晶格产生缺损,当药物分子量100010001000 无定形无定形无定形无定形 微晶微晶微晶微晶2 2、载体的作用:、载体的作用:提高药物溶解度;载体对药物有抑晶性;载体保证提高药物溶解度;载体对药物有抑晶性;载体保证提高药物溶解度;载体对药物有抑晶性;载体保证提高药物溶解度;载体对药物有抑晶性;载体保证药物高度分散药物高度分散药物高度分散药物高度分散 ;载体可提高药物的可润湿性;载体可提高药物的可润湿性;载体可提高药物的可润湿性;载体可提高药物的可润湿性 第20页,讲稿共58张,创作于星
11、期日与药物分散状态有关的因素:与药物分散状态有关的因素:n n载体材料用量;载体材料用量;载体用量越高,溶出速率越快。载体用量越高,溶出速率越快。载体用量越高,溶出速率越快。载体用量越高,溶出速率越快。n n载体材料与药物性质;载体材料与药物性质;根据相似相溶机理选择药物相应的载体,载体材料根据相似相溶机理选择药物相应的载体,载体材料根据相似相溶机理选择药物相应的载体,载体材料根据相似相溶机理选择药物相应的载体,载体材料选择是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。选择是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。选择是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。选择是否恰当是影响固体分散体稳定性的首
12、要因素。n n制备方法。制备方法。第21页,讲稿共58张,创作于星期日第22页,讲稿共58张,创作于星期日缓释:缓释:药物采用疏水或者脂质类载体材料制药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨架结构,药物的溶出必须通过载体材料的架结构,药物的溶出必须通过载体材料的网网状骨架状骨架扩散,达到缓释目的。扩散,达到缓释目的。(一)缓释原理(一)缓释原理第23页,讲稿共58张,创作于星期日(二)固体分散体的类型(二)固体分散体的类型1 1、药剂学释药性能:、药剂学释药性能:速释型难溶性药强亲水性载体速释型难溶性药强亲水性载体速释型难溶性
13、药强亲水性载体速释型难溶性药强亲水性载体 例如:灰黄霉素例如:灰黄霉素例如:灰黄霉素例如:灰黄霉素PEG6000-PEG6000-PEG6000-PEG6000-滴丸(口服滴丸(口服滴丸(口服滴丸(口服2h2h2h2h内几乎完全吸收)内几乎完全吸收)内几乎完全吸收)内几乎完全吸收)灰黄霉素微粉片(灰黄霉素微粉片(灰黄霉素微粉片(灰黄霉素微粉片(3030303080hr80hr80hr80hr内吸收内吸收内吸收内吸收44.344.344.344.3)缓释型药物水不溶性(脂溶性)载体缓释型药物水不溶性(脂溶性)载体缓释型药物水不溶性(脂溶性)载体缓释型药物水不溶性(脂溶性)载体 磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺
14、胺嘧啶磺胺嘧啶EC EC EC EC 乙醇乙醇乙醇乙醇 药液药液药液药液 蒸发乙醇蒸发乙醇蒸发乙醇蒸发乙醇 固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体 布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬EudragitLEudragitLEudragitLEudragitL丙酮丙酮丙酮丙酮 固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体 肠溶性肠溶性肠溶性肠溶性 药物药物药物药物 肠溶载体肠溶载体肠溶载体肠溶载体 例如:硝苯地平例如:硝苯地平例如:硝苯地平例如:硝苯地平HPHPHPHP55 55 55 55 肠溶性固体分散体肠溶性固体分散体肠溶性固体分散体肠溶性固体分散体第24页,讲稿共58张,创作于星期日(二)固体分散体的类
15、型(二)固体分散体的类型2 2、制备原理、制备原理n简单低共熔混合物简单低共熔混合物n n固体溶液固体溶液n n共沉淀物共沉淀物n n玻璃溶液玻璃溶液第25页,讲稿共58张,创作于星期日(二)固体分散体的类型(二)固体分散体的类型2 2、制备原理、制备原理n简单低共熔混合物:简单低共熔混合物:药物和材料共熔后,药物和材料共熔后,骤冷固化。符合低共熔物的比例时,药物骤冷固化。符合低共熔物的比例时,药物以以微晶形式微晶形式分散在载体材料中。分散在载体材料中。第26页,讲稿共58张,创作于星期日vv固体溶液固体溶液固体溶液固体溶液(solid solution)(solid solution)(so
16、lid solution)(solid solution):药物在载体材料中药物在载体材料中药物在载体材料中药物在载体材料中以以以以分子状态分子状态分子状态分子状态分散。分散。分散。分散。vv按溶解情况分为:完全互溶和部分互溶;按晶体结按溶解情况分为:完全互溶和部分互溶;按晶体结按溶解情况分为:完全互溶和部分互溶;按晶体结按溶解情况分为:完全互溶和部分互溶;按晶体结构,分为置换型和填充型。构,分为置换型和填充型。构,分为置换型和填充型。构,分为置换型和填充型。第27页,讲稿共58张,创作于星期日vv共沉淀物(共沉淀物(共沉淀物(共沉淀物(coprecipitatecoprecipitateco
17、precipitatecoprecipitate)采用适当的溶剂溶解药采用适当的溶剂溶解药采用适当的溶剂溶解药采用适当的溶剂溶解药物与载体,除去溶剂共沉淀而得。固体药物与载体物与载体,除去溶剂共沉淀而得。固体药物与载体物与载体,除去溶剂共沉淀而得。固体药物与载体物与载体,除去溶剂共沉淀而得。固体药物与载体(常为常为常为常为PVPPVPPVPPVP等多羟基化合物等多羟基化合物等多羟基化合物等多羟基化合物)以恰当比例而形成的非结晶性以恰当比例而形成的非结晶性以恰当比例而形成的非结晶性以恰当比例而形成的非结晶性无定形物无定形物无定形物无定形物。vv如磺胺噻唑如磺胺噻唑如磺胺噻唑如磺胺噻唑(ST)(S
18、T)(ST)(ST)与与与与PVP(1PVP(1PVP(1PVP(1:2)2)2)2)共沉淀物中共沉淀物中共沉淀物中共沉淀物中STSTSTST分子进入分子进入分子进入分子进入PVPPVPPVPPVP分子的网状骨架中,药物结晶受到分子的网状骨架中,药物结晶受到分子的网状骨架中,药物结晶受到分子的网状骨架中,药物结晶受到PVPPVPPVPPVP的抑制而形成的抑制而形成的抑制而形成的抑制而形成非结晶性无定形物。非结晶性无定形物。非结晶性无定形物。非结晶性无定形物。第28页,讲稿共58张,创作于星期日vv玻璃溶液玻璃溶液玻璃溶液玻璃溶液 药物溶于熔融的透明状的无定形载体中,骤药物溶于熔融的透明状的无定
19、形载体中,骤药物溶于熔融的透明状的无定形载体中,骤药物溶于熔融的透明状的无定形载体中,骤然冷却,得到质脆透明状态的固体溶液,称玻璃溶液。然冷却,得到质脆透明状态的固体溶液,称玻璃溶液。然冷却,得到质脆透明状态的固体溶液,称玻璃溶液。然冷却,得到质脆透明状态的固体溶液,称玻璃溶液。这种固体分散体加热时逐渐软化,熔融后粘度大,无确这种固体分散体加热时逐渐软化,熔融后粘度大,无确这种固体分散体加热时逐渐软化,熔融后粘度大,无确这种固体分散体加热时逐渐软化,熔融后粘度大,无确定熔点。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合定熔点。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合定熔点。常用多羟基化合物作载体。
20、常用的多羟基化合定熔点。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合物有:枸橼酸、物有:枸橼酸、物有:枸橼酸、物有:枸橼酸、PVPPVPPVPPVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。有较强的氢键效应,能抑制药物析出结晶。有较强的氢键效应,能抑制药物析出结晶。有较强的氢键效应,能抑制药物析出结晶。有较强的氢键效应,能抑制药物析出结晶。第29页,讲稿共58张,创作于星期日固体分散体中药物分散的状态固体分散体中药物分散的状态低共熔混合物低共熔混合物 微晶微晶固体溶液固体溶液 分子分子共沉淀物共沉淀物 无定形无定
21、形第30页,讲稿共58张,创作于星期日总结总结 固体分散体的类型因固体分散体的类型因固体分散体的类型因固体分散体的类型因制备方法、载体材料制备方法、载体材料制备方法、载体材料制备方法、载体材料不同不同不同不同而不同。而不同。而不同。而不同。聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇聚乙二醇 固体溶液或低共熔混合物固体溶液或低共熔混合物固体溶液或低共熔混合物固体溶液或低共熔混合物 有机酸有机酸有机酸有机酸 低共熔混合物低共熔混合物低共熔混合物低共熔混合物 糖醇类、有机酸糖醇类、有机酸糖醇类、有机酸糖醇类、有机酸 玻璃溶液玻璃溶液玻璃溶液玻璃溶液 聚维酮聚维酮聚维酮聚维酮 共沉淀物共沉淀物共沉淀物共沉淀物第31页,
22、讲稿共58张,创作于星期日四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法固体分散体的制备过程分为两个阶段固体分散体的制备过程分为两个阶段 分散和固化分散和固化。1 1、熔融分散法、熔融分散法、熔融分散法、熔融分散法2 2、溶剂分散法、溶剂分散法、溶剂分散法、溶剂分散法3 3、机械分散法、机械分散法、机械分散法、机械分散法1 1、熔融液骤冷法、熔融液骤冷法、熔融液骤冷法、熔融液骤冷法2 2、溶剂蒸发法、溶剂蒸发法、溶剂蒸发法、溶剂蒸发法3 3、机械法无需固化、机械法无需固化、机械法无需固化、机械法无需固化第32页,讲稿共58张,创作于星期日常用制备方法常用制备方法1 1 1 1、熔融法:熔融法
23、:熔融法:熔融法:将药物与载体材料混合均匀,加热至熔将药物与载体材料混合均匀,加热至熔将药物与载体材料混合均匀,加热至熔将药物与载体材料混合均匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体。本法关键在于高温下的迅速冷却,在高的过饱和状态下,胶态晶高温下的迅速冷却,在高的过饱和状态下,胶态晶高温下的迅速冷却,在高的过饱和状态下,胶态晶高温下的迅速冷却,在高的过饱和状态下,胶态晶核迅速形成。(如滴丸剂)核迅速形成。(如滴丸剂)核迅速形成。(如滴丸剂)核迅速形成。(如滴丸剂
24、)用于用于用于用于对热稳定的药物和低熔点的载体材料对热稳定的药物和低熔点的载体材料对热稳定的药物和低熔点的载体材料对热稳定的药物和低熔点的载体材料。如如如如PEGPEGPEGPEG、有机酸、糖醇类等。、有机酸、糖醇类等。、有机酸、糖醇类等。、有机酸、糖醇类等。在此基础上改进得到在此基础上改进得到在此基础上改进得到在此基础上改进得到热熔制粒法、双螺旋挤压热熔制粒法、双螺旋挤压热熔制粒法、双螺旋挤压热熔制粒法、双螺旋挤压法法法法等。等。等。等。第33页,讲稿共58张,创作于星期日n n热熔制粒法:热熔制粒法:将载体材料和药物熔融混合后将载体材料和药物熔融混合后与其他辅料(如微晶纤维素等)混匀,在熔
25、与其他辅料(如微晶纤维素等)混匀,在熔融状态下制粒,冷凝而得固体分散体。融状态下制粒,冷凝而得固体分散体。第34页,讲稿共58张,创作于星期日n n双螺旋挤压法:双螺旋挤压法:将药物与载体材料混合置将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内,经加热熔融、混合、捏于双螺旋挤压机内,经加热熔融、混合、捏制而成固体分散体,无需有机溶剂,同时可制而成固体分散体,无需有机溶剂,同时可用两种以上载体材料,制得的固体分散体稳用两种以上载体材料,制得的固体分散体稳定。定。第35页,讲稿共58张,创作于星期日常用制备方法常用制备方法2 2 2 2、溶剂溶剂溶剂溶剂-熔融法:熔融法:熔融法:熔融法:若药物不溶于熔融载
26、体,将药物先若药物不溶于熔融载体,将药物先若药物不溶于熔融载体,将药物先若药物不溶于熔融载体,将药物先溶于适当溶剂中,将此溶液直接加入已熔融的载体溶于适当溶剂中,将此溶液直接加入已熔融的载体溶于适当溶剂中,将此溶液直接加入已熔融的载体溶于适当溶剂中,将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀,按熔融物冷却。本法适合于液态材料中混合均匀,按熔融物冷却。本法适合于液态材料中混合均匀,按熔融物冷却。本法适合于液态材料中混合均匀,按熔融物冷却。本法适合于液态药物(鱼肝油、维生素药物(鱼肝油、维生素药物(鱼肝油、维生素药物(鱼肝油、维生素A A A A、D D D D、E E E E等)。等)。等)。等
27、)。应注意搅拌均匀,防止药物析出较大结晶。应注意搅拌均匀,防止药物析出较大结晶。应注意搅拌均匀,防止药物析出较大结晶。应注意搅拌均匀,防止药物析出较大结晶。第36页,讲稿共58张,创作于星期日3 3、溶剂法溶剂法(共沉淀法):(共沉淀法):将药物和载体共同将药物和载体共同溶解于有机溶剂中,蒸去有机溶剂后使药物溶解于有机溶剂中,蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出,得到药物和载体材料与载体材料同时析出,得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物。混合而成的共沉淀物。常用载体材料有常用载体材料有PVPPVP、PEGPEG、HPMCHPMC等。有机溶等。有机溶剂有剂有乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿乙醇、丙酮
28、、二氯甲烷、氯仿等。等。第37页,讲稿共58张,创作于星期日溶剂法溶剂法(共沉淀法)(共沉淀法):除去溶剂的方法有减压除去溶剂的方法有减压或加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床或加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、超临界流体法(超临界抗溶解法)。干燥、超临界流体法(超临界抗溶解法)。适用于对热不稳定的药物,但有溶剂残留适用于对热不稳定的药物,但有溶剂残留问题,易引起药物重结晶降低药物分散度。问题,易引起药物重结晶降低药物分散度。第38页,讲稿共58张,创作于星期日4 4 4 4、研磨法:、研磨法:、研磨法:、研磨法:将药物与较大比例的载体材料混合,研将药物与较大比例的载体材料混合,研将药
29、物与较大比例的载体材料混合,研将药物与较大比例的载体材料混合,研磨后,降低药物粒度,或者使药物与载体材料以氢键磨后,降低药物粒度,或者使药物与载体材料以氢键磨后,降低药物粒度,或者使药物与载体材料以氢键磨后,降低药物粒度,或者使药物与载体材料以氢键结合,形成固体分散体。结合,形成固体分散体。结合,形成固体分散体。结合,形成固体分散体。常用载体材料有常用载体材料有常用载体材料有常用载体材料有微晶纤维素、乳糖、聚维酮微晶纤维素、乳糖、聚维酮微晶纤维素、乳糖、聚维酮微晶纤维素、乳糖、聚维酮等。等。等。等。无需溶剂和加热,但尽无需溶剂和加热,但尽无需溶剂和加热,但尽无需溶剂和加热,但尽适用于小剂量药物
30、适用于小剂量药物适用于小剂量药物适用于小剂量药物,研,研,研,研磨时间长短因药物而异。磨时间长短因药物而异。磨时间长短因药物而异。磨时间长短因药物而异。第39页,讲稿共58张,创作于星期日 五、五、固体分散体的物相鉴定固体分散体的物相鉴定n n 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n n 热分析法热分析法n n 粉末粉末X X射线衍射法射线衍射法n n 红外光谱法红外光谱法n n 核磁共振谱法核磁共振谱法第40页,讲稿共58张,创作于星期日 根据根据Nernst-Noyes-WhitneyNernst-Noyes-Whitney方程可说明其主要方程可说明其主要原因:原因:因难溶性药物因难溶性药物C
31、tCt极小,往往立即被吸收,则极小,往往立即被吸收,则CsCtCsCt,符合理想的漏槽条件,符合理想的漏槽条件,dC/dt=kSCsdC/dt=kSCs。1、溶解度及溶出速度第41页,讲稿共58张,创作于星期日1、溶解度及溶出速度 例如双炔失碳酯例如双炔失碳酯PVPPVP(1:81:8)共沉物)共沉物20min20min溶出度比原溶出度比原药大药大3838倍倍 亮菌甲素原药亮菌甲素原药 溶解度溶解度32.31.85mg/L 32.31.85mg/L 亮菌甲素亮菌甲素PVPPVP共沉物为共沉物为249.97 13.53mg/L 249.97 13.53mg/L 亮菌甲素亮菌甲素PVPPVP物理混
32、合物为物理混合物为37.937.94.17mg/L4.17mg/L第42页,讲稿共58张,创作于星期日第43页,讲稿共58张,创作于星期日2.2.热分析法热分析法 热分析方法包括差示热分析法DTA、差示扫描量热法DSC和热重法TG。差示热分析法DTA是使试样和参比物在相是使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温,测量两者的温度差同环境中程序升温或降温,测量两者的温度差随温度随温度(或时间或时间)的变化关系。的变化关系。DTADTA谱图的横谱图的横坐标坐标x x轴轴=温度温度T(T(或时间或时间t)t);纵坐标;纵坐标y y轴轴=试样试样与参比物之温差与参比物之温差TT 在曲线中出现的差热峰或基
33、线突变的温度与在曲线中出现的差热峰或基线突变的温度与测试物反应时吸热或放热有关。测试物反应时吸热或放热有关。第44页,讲稿共58张,创作于星期日n n举例:硝苯地平举例:硝苯地平举例:硝苯地平举例:硝苯地平(NFP)(NFP)-水溶性水溶性水溶性水溶性-肠溶性材料固体肠溶性材料固体肠溶性材料固体肠溶性材料固体分散体的分散体的分散体的分散体的DTADTA测试,测试,测试,测试,n n测试样品:测试样品:n na.NFPa.NFPa.NFPa.NFP物理混合物;物理混合物;n nb.NFPb.NFP固体分散体;固体分散体;固体分散体;固体分散体;n nc.NFPc.NFP纯药;纯药;n nd.d.
34、d.d.水溶性材料水溶性材料水溶性材料水溶性材料(WM)(WM)(WM)(WM);n ne.e.e.e.肠溶性材料肠溶性材料肠溶性材料肠溶性材料(EM)(EM)。第45页,讲稿共58张,创作于星期日2.2.热分析法热分析法 差示扫描量热法 DSC:是使试样和参比物在相同环境中程序升温或降温,测量使两者的温度差保持为零所必须补偿热量。DSC的热谱图的横坐标x轴=温度T,纵坐标y轴=热量变化率dH/dt,DSC曲线直接反映出来物质的吸热和放热。第46页,讲稿共58张,创作于星期日 2.热分析法 第47页,讲稿共58张,创作于星期日3.X3.X射线衍射法(射线衍射法(X-ray diffractio
35、n)X-ray diffraction)n n系当能量在系当能量在101050keV50keV(相应波长为(相应波长为25-120pm25-120pm)范围的)范围的X X射线射入晶体后,迫使原子周围的电子作周期振动,射线射入晶体后,迫使原子周围的电子作周期振动,产生相应新的电磁辐射,发生所谓产生相应新的电磁辐射,发生所谓X X射线现象射线现象,由于由于X X射线的互相干涉和互相叠加,因而在某个方向得到加射线的互相干涉和互相叠加,因而在某个方向得到加强,就出现了衍射现象。粉末衍射法广泛应用于晶体材强,就出现了衍射现象。粉末衍射法广泛应用于晶体材料的定性分析,作为一种料的定性分析,作为一种“指纹
36、指纹”鉴定法来辨认结晶材鉴定法来辨认结晶材料的化学组成。因每一种物质的结晶都有其特定的结料的化学组成。因每一种物质的结晶都有其特定的结构,其粉末衍射图也都有其特征,犹如每个人都有特构,其粉末衍射图也都有其特征,犹如每个人都有特征的指纹那样,用于鉴别。鉴别固体分散体时,如有征的指纹那样,用于鉴别。鉴别固体分散体时,如有晶体存在,则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特晶体存在,则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在征峰存在,定性地鉴别药物在固体分散体中的分散状态。定性地鉴别药物在固体分散体中的分散状态。第48页,讲稿共58张,创作于星期日第49页,讲稿共58张,创作于星期日第50页,讲稿共58
37、张,创作于星期日4.4.红外光谱测定法红外光谱测定法红外光照射到物质分子只能激发分子内原子核之间的振动和转动能级跃迁,中红外区(4004000cm-1)是大多数化合物的化学键振动能级的跃迁区域。产生的分子振动光谱即为红外吸收光谱。n n药物与载体间发生某种反应而使药物吸收峰发生位移或强度改变等现象。第51页,讲稿共58张,创作于星期日n n例如例如 布洛芬布洛芬 1720cm1720cm1 1有强吸收峰有强吸收峰 布布PVP PVP 物混物混 1720cm 1720cm 1 1有强吸收峰有强吸收峰 布布 PVPPVP共沉物共沉物 吸收峰向高波数位移,强度也大幅度吸收峰向高波数位移,强度也大幅度
38、降低,可能是氢键作用。降低,可能是氢键作用。第52页,讲稿共58张,创作于星期日5.拉曼光谱6.固相核磁共振法第53页,讲稿共58张,创作于星期日 补充:固体分散体的补充:固体分散体的稳定性稳定性 药物与载体比例不合适、贮存温度过高、湿药物与载体比例不合适、贮存温度过高、湿度过大、存放时间太长,都会使分散体系统的溶度过大、存放时间太长,都会使分散体系统的溶出降低,称为出降低,称为老化现象老化现象。通常与。通常与药物浓度过高药物浓度过高;贮存密封不好贮存密封不好;载体不适合载体不适合等因素有关。等因素有关。第54页,讲稿共58张,创作于星期日1.1.是针对环境情况进行改善,如产品在低温、密是针对
39、环境情况进行改善,如产品在低温、密闭避光的环境中保存;闭避光的环境中保存;2.2.可加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学可加入稳定剂除去碱金属离子以延缓化学反应;反应;3.3.采用联合载体,调节载体的物化性质;采用联合载体,调节载体的物化性质;4.4.根据药物性质选用载体能很好地改善。根据药物性质选用载体能很好地改善。提高固体分散体稳定性的方法第55页,讲稿共58张,创作于星期日小结:小结:1 1、重点掌握、重点掌握固体分散体的概念、特点、载体材固体分散体的概念、特点、载体材料、制备方法料、制备方法。2 2、熟悉固体分散体类型;固体分散体的速、熟悉固体分散体类型;固体分散体的速效和缓释原理。效和缓释原理。3 3、了解固体分散体的物相鉴定。、了解固体分散体的物相鉴定。第56页,讲稿共58张,创作于星期日思考题思考题 抗着床避孕药抗着床避孕药双炔失碳酯双炔失碳酯为白色结晶性为白色结晶性粉末,可溶于乙醚或氯仿,略溶于乙醇,粉末,可溶于乙醚或氯仿,略溶于乙醇,不溶不溶于水,体内吸收差,服用剂量大,副作用大于水,体内吸收差,服用剂量大,副作用大,请提供处方设计、制备工艺及质量评价方法。请提供处方设计、制备工艺及质量评价方法。第57页,讲稿共58张,创作于星期日感感谢谢大大家家观观看看第58页,讲稿共58张,创作于星期日