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1、 儿童癫痫面临的挑战儿童癫痫面临的挑战拉莫三嗪在儿科中应用特点拉莫三嗪在儿科中应用特点首都医科大学北京儿童医院首都医科大学北京儿童医院 邹丽萍邹丽萍 (1)(1)癫癫癎作为综合征癎作为综合征 (2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确 良性家族性新生儿惊厥良性家族性新生儿惊厥：常显，常显，8 8或或2020号，出生良好，号，出生良好，有家族史。生后有家族史。生后2-32-3天，可局部抽动或全身阵挛、可有呼天，可局部抽动或全身阵挛、可有呼吸暂仃。发作时间短但频繁。找不到病因。吸暂仃。发作时间短但频
2、繁。找不到病因。EKGEKG等所有检等所有检查均正常。大约查均正常。大约10-14%10-14%可转其他可转其他EPEP。良性新生儿惊厥良性新生儿惊厥：生后生后4-64-6天，多数为天，多数为5 5天，找不到病因。天，找不到病因。全身阵挛、可有呼吸暂仃。频繁。可癫痫持续姿态。全身阵挛、可有呼吸暂仃。频繁。可癫痫持续姿态。EEGEEG：波，预后好。波，预后好。大田原综合征大田原综合征：生后生后3 3个月，多数为个月，多数为1 1个月。爆发抑制个月。爆发抑制EEGEEG。病因病因早期肌阵挛脑病：早期肌阵挛脑病：3 3个月，肌阵挛或限局性，频繁，个月，肌阵挛或限局性，频繁，睡眠时爆发抑制睡眠时爆发抑
3、制EEGEEG，可有家族史，多数可有家族史，多数2 2岁死亡。岁死亡。婴儿惊挛：婴儿惊挛：WestWest，4-74-7个月，强直惊挛，团状，高峰失律，个月，强直惊挛，团状，高峰失律，ACTHACTH婴儿良性肌阵挛癫痫：婴儿良性肌阵挛癫痫：6 6月月-2-2岁，发育正常，岁，发育正常，EEGEEG弥漫性，弥漫性，预后好。预后好。Lennox-Lennox-GastautGastaut综合征：综合征：1-10%1-10%，1-71-7岁，发育不正常，岁，发育不正常，1-1-2.5Hz2.5Hz肌阵挛肌阵挛-站立不能发作癫痫站立不能发作癫痫：5 5岁，岁，EEGEEG背景正常，棘波，背景正常，棘波
4、，具有中央颞叶区棘波的小儿良性癫痫具有中央颞叶区棘波的小儿良性癫痫：常见，遗传，：常见，遗传，10-20%10-20%。5-105-10岁，岁，9-109-10岁最多，入睡不久或清醒前后发生，限局性及岁最多，入睡不久或清醒前后发生，限局性及易泛化，睡眠图不正常，可有家族史，多数青春期停止。首易泛化，睡眠图不正常，可有家族史，多数青春期停止。首选丙戊酸纳，预后好。选丙戊酸纳，预后好。具有枕区放电的小儿癫痫：具有枕区放电的小儿癫痫：4-84-8岁，入睡时或清醒，可有视岁，入睡时或清醒，可有视觉症状，半侧扩散全身，发作后有头疼呕吐，觉症状，半侧扩散全身，发作后有头疼呕吐，EEGEEG棘波睁眼消棘波睁
5、眼消失，失，LandouLandouKleffnerKleffner 综合征综合征：4-74-7岁，发病前语言正常，可以岁，发病前语言正常，可以惊厥或失语其病，听力正常，对语言不理解后失语，惊厥或失语其病，听力正常，对语言不理解后失语，EEGEEG颞区颞区不正常。不正常。小儿失神癫痫：小儿失神癫痫：4-8岁，6-7岁多，女多，清醒，失神可伴强直阵挛，3Hz 棘波，对称性少年失神癫痫：少年失神癫痫：7-17岁，10-12岁多，清醒，3-4Hz 棘波，对称性失神可伴强直阵挛少年肌阵挛癫痫：少年肌阵挛癫痫：青春期前后，6号染色体，发育正常，醒后不久，突然屈肘、髋，跌倒，EEG3-6棘波，有的病人需要
6、终身服药。醒时全身觉强直阵挛癫痫：醒时全身觉强直阵挛癫痫：10-20岁，16-17岁多，遗传，清醒后1-2小时，EEG多棘慢波，(1)(1)癫癫癎作为综合征癎作为综合征 (2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确 (1)(1)癫癫癎作为综合征癎作为综合征 (2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)(3)癫癎发病时分类中面临的困难癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确 患者%*75%15岁;ManfordMetal1992;49(8):
7、8018*BergATetal.Epilepsia2000;41(10):12697550%13%37%59%29%12%成年人(n=508)*儿童(n=613)*局灶性发作全面性诊断不明确的 (1)(1)癫癫癎作为综合征癎作为综合征 (2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确 Ref：Ben-Menachem E.et al.,Acta Neurol Scand 2003,108,suppl.180,5 15.(1)(1)癫癫癎作为综合征癎作为综合征 (2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(
8、3)癫癎发病时分类中面临的困难 (4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确 遗传病的分类（遗传方式）遗传病的分类（遗传与环境）1 遗传因素起主导作用2 环境因素起主导作用3 遗传、环境均重要 三者无严格界限。遗传病的研究方法遗传病遗传方式单基因遗传病基因定位候选基因多基因遗传病候选基因系譜连锁分析染色体测序找突变测序找突变位置功能功能文文 献献疾病家系群体功能功能验证验证相关分析热性惊厥的研究FC系譜群体双生子遗传病AD系譜19p13.3CSNK1G2HCN2GPX4HCN2Mutation连锁候选测序相关分析 治疗方面治疗方面(1)很难对个体病人的预后做出预测(2)
9、治疗时可能存在的年龄特异性的副作用(3)对认知和行为的影响.我们如何选择我们如何选择AED AED？.哪些证据有助于指导我们选择哪些证据有助于指导我们选择AED?AED?.如何把这些证据应用于不同类型的如何把这些证据应用于不同类型的 儿童儿童癫癫癎综合症癎综合症?.癫癫癎发作类型癎发作类型 ，.药代动力学药代动力学癫癫癎综合征的疗效癎综合征的疗效 .实验检测的要求实验检测的要求.病因病因 .剂量需要剂量需要/用药规范化用药规范化.副作用副作用 .初始用药的速度，难易程度初始用药的速度，难易程度.安全性安全性 .发病率发病率 .作用机理作用机理 .费用费用.药物间的相互作用药物间的相互作用.清除
10、途径清除途径 部分性发作部分性发作 全面性发作全面性发作强直阵挛强直阵挛强直强直肌阵挛肌阵挛失张力失张力失神发作失神发作简单性发作简单性发作复杂性发作复杂性发作继发性全面性发作继发性全面性发作CBZ，OXC，PHTESXGBP，TGB，PGBVPA，LTG*，TPM*，LEV，（，（FBM），（？），（？ZNS）（具有广泛抗癫具有广泛抗癫癎谱的药物）癎谱的药物）问卷调查问卷调查ILAESIGNNLCEFDA批准批准部部分分性性发发作作OXCCBZA：OXCB：无无C:CBZPBPHTTPMVPAPHT,VPA,CBZ,LTGTPM,OXCVGB,CLBCBZ，VPA，LTG，OXC,TPMPB
11、，PHTCBZ，OXC,TPMBECTOXCCBZA,B:无无C:CBZVPA无推荐用药无推荐用药CBZ,OXC,LTG,VPA无无问卷调查问卷调查ILAESIGNNLCEFDA批准批准C A EESMA,B：无无C:ESM,LTG,VPAVPA,ESM,LTGVPA,ESM,LTGESM,VPAJMEVPA,LTGA,B,C:无无VPA,LTG,VPA,LTG,TPMTPMVPALTGTPM1.癫癎分类的利与弊2.目前推荐的诊断方案3.癫癎综合症诊断的步骤4.把我们已掌握的知识应用到我们的临床实践中拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫拉莫三嗪单药治疗儿童癫痫Barron et al:PEDIATRIC
12、NEUROLOGY 2（2000）Vol.23 No.2 1601631995.41997.4回顾性研究年龄8.7岁（18个月20岁）随访期平均8.9月(424月),随访患者治疗时间至少6个月剂量范围：1.727mg/kgN=83男36例女47例发作类型分类：部分性发作43例，全面性发作：32例，其他：8例拉莫三嗪治疗后疗效36%44%75%无无发发作作比比例例Barron et al:PEDIATRIC NEUROLOGY 2（2000）Vol.23 No.2 160163LTGLTG抗癫痫谱广，对部分抗癫痫谱广，对部分性，全面性和不能分类性，全面性和不能分类的癫痫疗效都非常显著的癫痫疗效都
13、非常显著LTGLTG不良事件发生率低，不良事件发生率低，病人耐受性高，同时可病人耐受性高，同时可以改善认知和学习水平以改善认知和学习水平77%Coppola G,Epilepsia,45(9):10491053,2004选取病人，随机分为两组N=38（17男，21女）年龄313岁用药方法 LTG:每天1.0 mg/公斤体重，连续2周；此后，每5天一个疗程，每天增加50%50%减少：减少：部分癫痫部分癫痫47%47%，全面癫痫，全面癫痫70%70%-治疗治疗LGsLGs 漫棘慢复合波放电减少漫棘慢复合波放电减少 平均总时限减少一半平均总时限减少一半Clin Neuropharmacol 1998
14、,21:41Epilepsia 1999,40(suppl 2):16Eur Neurol 1994,34(suppl.)1:87LTG对认知影响的作用机制（三）脑保护作用LTG抑制兴奋性氨基酸释放，作用于Ca+通道，减少Ca+内流，对脑具有保护作用。对于儿童癫痫的药物治疗的临床决策中，既要考虑有效控制癫痫发作，又要合理的选择对于认知功能不造成明显损伤的药物。应尽量做到适当的加药速度、控制发作的最小剂量以及尽可能单药治疗，应尽量采用不损害患儿认知功能的药物利必通（拉莫三嗪）在健康志愿者的研究和在癫痫人群的单药或添加治疗以及智能发育迟缓的癫痫病人的研究显示，LTG总体上对认知功能没有损害作用，甚至在认知的某些方面有改善作用。利必通（拉莫三嗪）在有效控制癫痫发作的同时，又可以保护认知功能，是儿童癫痫患者的理想治疗药物。