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1、掌握中毒机制、临床表现和治疗。掌握阿托品、长托宁和胆碱酯酶复活剂的作用原理，阿托品化的表现。讲授目的和要求第1页/共44页讲授主要内容概述病因中毒机制临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗第2页/共44页概概述述 我国有机磷酸酯类杀虫剂使用概况：我国农药总产量中杀虫剂约占70%有机磷酸酯类杀虫剂约占杀虫剂的70%高毒品种又占有机磷酸酯类杀虫剂的70%有机磷酸酯类还作为化学战剂的神经性毒剂第3页/共44页 理化性质理化性质 有机磷杀虫剂大都呈油状或结晶状，常用的剂型有乳剂、油剂和粉剂等。色泽由淡黄至棕色，稍有挥发性，且有蒜味。除敌百虫外，一般难溶于水，不易溶于多种有机溶剂，遇碱性物质能迅速分解破坏
2、。较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收。第4页/共44页常见的有机磷杀虫剂常见的有机磷杀虫剂剧毒类 LD5010mg/kg，如甲拌磷（3911）、内吸磷（1059）、对硫磷（1605，一扫光）、毒鼠磷等。高毒类 LD50 在10100mg/kg，如甲基对硫磷、甲胺磷、敌敌畏、稻瘟净(EBP)、保棉丰（亚砜）等。第5页/共44页中度毒类 LD50 在1001000mg/kg，如乐果、敌百虫、乙酰甲胺磷、杀蝗松等。低毒类 LD50 在10005000mg/kg，如马拉硫磷（4049）、录硫磷、辛硫磷、毒死蜱（乐斯本）、扑杀磷（速扑杀）、嘧啶磷、甲基嘧啶磷等。第6页/共44页病病 因因生产性中毒：
3、主要是在杀虫药精制、出料和包装过程中或由于生产设备密闭不严致化学物跑、冒、滴漏或在事故抢修过程中，药液污染皮肤、手或湿透衣服经皮肤吸收或吸入呼吸道引起中毒。第7页/共44页使用性中毒：使用过程中，药液污染皮肤或湿透衣服经皮肤吸收或吸入或直接接触药液以及经空气吸入引起中毒。生活性中毒：误服，自服（自杀），或饮用被杀虫药污染的水源或食用被污染的食物。也有用有机磷杀虫剂治疗皮肤病或驱虫而中毒者。第8页/共44页中毒机制中毒机制 有机磷杀虫剂是不可逆性胆碱酯酶抑制剂，其中毒机制主要是与胆碱脂酶（ChE）结合成磷酰化胆碱脂酶,使胆碱脂酶丧失正常水解乙酰胆碱的功能，导致胆碱能神经递质-乙酰胆碱的大量积聚，
4、后者作用于有关器官的乙酰胆碱受体，产生胆碱能神经先兴奋后抑制的一系列临床表现，严重者可以昏迷以至呼吸衰竭而死亡。第9页/共44页乙酰胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶有机磷杀虫药第10页/共44页毒物的体内代谢毒物的体内代谢 主要在肝内代谢进行生物转化。一般转化后毒性增强，后经水解后毒性降低。如对硫磷氧化为对氧磷，后者对胆碱酯酶的抑制作用增强300倍；内吸磷氧化形成亚砜，敌百虫转化为DDV等毒性均增强。毒物吸收后612h达高峰，24h内通过肾脏由尿排泄，48h后完全排出体外。第11页/共44页临床表现临床表现胆碱能危象的表现：M样症状、N样症状和中枢神经症状。毒蕈碱（M）样症状：主要是副交感神经兴奋致平滑
5、肌痉挛和腺体分泌增加。患者先有恶心、呕吐、腹痛、多汗、心跳减慢和瞳孔缩小、支气管痉挛以及分泌物增加致咳嗽、气喘、严重者出现肺水肿。另外尚有流泪、流涕、流涎、腹泻、尿频、大小便失禁等。第12页/共44页烟碱（N）样症状：主要是乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积和刺激，使面、眼、舌、四肢和全身横纹肌发生肌纤维颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛。全身紧缩和压迫感，而后发生肌力减退和瘫痪；或呼吸肌麻痹引起周围性呼吸衰竭。第13页/共44页交感神经节受乙酰胆碱刺激，其节后交感神经纤维末梢释放儿茶酚胺使血管收缩，引起血压升高、心跳加快和心律失常。中枢神经症状：主要有头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦躁不安、谵妄
6、、抽搐和昏迷。第14页/共44页 胆碱脂酶活性测定胆碱脂酶活性测定 目的-协助中毒程度分级（1）胆碱酯酶活力的测定方法 常用全血胆碱酯酶活力的测定方法有羟胺比色法（羟肟酸铁比色法）、硫代胆碱硝基苯甲酸法（Ellman法）、DTNB比色法、检压法、pH法、BTB纸片法和全血胆碱酯酶快速测定盒比色法等。国内多数单位采用Ellman法，正常参考值：男 38009600U/L，女36009200U/L。实验室检查第15页/共44页（2）胆碱酯酶活力的判断 检测方法不同，其数值的评价也应有区别，应参考本地区正常值。人体全血中乙酰ChE和丁酰ChE所占比例分别为60和40。AOPP时丁酰ChE较乙酰ChE
7、活力明显为低，并且对重活化剂相对不敏感。乙酰ChE的抑制水平代表有机磷农药中毒的程度。由于硫代胆碱a硝基苯甲酸法测定的ChE活力主要代表丁酰ChE活力，因此，以此数值作评价常常过高的估计了临床中毒程度，可造成使用抗毒药物过量的现象。第16页/共44页 不同种类的有机磷中毒后胆碱酯酶的抑制程度与恢复快慢有所不同。轻度和中度中毒全血胆碱酯酶活力可分别在48h和96h内左右恢复，重度中毒全血胆碱酯酶活力恢复较慢。全血酶活性抑制程度与临床表现常不完全平行，临床表现与神经组织ChE活性相一致。诊断以临床表现为主要依据，参考血液胆碱脂酶活性下降程度。第17页/共44页诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断毒物接触史
8、：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史；呕吐或呼出气带有大蒜样特殊臭味。典型的症状、体征。实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定。尿中有机磷杀虫药分解产物测定。除外中暑、急性胃肠炎、脑炎；必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别。了解有无其它杀虫剂混合中毒。第18页/共44页中毒程度的判定中毒程度的判定 目的-决定解毒剂的首次剂量轻度中毒 以M样症状为主：ChE活性70%50%。中度中毒 M样症状加重，出现N样症状；ChE活性50%30%。重度中毒 除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和脑水肿，CHE活性30%。第19页/共44页抢救抢救一般措施一般措施立即脱离中毒现场，脱除污染的衣服，用肥皂水
9、彻底清洗污染的皮肤、头发指甲或伤口，眼部如受污染应迅速用清水、生理盐水或2%碳酸氢钠溶液冲洗，洗后滴入1%的后马托品。口服中毒 立即用清水、2%5%的碳酸氢钠或1：5000的高锰酸钾溶液反复洗胃。必要时行剖腹“胃造瘘洗胃术”。敌百虫中毒不能用碱性溶液，乐果、马拉硫磷中毒不能用高锰酸钾洗胃。洗胃后导泻（硫酸镁或硫酸钠3060克）。（参见总论）治 疗第20页/共44页解毒治疗解毒治疗 治疗原则 早期、联合、足量、重复用药。治疗药物 分两大类 生理拮抗剂（即抗胆碱能药物）包括外周性抗胆碱能药：阿托品；中枢性抗胆碱能药：东莨菪碱、苯那辛、苯甲托品、开马君等；兼有中枢与外周作用抗胆碱能药：长托宁。第21
10、页/共44页 中毒酶重活化剂（即复能剂）：如解磷定、氯磷定、双复磷等；碘解磷定和氯磷定对内吸磷、对硫磷、甲胺磷、甲拌磷等中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏等中毒疗效较差，对乐果和马拉硫磷中毒疗效可疑。双复磷对敌百虫、敌敌畏效果较碘解磷定为好。复方神经毒急救针：是将生理拮抗剂与中毒酶重活化剂混合组成的复方制剂。国内有解磷注射液（每支含阿托品3mg，苯那辛3mg，氯磷定400mg）和苯克磷（每支含苯甲托品2mg，开马君8mg，双复磷300mg）。第22页/共44页解毒治疗方法解毒治疗方法根据中毒程度给予首次剂量(mg)轻度中毒 中度中毒 重度中毒阿托品 24 410 1020氯磷定 500750 7
11、501500 15002500 解磷注射液0.51支 12支 23支（加氯磷定）0500 5001000 1000150030-60分钟后根据病情，重复给予首次剂量的一半。第23页/共44页治疗中注意的几个问题治疗中注意的几个问题彻底清除未被吸收的毒物：包括消化道（反复洗胃）、皮肤、眼。根据中毒剂量、中毒途径、症状体征和ChE活性，正确判断中毒程度。正确判断胆碱酯酶活力。正确使用抗胆碱能药物和使用氯磷定。第24页/共44页正确的使用抗胆碱药-阿托品中毒早期应与复能剂及中枢性抗胆碱药伍用。根据病情首次给予足量-控制胆碱能危象，迅速控制支气管痉挛及分泌物过多。阿托品化的临床表现：口干、皮肤干燥、心
12、率增快（100次/分）、瞳孔散大、肺部罗音减少或消失。但瞳孔和意识状态不是必备指标。第25页/共44页正确的使用抗胆碱药正确的使用抗胆碱药-阿托品阿托品注注意意：阿托品过量可阻断突触前膜M2R的负反馈调节，使神经末梢释放Ach增多，加重OP中毒，并与有机磷共同引起肺水肿、脑水肿、呼吸循环衰竭。病情好转后，阿托品应减量，以小剂量维持阿托品化。第26页/共44页 长时间重复使用大剂量阿托品引起阿托品中毒；突触和靶器官MR上调（MR数目增多）。易导致阿托品依赖，停用阿托品后出现反跳及胆碱能危象。长时间重复使用小剂量阿托品同样使MR上调，导致阿托品依赖，停用阿托品后易出现反跳。第27页/共44页正确使
13、用氯磷定正确使用氯磷定根据中毒程度首次给予足量，静脉或肌肉注射。氯磷定的有效血药浓度为4mg/L，最高作用浓度为17mg/L。首次肌肉注射0.5g，血药浓度可达到4mg/L，1.52.0g可达到15 mg/L。静脉滴注由于药物半衰期短、排泄快，达不到有效血药浓度。根据血液胆碱酯酶活力重复给药（chE50%60%以上，停用氯磷定）。第28页/共44页解毒治疗小结解毒治疗小结 根据以上原则，治疗有机磷中毒的方法、步骤为：A.A.根据中毒程度立即给予足量抗毒剂，给药前测定胆碱酯酶活性；洗胃、洗皮肤；对症综合治疗。B.B.30-60分钟后复查病人，如中毒症状基本消失、血液胆碱酯酶活性恢复至50%60%
14、以上，可暂停药观察。如症状未完全消失、血液胆碱酯酶活力低于50%，再次给予首次剂量的一半及对症治疗。第29页/共44页C.C.首次给药1.52.0小时后，如中毒症状基本消失、血液胆碱酯酶活性恢复至50%60%以上，继续停药观察。如症状重新出现，血液胆碱酯酶活力低于50%，再次给予首次剂量的一半及对症治疗，彻底洗胃及清洗皮肤。第30页/共44页D.D.第二次给药后，如中毒症状基本消失、血液胆碱酯酶活性恢复至50%60%以上，停药观察。如认为未达到上述指针，可第三次给药（首次剂量的一半），并考虑彻底洗胃及清洗皮肤。E.E.经治疗后症状基本缓解，但仍有部分中毒症状未消失，根据情况给予处理：仅有M样症
15、状，给予肌肉注射阿托品12mg；如有肌颤或血液胆碱酯酶活力低于50%，肌肉注射氯磷定0.51.0mg。症状消失，停药12小时以上，无再出现，胆碱酯酶活力在60%以上，可以出院。第31页/共44页对症治疗对症治疗 急性有机磷中毒的主要死因是肺水肿、呼吸肌麻痹和呼吸中枢衰竭。休克、急性脑水肿、中毒性心肌炎、心脏骤停等是重要死因。因此，救治时应保持呼吸道通畅，维持正常心肺功能。肺水肿时用阿托品，休克时用升压药，脑水肿时用脱水剂和糖皮质激素治疗；抗心律失常及营养心肌治疗；输血疗法或血浆置换；正确氧疗，必要时气管插管或气管切开应用人工呼吸机治疗。第32页/共44页盐酸戊乙奎醚（长托宁）的应用盐酸戊乙奎醚
16、（长托宁）的应用为新型抗胆碱药，具有中枢抗MR和抗NR作用；选择性作用于M1、M3胆碱能受体而对M2无明显作用，因而对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用；半衰期长等特点。适与AOPP救治，优于阿托品。轻度中毒：12 mg im中度中毒：24 mg+氯解磷定 11.5g im重度中毒：46 mg+氯解磷定 1.52.5g im第33页/共44页第34页/共44页其他治疗其他治疗（1）血液净化的治疗作用 与ChE结合的农药不能被吸附或透析,所以,当有机磷农药中毒时,无论采用血液灌流,还是血液透析，排毒与解毒作用一般不明显。相反,可清除血中的抗毒药。第35页/共44页（2）输血和换血 当有机磷农
17、药中毒时,主要由于进入体内的有机磷农药迅速和神经细胞突触前后膜的AChE(真性ChE)结合而引起一系列中毒症状,故换血亦无明显祛毒作用或直接抗毒作用。输血和换血可补充血液ChE,但对神经细胞突触前后膜的AChE活力无明显影响或直接作用;因此,输血和换血均无明显抗毒作用或解毒作用，而只有治疗作用。第36页/共44页几种特殊表现及处理几种特殊表现及处理中间综合征（IMS）发生在有机磷中毒后24天，个别为7天。是指急性胆碱能危象消失后，迟发性神经病（OPIDN）之前出现的一组以肌无力为突出临床表现的一组症候群。主要受累部位为肢体近端肌肉、屈颈肌、颅神和X运动之支配的肌肉，重症可因呼吸机麻痹而死亡。第
18、37页/共44页 主主要要表表现现：睁眼或张口困难、咀嚼无力、额纹变浅、鼓腮漏气、伸舌吞咽困难和声嘶；转颈及耸肩力弱、抬头困难、屈颈肌无力；呼吸机麻痹表现：憋气、胸闷、窒息感，严重时发绀。呼吸肌及呼吸辅助肌震颤、节律和频率紊乱，双肺呼吸音逐渐消失，患者由烦躁、紧张恐惧直至昏迷。主要见于倍硫磷、乐果、氧化乐果、久效磷、敌敌畏等，症状可持续418天后恢复，一般脑神经最先恢复，继之呼吸困难减轻或肢体近短肌力恢复，屈颈肌恢复最晚。其主要治疗是快速有效地建立呼吸通道，正压通气，大剂量复能剂的应用。第38页/共44页反跳现象 少数急性有机磷中毒患者经抢救治疗症状明显好转后重新出现中毒症状致使病情急剧恶化甚
19、至死亡。这多发生在急性中毒后28天，反跳前多有先兆症状，如面色苍白、精神萎靡、皮肤湿冷、胸闷气短，轻咳、肺部罗音、血压升高、瞳孔缩小，心率减慢、流涎、肌束震颤等，随之出现严重的有机磷中毒症状，而且比原来症状更重，可出现呼吸停止、肺水肿、脑水肿、心肌病、心力衰竭。第39页/共44页原因：（1）毒物继续吸收。A.洗胃不彻底；B.某些有机磷杀虫剂（如乐果、对硫磷）经肝脏氧化作用使其毒性作用增强数十至数百倍并通过肠肝循环重吸收；C.储藏在脂肪库中的有机磷不断入血。（2）Ach蓄积过多：A.延误抢救时机致使中毒酶老化；B.目前使用的肟类复能剂对毒物复能疗效差（如乐果、二嗪农等）；C.在输液中提高了Ach
20、合成的原料如ATP、CoA大量葡萄糖等。（3）忽视了标本兼治原则，未重视复能剂与阿托品足量联合应用或ChE活性未恢复至60%以上时中毒重活化剂停用所致。第40页/共44页 （4 4）长时间重复使用较大剂量阿托品或长时间重复使用小剂量阿托品，引起突触和靶器官MR上调，Ach在突触间隙积累时阿托品减量过快或停药过早易出现反跳。治治疗疗：（1 1）对氧化乐果、对硫磷等毒性持续时间较长的毒物中毒或重度急性有机磷中毒患者于胆碱能危象消失后仍严密观察25天；（2 2）迅速重建阿托品化，用量较反跳前增加数倍至数十倍以抵抗体内更多的Ach积聚，但也应防止中毒；（3 3）对症处理如吸氧、脱水、激素的应用、心律失
21、常与心衰的处理、维持水盐平衡等。第41页/共44页迟发性猝死迟发性猝死 急性有机磷中毒经抢救好转、病情恢复时，可突然发生“电击式”死亡。他发生于中毒后315天，这乃系有机磷中毒对心脏的迟发毒性作用，心电图表现为Q-T间期延长 并在此基础上伴发尖端扭转型室速导致猝死。多见于口服中毒患者。能引起心肌损害的有机磷农药有内吸磷、对硫磷、DDVP、甲胺磷、乐果、马拉硫磷、扑杀磷、甲拌磷、异丙磷、倍硫磷等。抢救则按心肺复苏进行，结合病因治疗。第42页/共44页复习思考题复习思考题如何诊断急性有机磷农药中毒？何为“中间综合征”？何为阿托品化？如何正确使用阿托品和氯磷定？与阿托品比较，长托宁救治AOPP的主要优点是什么？第43页/共44页感谢您的观看！第44页/共44页