遗传筛查产前诊断.pptx

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1、重要性重要性我国每年约有我国每年约有20203030万先天畸形儿出生万先天畸形儿出生截止至截止至19981998年，仅人类常染色体疾病已报道年，仅人类常染色体疾病已报道42284228种，平均每年增加百种左右种，平均每年增加百种左右我国每年因神经管畸形造成的直接经济损失我国每年因神经管畸形造成的直接经济损失超过超过2 2亿元，先天愚型的治疗费超过亿元，先天愚型的治疗费超过2020亿元，亿元，先天性心脏病的治疗费高达先天性心脏病的治疗费高达120120亿元亿元出生缺陷率：出生缺陷率：4-6%4-6%。很多可以在产前发现。很多可以在产前发现计划生育方面：更加关切生殖健康、生活质计划生育方面：更加关

2、切生殖健康、生活质量、生命价值和优生优育量、生命价值和优生优育“白领丽人白领丽人”们生孩子越来越晚，高龄产妇们生孩子越来越晚，高龄产妇在不断增多在不断增多第1页/共65页第一节第一节 遗传咨询遗传咨询 GENETICCOUNSELLINGGENETICCOUNSELLING第2页/共65页由专业人员进行由专业人员进行遗传性疾病的有关问题遗传性疾病的有关问题发病原因、遗传方式、诊断、发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险率和防治预后、复发风险率和防治对婚育问题提出建议和指导对婚育问题提出建议和指导第3页/共65页见见遗传学遗传学内容：内容：遗传咨询的意义遗传咨询的意义遗传咨询的步骤遗传咨询的步

3、骤预期危险率的推算预期危险率的推算近亲结婚的影响估计近亲结婚的影响估计遗传咨询的范畴遗传咨询的范畴（婚前咨询、（婚前咨询、产前咨询产前咨询、一般咨询）、一般咨询）遗传咨询的注意事项遗传咨询的注意事项第4页/共65页第二节第二节 遗传筛查遗传筛查 GENETICGENETICSCREENINGSCREENING第5页/共65页遗传筛查的手段遗传筛查的手段超声超声（B B超、超声心动图、高频超声）羊膜腔穿刺行羊水检查绒毛活检羊膜腔胎儿造影胎儿镜检查经皮脐静脉穿刺取胎血检测（脐带穿刺）胎儿心动图磁共振成像第6页/共65页遗传筛查的手段遗传筛查的手段孕妇外周血分离胎儿细胞Fetalbloodcells

4、inmaternalblood植入前诊断Preimplantationdiagnosis母血AFP、-hCG、E3检测Maternalserumalpha-fetoprotein，beta-HCG，estriol第7页/共65页遗传筛查的手段遗传筛查的手段可分为创伤性和无创伤性两种创伤性羊膜穿刺绒毛活检脐带穿刺羊膜腔胎儿造影胎儿镜检查无创伤性母血生化、放免检查B超检查磁共振成像母血中分离胎儿细胞胎儿心动图第8页/共65页超声波检查超声波检查 (Ultrasonography)时间 孕1616周以后优点 简便、无痛无损伤、应用最广泛、间接的 形态学观察、直接对胎心和胎动进行动态观察其它用途 选择

5、羊膜穿刺部位，引导胎儿镜操作，采集绒毛和脐带血标本缺点 细微的畸形到晚孕期才能发现或根本不能发现遗传筛查的手段第9页/共65页Fetal Echocardiography 第10页/共65页超声心动图超声心动图室间隔缺损室间隔缺损第11页/共65页Hydrocephaly 第12页/共65页Cleft palate(arrow)第13页/共65页超声波检查超声波检查可利用超声波检查作产前诊断的疾病1 1水肿 水肿胎、羊水过多或羊水过少2 2脸和颈 腭裂、唇裂、水囊状淋巴管瘤、眼距宽、小颌3 3中枢神经系统 无脑畸形、脑膨出、全前脑无裂症、积水性无脑畸形、脑积水、脊髓膜膨出、小头畸形遗传筛查的手

6、段第14页/共65页超声波检查超声波检查可利用超声波检查作产前诊断的疾病4 4胸 先天性心脏病、肺腺囊肿样畸形、膈疝、胸膜积液、小胸腔5 5腹 十二指肠闭锁、食管闭锁、腹裂畸形、脐膨出6 6肾 多囊肾、肾发育不全、肾盂积水遗传筛查的手段第15页/共65页超声波检查超声波检查可利用超声波检查作产前诊断的疾病7 7骨骼异常 无指（趾）畸形、缺指（趾）、多指骨折、缺肢畸形8 8骨骼发育不良 胸部发育不全窒息、前肢曲骨发育不良、磷酸酶过少症（幼儿型）、脊柱后凸、成骨不全、短肋多指型、短肋多指型先天性脊柱骨髓发育不良、致死性发育不良、遗传性血小板减少症伴桡伴骨缺失 遗传筛查的手段第16页/共65页高频超

7、声高频超声High frequency sound waves High frequency sound waves 通过 识别内脏器官和肢体来判断胎儿是否有发育异常时间：16-20 weeks gestation16-20 weeks gestation第17页/共65页3Dultrasound脊柱裂第18页/共65页3Dultrasound脑积水第19页/共65页ExcesstoesCleftlip3Dultrasound第20页/共65页羊膜腔穿刺行羊水检查羊膜腔穿刺行羊水检查Amniocentesis最佳时间：妊娠16-2016-20周，1414周以后羊水羊水量多，羊水羊水细胞中有活力

8、胞中有活力细胞比例最大胞比例最大培养培养10-1810-18天（about two weeks)about two weeks)方法：羊水羊水胎儿脱落细胞培养胞培养、羊水羊水离心上清液微量技术检测、提取DNA作基因分析遗传筛查的手段第21页/共65页羊膜腔穿刺行羊水检查羊膜腔穿刺行羊水检查目的：染色体核型分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查诊断遗传性疾病、确定胎儿性别羊膜腔穿刺中的羊膜腔穿刺中的问题：穿刺失穿刺失败、羊水羊水带血血、孕孕妇及胎儿及胎儿受损伤、感染感染、胎儿流胎儿流产、培养失培养失败（放置4冰箱不超过24小时）（over 99%accurate in diagnosing）遗传筛查

9、的手段第22页/共65页Amniocentesis第23页/共65页绒毛活检绒毛活检Chorionicvillussampling(CVS)时间 妊娠9-11周（10-12 week10-12 week）优点 在早期妊娠诊断（1010天内有结果），发现异常可行人工流产（98%accurate for the diagnosis）方法 直接涂片、绒毛细胞培养、检测酶活性、提取DNA作基因分析目的 染色体核型分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查诊断遗传性疾病、确定胎儿性别并发症 流产、感染、肢体畸形遗传筛查的手段第24页/共65页ChorionicVillusSampling(CVS)第25页/共6

10、5页羊膜腔胎儿造影羊膜腔胎儿造影是一种显示羊水中胎儿轮廓的造影法用于诊断胎儿体表畸形和胎儿消化道畸形遗传筛查的手段第26页/共65页经皮脐静脉穿刺取胎血检测经皮脐静脉穿刺取胎血检测Umbilicalcordpuncture(cordocentesis)时间 妊娠18-2018-20周用途 确定胎儿血型、地中海贫血、镰状 细胞贫血、血友病、半乳糖血症等遗传筛查的手段第27页/共65页胎儿心动图胎儿心动图Fetocardiogram用途：诊断胎儿心血管系统畸形遗传筛查的手段磁共振成像磁共振成像Magneticresonanceimaging,MRI代替X X线第28页/共65页胎儿镜检胎儿镜检 E

11、mbryofetoscopy用途 1.诊断胎儿体表畸形（15-1715-17周）2.抽取脐血及胎儿活组织检查：地中海贫血、镰状细胞贫血、遗传性免疫缺陷、酶缺陷、血 友病、鱼鳞病等（18-2218-22周）遗传筛查的手段第29页/共65页孕妇外周血分离胎儿细孕妇外周血分离胎儿细胞胞 是一项是一项非创伤性非创伤性产前诊断技术，易于被孕妇接受产前诊断技术，易于被孕妇接受孕妇外周血中的胎儿细胞至少有孕妇外周血中的胎儿细胞至少有3 3 3 3种：种：滋养叶细滋养叶细 胞胞、有核红细胞有核红细胞和和淋巴细胞淋巴细胞用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特异性抗原的用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特异性抗原的抗体作为

12、标记等来识别胎儿细胞抗体作为标记等来识别胎儿细胞目前许多学者都致力于解决胎儿细胞的目前许多学者都致力于解决胎儿细胞的识别识别、富富集集和和纯化纯化（如何排除母血的（如何排除母血的“污染污染”）等）等遗传筛查的手段第30页/共65页植入前遗传学诊断技术植入前遗传学诊断技术什么是植入前诊断什么是植入前诊断通过体外受精通过体外受精（试管婴儿试管婴儿）或单精子卵细胞浆内或单精子卵细胞浆内注射注射（ICSIICSIICSIICSI）获得胚胎，用显微操作获取获得胚胎，用显微操作获取1-21-2卵裂卵裂胚胎的胚胎细胞，再经单细胞遗传学分析，能将胚胎的胚胎细胞，再经单细胞遗传学分析，能将人类遗传病控制在胚胎植

13、入子宫内膜之前，避免人类遗传病控制在胚胎植入子宫内膜之前，避免遗传异常妊娠的发生遗传异常妊娠的发生遗传优生学意义遗传优生学意义使医生能够检测出刚刚发育使医生能够检测出刚刚发育3 3 3 3天天的胚胎的胚胎（atthe7atthe7to8-cellstageto8-cellstage）是否健康。目前仅有个别成功先是否健康。目前仅有个别成功先例，操作难度大，还不能用于临床，但前景诱人例，操作难度大，还不能用于临床，但前景诱人遗传筛查的手段第31页/共65页Embryobiopsy:removingasingleblastomereforpreimplantationdiagnosisofgenet

14、icabnormalities.第32页/共65页第三节产前诊断PRENATALDIAGNOSIS宫内诊断INTRAUTERINEDIAGNOSIS出生前诊断ANTENTALDIAGNOSIS 第33页/共65页定义定义 指在胎儿出生之前应用各种先进的科技手段，采用影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，了解胎儿在宫内的发育状况，对先天性和遗传性疾病作出诊断，以便进行选择性流产v注意 产前诊断和产前检查的区别 出生前诊断和出生后的诊断的区别产前诊断第34页/共65页产前诊断的适应症产前诊断的适应症选择原则选择原则有高风险而危害较大的遗传病有高风险而危害较大的遗传病目前已有对该病进行产前

15、诊断的手段目前已有对该病进行产前诊断的手段注意注意每种方法的其优点、危险性和局限性每种方法的其优点、危险性和局限性产前诊断第35页/共65页产前诊断方法的概述产前诊断方法的概述 三大类三大类四方面四方面五水平五水平产前诊断第36页/共65页第一类是采用特殊仪器检查胎儿体表是否有畸形，如用X线照片或体表造影，B型超声扫描间接观察；或胎儿镜下直接观察。此类检查属形态学检查产前诊断第37页/共65页第二类是采用母体血、尿等特殊检查，间接诊断胎儿先天性疾病。孕期少量胎儿血细胞、可扩散的代谢产物及蛋白质、酶，可通过胎盘进入母血循环，这是母血、尿可作某些疾病产前诊断的基础。如测定母血甲胎蛋白（AFP）诊断

16、胎儿神经管畸形（NTD）产前诊断第38页/共65页第三类是直接获取胎血、羊水或胎儿组织来诊断胎儿疾病产前诊断第39页/共65页 四个方面观察胎儿外形观察胎儿外形 利用利用B B超、超、X X线、胎儿镜、磁共振线、胎儿镜、磁共振等观察胎儿体表畸形等观察胎儿体表畸形染色体核型分析染色体核型分析 利用羊水、绒毛细胞和胎儿血利用羊水、绒毛细胞和胎儿血细胞培养，检测染色体病细胞培养，检测染色体病检测基因检测基因 利用利用DNADNADNADNA分子杂交、限制性内切酶、分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应聚合酶链反应（PCRPCRPCRPCR）等技术检测等技术检测DNADNADNADNA检测基因产物检测基

17、因产物 利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液，进行蛋白质、酶和代谢产物检测，检测或血液，进行蛋白质、酶和代谢产物检测，检测胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病产前诊断第40页/共65页形态学染色体酶学代谢产物基因产前诊断五五 个个 水水 平平第41页/共65页基因诊断基因诊断 直接法直接法 直接检测突变基因直接检测突变基因 间接法间接法 家系基因连锁分析家系基因连锁分析 复杂，难以普及复杂，难以普及第42页/共65页产前诊断的对象产前诊断的对象1 3535岁以上的高龄孕妇2 夫妇一方有染色体异常、先天性代谢疾病3 性连锁隐性遗传病基因携带者4

18、有遗传性家族史或有近亲婚配史的孕妇5 生育过畸形儿或原因不明流产、死胎、死产者6 本次妊娠早期接受化学、物理、生物制畸物或羊水过多、疑有畸胎者产前诊断第43页/共65页MaternalAgeMaternalAgeTrisomy21Trisomy21Trisomy18Trisomy18Trisomy13Trisomy1315-19 1:1600 1:17000 1:33000 20-24 1:1400 1:14000 1:25000 25-29 1:1100 1:11000 1:20000 30-34 1:700 1:7100 1:14000 35-39 1:240 1:2400 1:4800

19、40-44 1:70 1:700 1:1600 45-49 1:20 1:650 1:1500 Theriskforchromosomalabnormalities第44页/共65页产前诊断的疾病种类产前诊断的疾病种类1.1.染色体病：染色体病：数目异常数目异常 常染色体常染色体-三体（三体（21-21-三体，三体，TurnerTurner综合征）综合征）性染色体性染色体-先天性卵巢发育不全症（先天性卵巢发育不全症（4545，XOXO）常染色体结构异常常染色体结构异常 缺失、重复、倒位、易位缺失、重复、倒位、易位 产前诊断第45页/共65页Chromosomeanalysisrevealsa4

20、7,XY,+21karyotypetypicalforDownsyndrome第46页/共65页图注：第一胎为2121三体型患儿，第二胎经产前诊断为正常胎儿后出生的正常男婴第47页/共65页Hereisthe45,XkaryotypeofmonosomyX(Turnerssyndrome)第48页/共65页产前诊断的疾病种类产前诊断的疾病种类2.2.性连锁遗传病性连锁遗传病以以X X连锁隐性遗传居多。如：甲型血友病、杜氏连锁隐性遗传居多。如：甲型血友病、杜氏肌营养不良（肌营养不良（DMDDMD）、红绿色盲等）、红绿色盲等 携带致病基因的男性（携带致病基因的男性（X XY Y）（患者）：）（患者

21、）：男孩健康男孩健康 女孩为杂合体女孩为杂合体（应人工流产）（应人工流产）携带致病基因的女性（携带致病基因的女性（X XX X）（携带者）：（携带者）：男胎男胎1/21/2发病发病（应人工流产）（应人工流产）女胎女胎1/21/2为携带者为携带者产前诊断第49页/共65页产前诊断的疾病种类产前诊断的疾病种类3.3.先天性代谢缺陷病先天性代谢缺陷病目前可诊断目前可诊断8080余种余种机制：机制：基因突变基因突变 酶缺失酶缺失 代谢抑制代谢抑制 代谢中间产物累积代谢中间产物累积 临床表现临床表现 如如苯丙酮尿症苯丙酮尿症等等 除极少数疾病可以治疗外，其余尚无有效除极少数疾病可以治疗外，其余尚无有效

22、治疗方法治疗方法产前诊断第50页/共65页苯丙酮尿症是由于人体必需氨基酸苯丙氨酸代谢缺陷引起智力障碍的先天性遗传病，是肝脏具有重要功能的蛋白酶苯丙氨酸羟化酶基因突变的结果我国发病率为1/1.61/1.6万。如果治疗不及时，9696以上的患儿会痴呆目前惟一的治疗办法是长期或终生食用人工合成的低苯丙氨酸“奶粉”。这种“奶粉”来源困难而且昂贵，因此产前诊断是预防本病的最可靠办法产前基因诊断的成功率达到了80809090产前诊断第51页/共65页图注：苯丙酮尿症型智力低下，60%60%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味第52页/共65页产前诊断的疾病种类产

23、前诊断的疾病种类 4.4.非染色体性先天畸形非染色体性先天畸形 有明显的结构改变，如无脑儿、脊柱裂等有明显的结构改变，如无脑儿、脊柱裂等神经管缺陷神经管缺陷 (NeuralTubeDefects,NTD)NTD是指胎儿期神经管闭合障碍或闭合后因是指胎儿期神经管闭合障碍或闭合后因其它原因再度穿孔所致的一组中枢神经系统畸其它原因再度穿孔所致的一组中枢神经系统畸形。我国形。我国NTDNTD的发生率为的发生率为0.660.6610.5310.53，平，平均为均为2.742.74，在我国出生缺陷顺位中占第一，在我国出生缺陷顺位中占第一位，国家已列为重点研究课题位，国家已列为重点研究课题 产前诊断第53页

24、/共65页Meningoceleandmyelomeningocele第54页/共65页染色体病的产前诊断染色体病的产前诊断方法方法 细胞遗传学细胞遗传学 （原位杂交技术（原位杂交技术准确、快速）准确、快速）途径途径 1 1）羊水细胞制备染色体）羊水细胞制备染色体 2 2）绒毛细胞制备染色体）绒毛细胞制备染色体 3 3）胎儿血细胞培养制备染色）胎儿血细胞培养制备染色体体产前诊断第55页/共65页先天愚型的筛查 研究表明2121三体者羊水及母血清的甲胎蛋白（AFPAFP），母血雌三醇（E3E3）值低于正常平均值，而绒毛促性腺激素（HCGHCG）值高于正常，因此有人建议除母龄3535岁外，检测母血

25、AFPAFP、E3E3和HCGHCG三项联合数据从而定出高危先天愚型儿（有局限性，检出率 90%90%），再进行羊水细胞核型分析更好 产前诊断第56页/共65页性连锁遗传病的产前诊断性连锁遗传病的产前诊断目的目的 确定性别，决定取舍确定性别，决定取舍方法方法 羊水细胞培养羊水细胞培养 正确率不足正确率不足100%100%原位杂交原位杂交 效果良好效果良好 （Y染色体特异性探针）染色体特异性探针）聚合酶链反应（聚合酶链反应（PCRPCR）结果准确结果准确 （Y染色体特异性染色体特异性DNA序列）序列）基因诊断基因诊断 对可能发病的男胎对可能发病的男胎产前诊断第57页/共65页先天性代谢缺陷病的产

26、前诊先天性代谢缺陷病的产前诊断断 多为多为 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 方法方法 测定羊水细胞或绒毛细胞特异酶活性测定羊水细胞或绒毛细胞特异酶活性 是产前生化诊断的经典方法，有其局限性是产前生化诊断的经典方法，有其局限性 基因诊断基因诊断 1）快速快速DNA斑点杂交法斑点杂交法 2）限制性内切酶酶谱分析制性内切酶酶谱分析 3）寡核苷酸探针杂交法寡核苷酸探针杂交法 4）DNA限制性片段长度多态性分析限制性片段长度多态性分析 5）PCR产前诊断第58页/共65页非染色体性先天畸形的产前诊非染色体性先天畸形的产前诊断断神经管缺陷的产前诊断神经管缺陷的产前诊断方法方法 1 1 母血、羊水甲胎

27、蛋白（母血、羊水甲胎蛋白（AFPAFP）检查）检查 2 2 羊水中乙酰胆碱脂酶增高羊水中乙酰胆碱脂酶增高 3 B3 B超检查超检查 4 4 羊膜腔胎儿造影（少用）羊膜腔胎儿造影（少用）5 5 胎儿镜（少用）胎儿镜（少用）产前诊断第59页/共65页孕妇血AFPAFP测定作为初步筛选、如孕妇血AFPAFP同期正常孕妇水平2 2个标准差者，即再次复查，如仍明显升高者，作羊水AFPAFP测定产前诊断第60页/共65页羊水AFP测定孕1620周作羊膜腔穿刺，测定羊水中AFP含量，如超过正常值35个标准差以上，NTD的诊断即可成立。通过AFP测定，约90的NTD可以得到确诊产前诊断第61页/共65页羊水乙酰胆硷脂酶（AChE）测定AchE在神经组织中产生，NTD时可渗透进入羊水中，致使羊水中AchE活性显著增高。此酶含量较稳定，不受孕期和胎血污染影响，且弥补羊水AFP测定的不足产前诊断第62页/共65页B超检查孕中期进行，无脑儿B超声像图特征是缺少头颅光环胎头部为“瘤结”状物代替“瘤结”上可见眼眶鼻骨“瘤结”后方可见脑膜囊常合并脊柱裂、羊水过多产前诊断第63页/共65页本章要点本章要点了解常用遗传筛查的手段有哪些了解常用遗传筛查的手段有哪些掌握产前诊断的疾病种类有哪些掌握产前诊断的疾病种类有哪些第64页/共65页感谢您的观看！第65页/共65页