有机化学氨基的保护.pptx

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1、内容1、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 第1页/共76页内容1、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 第2页/共76页若需要保护：1）选择最容易上和脱的保护基。2）用相同的保护基来保护不同的官能团 3)选择性去除保护基时，要采用不同种类的保护基。要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹

2、配的氨基保护基。还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。氨基保氨基保护基的基的选择策略策略第3页/共76页内容1、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例

3、第4页/共76页常见氨基保护基l烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基 l酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)l烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)第5页/共76页u用用Cbz-Cl与与游游离离氨氨基基在在用用NaOH 或或NaHCO3 控控制制的的碱碱性性条条件件下下可可以以很很容容易易同同Cbz-Cl反反应得到得到N-苄氧氧羰

4、基氨基化合物。基氨基化合物。u氨氨基基酸酸酯同同Cbz-Cl的的反反应则是是在在有有机机溶溶剂中中进行行，并并用用碳碳酸酸氢盐或或三三乙乙胺胺来来中中和反和反应所所产生的生的HCl。u此此外外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等等苄氧氧羰基基活活化化酯也也可可用用来来作作为苄氧氧羰基基的的导入入试剂，该试剂使使伯伯胺胺比比仲仲胺胺易易被被保保护;苯苯胺胺由由于于亲核核性性不不足足，与与该试剂不反不反应苄氧氧羰基基（Cbz）第6页/共76页苄氧氧羰基的引入示例基的引入示例第7页/共76页u催化氢解u酸解裂解(HBr,TMSI)uNa/NH3（液）还原实验室常用简洁的方法是催化氢解

5、(用H2或其它供氢体,一般常温常压氢化即可);当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。苄氧氧羰基的脱去主要有以下几种方法基的脱去主要有以下几种方法苄氧氧羰基的脱去基的脱去第8页/共76页苄氧氧羰基用基用强酸或酸或Lewis酸脱除酸脱除时,会会产生生苄基的碳正离子基的碳正离子,若分子中有若分子中有捕捉碳正离捕捉碳正离子的基子的基团时,将得到相将得到相应的副的副产物。物。苄氧氧羰基的酸性脱除注意基的酸性脱除注意点点第9页/共76页苄氧氧羰基的脱去示例（一）基的脱去示例（一）第10页/共76页苄氧

6、氧羰基的脱去示例（二）基的脱去示例（二）第11页/共76页第12页/共76页叔丁氧叔丁氧羰基（基（Boc）是多）是多肽合成中广合成中广为采用的氨基保采用的氨基保护基，具有以下的基，具有以下的优点：点：uBoc-氨氨基基酸酸除除个个别外外都都能能得得到到结晶晶；易易于于酸酸解解除除去去，但但又又具具有有一一定定的的稳定定性性;Boc-氨基酸能氨基酸能较长期的保存而不分解期的保存而不分解。u酸解酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解生的是叔丁基阳离子再分解为异丁异丁烯，它一般，它一般不会不会带来副反来副反应。u对碱碱水水解解、肼解解和和许多多亲核核试剂稳定定；Boc对催催化化氢解解稳定定，但但比比Cbz

7、对酸酸要要敏敏感感得得多多。当当Boc和和Cbz同同时存存在在时，可可以以用用催催化化氢解解脱脱去去Cbz，Boc保保持持不不变，或用酸解脱去，或用酸解脱去Boc而而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。不受影响，因而两者能很好地搭配使用。叔丁氧叔丁氧羰基基（Boc）第13页/共76页叔丁氧叔丁氧羰基（基（Boc）的引入）的引入u游游离离氨氨基基在在用用NaOH 或或NaHCO3 控控制制的的碱碱性性条条件件下下用用二二氧氧六六环和和水水的的混混合合溶溶剂中中很很容容易易与与Boc2O反反应得得到到Boc保保护的的胺胺。这是是引引入入Boc常常用用方方法法之之一一，它它的的优点是副点是副产

8、物无干物无干扰,并容易除去。并容易除去。u有有时对一一些些亲核核性性较大大的的胺胺，一一般般可可在在甲甲醇醇中中和和Boc酸酸酐直直接接反反应即即可可，无无须其他的碱，其其他的碱，其处理也方便。理也方便。u对水水较为敏敏感感的的氨氨基基衍衍生生物物，采采用用Boc2O/TEA/THF or DMF 在在40-50下下进行行较好。好。第14页/共76页叔丁氧叔丁氧羰基的引入示例基的引入示例第15页/共76页叔丁氧叔丁氧羰基的脱去基的脱去uBoc比比Cbz对酸酸敏敏感感，酸酸解解产物物为异异丁丁烯和和CO2。在在液液相相肽的的合合成成中中，Boc的脱除一般可用的脱除一般可用TFA或或20-30%T

9、FA（TFA:CH2Cl2=1:10,v/v）。）。u由由于于TFA会会带来来一一些些副副反反应（如如产生生的的胺胺基基上上酰化化成成为相相应的的三三氟氟乙乙酰胺胺等等），因因此此多多采采用用1-2M HCl/有有机机溶溶剂。一一般般而而言言，用用HCl/二二氧氧六六环比比较多多见。uHCl/EtOAc的的组合合使使TBS和和TBDPS酯以以及及叔叔丁丁酯和和非非酚酚类酯在在Boc脱脱除除时不不被被断断裂裂。当当同同时脱脱除除分分子子中中有有叔叔丁丁酯基基(可可根根据据不不同同的的酸酸性性选择性性脱脱Boc)或或分分子子中中有有游游离离羧酸酸基基，千千万万记住住不不能能用用HCl/MeOH,其

10、其可可将将羧酸酸变为甲甲酯。在在Boc脱脱去去过程程中中TBDPS和和TBS基基相相对是是稳定定的的（在在TBS存在，用稀一些的存在，用稀一些的10 TFA）第16页/共76页u在中性的无水条件下在中性的无水条件下Me3SiI在在CHCl3或或CH3CN中中除了能脱除除了能脱除Boc外，也能断裂外，也能断裂氨基甲酸氨基甲酸酯、酯、醚和和缩酮。通。通过控制条件可以得到一定的控制条件可以得到一定的选择性。性。uAcCl，甲醇体系，甲醇体系，通通过这一体系一体系产生无水生无水HCl，用于一些怕水的官能，用于一些怕水的官能团。铵盐会沉淀下来，会沉淀下来，过滤即可。即可。u高温脱除（高温脱除（185）。

11、）。u用高用高氯酸酸镁或在在反或在在反应体系中加入体系中加入2 eq.TFA，可以断裂一个，可以断裂一个Boc，留下留下单取代取代伯胺伯胺.uCAN,CH3CN，产率大于率大于90%。u中性条件中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的的组合或合或ZnBr2/CH2Cl2也可也可对Boc很好的脱除。很好的脱除。伯胺衍生物存在下，伯胺衍生物存在下，ZnBr2/CH2Cl2可以可以选择性的脱除仲胺上的性的脱除仲胺上的Boc。叔丁氧叔丁氧羰基的脱去基的脱去第17页/共76页叔丁氧叔丁氧羰基的脱去示例基的脱去示例第18页/共76页叔丁氧叔丁氧羰基的脱去示例基的脱去示例第19页/共76页第20页

12、/共76页21笏甲氧笏甲氧羰基基(Fmoc)uFmoc主要的优点是它对酸极其稳定，在它的存在下，Boc和苄基可去保护。uFmoc的其他优点是它较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释出。u一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH中脱去。uFmoc保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。特点特点:第21页/共76页笏甲氧笏甲氧羰基的引入基的引入第22页/共76页Fmoc同同前前面面提提到到的的Cbz和和Boc不不同同，它它对酸酸稳定定，较易易通通过简单的的胺（而不是水解）脱保胺（而不是水解）脱保护，被保，被保护的胺以游离碱的胺

13、以游离碱释出。出。Fmoc-ValOH在在DMF中用不同的胺碱去保中用不同的胺碱去保护的快慢有的快慢有较大的差异大的差异，笏甲氧笏甲氧羰基的脱去基的脱去第23页/共76页uFmoc去去保保护：浓氨氨水水、二二氧氧六六环/4M NaOH(30:9:1)以以及及用用哌啶、乙乙醇醇胺胺、环己己胺胺、吗啡啉啡啉、吡咯吡咯烷酮、DBU等胺等胺类的的50%CH2Cl2的溶液脱去。的溶液脱去。u Bu4N+F-/DMF在室温的脱去效果也很好。在室温的脱去效果也很好。u 叔胺（如三乙胺）叔胺（如三乙胺）的脱去效果的脱去效果较差，具有空差，具有空间位阻的胺其脱除效果最差。位阻的胺其脱除效果最差。u常常规合成液相

14、反合成液相反应不不经常性使用常性使用该保保护基的原因：基的原因：对碱碱过于敏感；反于敏感；反应的副的副产物。物。笏甲氧笏甲氧羰基的脱去基的脱去第24页/共76页笏甲氧笏甲氧羰基的脱去示例基的脱去示例第25页/共76页第26页/共76页烯丙氧丙氧羰基基(Alloc)特点特点:同前面提到的同前面提到的Cbz、Boc和和Fmoc不同，它不同，它对酸、碱等都很酸、碱等都很稳定定，在它，在它的存在下，的存在下，Cbz、Boc和和Fmoc等可等可选择性去保性去保护，而它的脱去，而它的脱去则通常通常在在Pd(0)的存在下的存在下进行。行。Alloc-Cl在有机溶在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡

15、溶液或吡啶中同氨基化合物反中同氨基化合物反应则可得到可得到Alloc保保护的氨基衍生物的氨基衍生物。烯丙氧羰基的引入:第27页/共76页烯丙氧丙氧羰基的引入示例基的引入示例第28页/共76页 烯丙氧丙氧羰基的脱去基的脱去uAlloc保保护基基对酸酸、碱碱等等都都有有较强的的稳定定性性，它它们通通常常只只用用Pd(0)，如如Pd(PPh3)4或或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保存在的条件去保护。u在在异异戊戊烯酯或或肉肉桂桂酸酸酯存存在在下下，可可用用Pd(OAc)2/TPPT/CH3CN/Et3N/H2O去去保保护，但但随随时间的的增增加加，这些些酯也也会会反反应，并并且且氨氨基基甲甲酸

16、酸异异戊戊烯酯和和烯丙丙基基碳酸碳酸酯同同样被断裂。被断裂。u当当加加入入Boc2O、AcCl、TsCl、或或丁丁二二酸酸酐时，Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH可可将将Alloc基基 转 变 为 其其 它它 的的 胺胺 衍衍 生生 物物。另另 外外，Alloc也也 可可 在在 Pd(PPh3)4和和HCOOH/TEA或或AcOH/NMO催化脱去。催化脱去。第29页/共76页烯丙氧丙氧羰基的脱去示例基的脱去示例第30页/共76页三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc,Fmoc 和Alloc不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳

17、定，在它的存在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而它的脱去则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。一般情况下，一般情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或或Teoc-OBt在在有机溶有机溶剂，碱，碱的存在下同氨基的存在下同氨基化合物反化合物反应则可得到可得到Teoc保保护的氨基衍生物的氨基衍生物 三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基的引入基的引入第31页/共76页三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基的引入示基的引入示例例通过在THF中用Teoc-Cl来断裂N-Bn（甲基乙基亦可）第32页/共76页三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基的脱基的脱去去三三甲甲基基硅硅乙乙氧氧羰基基(T

18、eoc)脱脱除除主主要要通通过TBAF(四四丁丁基基氟氟化化胺胺)，TEAF(四四乙乙基基氟氟化化胺胺)或或TMAF(四四甲甲基基氟氟化化胺胺)来来脱脱除除，在在脱脱除除过程程中中，TBAF将将产生生四四丁丁基基胺胺盐的的副副产物物，常常常常不不易易除除去去，而而且且它它的的质谱丰丰度度高高，此此时可用可用TMAF或或TEAF来代替。来代替。也也可可以以用用三三氟氟醋醋酸酸室室温温下下除除去去，但但该条条件件下下Boc也也会会脱脱去去。Boc基基可可在在Teoc基存在下用基存在下用TsOH脱去。脱去。第33页/共76页甲甲(或乙或乙)氧氧羰基的引基的引入入甲甲（或或乙乙）氧氧羰基基同同前前面面

19、提提到到的的各各种种烷氧氧羰基基不不同同，它它对一一般般的的酸酸、碱碱和和氢解解等等都很都很稳定定，在它的存在下，在它的存在下，Cbz、Boc和和苄基等可基等可选择性去保性去保护。同同Cbz、Fmoc 和和Alloc的的引引入入方方法法类似似，用用甲甲（或或乙乙）氧氧羰酰氯在在有有机机溶溶剂/Na2CO3、NaHCO3或或有有机机碱碱同同氨氨基基化化合合物物反反应则可可得得到到甲甲（或或乙乙）氧氧羰基基保保护的氨基衍生物。的氨基衍生物。甲（或乙）氧甲（或乙）氧羰基的引入一般方法基的引入一般方法:第34页/共76页甲甲(或乙或乙)氧氧羰基的引入示例基的引入示例第35页/共76页甲甲(或乙或乙)氧

20、氧羰基的脱基的脱去去因因为甲（或乙）氧甲（或乙）氧羰基基较强的的稳定性，它定性，它们通常只用通常只用较剧烈的条件去保烈的条件去保护，如，如HBr/HOAc处理、理、KOH/MeOH、6 N HCl 和和TMSI等。等。第36页/共76页内容1、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 第37页/共76页邻苯二甲苯二甲酰基（基（Pht）特点特点:u同同一一般般的的酰基基氨氨基基酸酸比比较，Pht-氨氨基基酸酸在在接接肽时不不易易消消旋旋，但但它它对碱碱不不稳定定，在在碱碱皂皂化化

21、的的条条件件下下发生生邻苯苯二二甲甲酰亚胺胺环的的开开环生生成成邻羧基基苯苯甲甲酰基基衍衍生物。生物。u当当选用用Pht作作氨氨基基保保护基基时，肽链的的羧基基末末端端则不不能能用用甲甲酯（或或乙乙酯）保保护，而只能用，而只能用苄酯或叔丁或叔丁酯保保护，以避免将来用皂化去，以避免将来用皂化去酯的步的步骤。uPht对催催化化氢解解、HBr/HOAc处理理以以及及Na/NH3（液液）还原原（后后处理理的的碱碱性性条件需要避免）等均条件需要避免）等均稳定，但很容易用定，但很容易用肼处理脱去。理脱去。u其特性只用于其特性只用于伯胺伯胺保保护。第38页/共76页邻苯二甲苯二甲酰基的引入基的引入最最先先导

22、入入PhtPht基基的的方方法法是是将将邻苯苯二二甲甲酸酸酐同同氨氨基基酸酸在在145-150145-150进行行熔熔融融反反应，但但会会引引起起一一些些氨氨基基酸酸部部分分消消旋旋作作用用，因因而而后后来来又又进行行了了一一些些改改进，如如邻苯苯二二甲甲酸酸酐/CHCl/CHCl3 3/70/70下下反反应。而而最最温温和和的的方方法法（见下下式式）是是N-N-乙乙氧氧羰基基邻苯苯二二甲甲酰亚胺胺与与氨氨基基酸酸在在NaNa2 2COCO3 3水水溶溶液液中中于于2525反反应10-1510-15分分钟，就就可可以以得得到到85-95%85-95%的的Pht-Pht-氨基衍生物，并且可氨基衍

23、生物，并且可在仲胺的存在在仲胺的存在时选择性地保性地保护伯胺。伯胺。第39页/共76页邻苯二甲苯二甲酰基的引入示例基的引入示例第40页/共76页邻苯二甲苯二甲酰基的脱去基的脱去uPht-氨氨基基衍衍生生物物很很容容易易用用肼处理理脱脱去去。一一般般用用水水合合肼的的醇醇溶溶液液回回流流2 小小时或或用用肼的的水水或或醇醇溶溶液液室室温温放放置置1-2 天天都都可可完完全全脱脱去去Pht保保护基基。在在此条件下此条件下Cbz、Boc、甲、甲酰基、基、Trt、Tos等均可不受影响。等均可不受影响。u在在肼效效果果差差的的情情况况下下，用用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和和AcOH在在8

24、0反反应5-8小小时是很有效的是很有效的(见下式下式)。u另外，另外，浓HCl回流也容易脱去回流也容易脱去Pht保保护基。基。第41页/共76页邻苯二甲苯二甲酰基的脱去示基的脱去示例例第42页/共76页第43页/共76页44对甲苯磺甲苯磺酰基基特点：特点：u对甲苯磺甲苯磺酰胺是胺是最最稳定的定的氨基保氨基保护基之一基之一u对碱性水解碱性水解和和催化催化还原原稳定。定。u碱性碱性较弱的胺如吡咯和弱的胺如吡咯和吲哚形成的形成的对甲苯磺甲苯磺酰胺比碱性更胺比碱性更强的的烷基胺所形成基胺所形成的的对甲苯磺甲苯磺酰胺更易去保胺更易去保护，可以通，可以通过碱性水解去保碱性水解去保护，而后者通，而后者通过碱

25、性水解碱性水解去保去保护是不可能的。是不可能的。u同同时Tos的的酰胺或氨基甲酸胺或氨基甲酸酯更容易形成更容易形成结晶晶。对甲苯磺甲苯磺酰基的引入基的引入对甲苯磺甲苯磺酰氯在在NaOH、NaHCO3或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯和和吲哚等反等反应很容易得到良好很容易得到良好产率的率的Tos-衍生物衍生物第44页/共76页对甲苯磺甲苯磺酰基的脱去基的脱去Tos基基非非常常稳定定，它它经得得起起一一般般酸酸解解(TFA和和HCl等等）、皂皂化化、催催化化氢解解等等多多种种条条件件。常常用用萘钠、Na/NH3(液液)和和 Li/NH3(液液)处理理脱脱去去。HBr/

26、苯苯酚酚和和Mg/MeOH 也也是是比比较好好的的去去保保护方方法法。值得得注注意意的的是是，Na/NH3(液液)的的操操作作比比较麻麻烦，并并且且会会引引起起一一些些肽键的的断断裂裂和和肽链的的破破坏坏。另另外外，有有时HF/MeCN回回流流也也能能脱脱去去Tos基。基。第45页/共76页第46页/共76页邻(对)硝基磺硝基磺酰基基(Ns)的引的引入入u邻(对)硝硝基基甲甲苯苯磺磺酰基基(Ns)作作为氨氨基基的的保保护基基也也很很常常见，其其主主要要优点点是是易易于于引引入，并且脱除条件温和入，并且脱除条件温和。u2-或或4-硝硝基基苯苯磺磺酰氯反反应很很容容易易实现(Et3N，CH2Cl2

27、，25)，生生成成的的磺磺酰胺胺在在强酸酸（HCl 10eq，MeOH，60，4 h）或或强碱碱（NaOH 10eq，MeOH，60，4 h）环境中都相当境中都相当稳定定。第47页/共76页邻(对)甲苯磺甲苯磺酰基基(Ns)的脱的脱除除uNs的脱去也相当温和，可以用（PhSH，K2CO3，DMF，23）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23），进而生成胺基化合物。u第 二 种 条 件 更 利 于 操 作，因 为 生 成 的 副 产 物（O2NC6H4SCH2COOH）在碱性条件下可以用水洗除去。第48页/共76页三氟乙三氟乙酰基（基（Tfa）三三氟氟乙乙酰基基（Tfa）可可用用三三氟氟

28、醋醋酐导入入，在在稀稀碱碱液液中中很很容容易易脱脱去去。由由于于N-Tfa-氨氨基基酸在接酸在接肽时易于消旋易于消旋，也是采用此保，也是采用此保护基基时应该注意的地方。注意的地方。简单酰胺对水解的稳定性：苯酰胺 乙酰胺 甲酰胺卤乙酰衍生物对水解稳定性：乙酰基 氯乙酰基 二氯乙酰基 三氯乙酰基 三氟乙酰基第49页/共76页三氟乙三氟乙酰基的引入基的引入一一般般而而言言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是是较好好的的方方法法，可可在在仲仲胺胺存存在在下下，选择性性地地保保护伯伯胺胺。在在TFAA/18-Crown-6/Et3N中中，伯伯胺胺与与18-Crown-6形形成成络合合物物，可可选择性

29、性地地酰化化仲仲胺胺。而而在在仲仲胺胺存存在在下下，CF3COO-邻苯苯二甲二甲酰亚胺也可胺也可选择性地将性地将TFA基基团引入到伯胺。引入到伯胺。第50页/共76页三氟乙三氟乙酰基的脱去基的脱去三三氟氟乙乙酰胺胺也也是是较易易去去保保护地地酰胺胺之之一一。Tfa基基可可以以在在水水或或乙乙醇醇水水溶溶液液中中用用0.1-0.2 N NaOH处理理或或者者用用1 M 哌啶溶溶液液处理理很很容容易易地地脱脱去去。在在K2CO3或或Na2CO3/MeOH/H2O条条件件下下，Tfa可可在在甲甲基基酯存存在在下下于于室室温温去去保保护。也也可可在在NH3/MeOH，HCl/MeOH或或通通过相相转移

30、移水水解解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙或乙醚)脱去。脱去。第51页/共76页第52页/共76页内容1、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 第53页/共76页54三苯甲基（三苯甲基（Trt）三三苯苯甲甲基基（Trt）是是50年年代代开开始始用用于于多多肽合合成成的的，也也被被用用于于保保护各各种种氨氨基基，如如氨氨基基酸酸、青青霉霉素素、头孢霉霉素素等等。N-Trt-氨氨基基酸酸的的酯不不能能发生生水水解解，需需要要较强的的去去保保护条条件件，-质

31、子子同同样不不易易被被脱脱去去，这意意味味着着，在在分分子子中中其其他他地地方方的的酯可以可以选择性的水解。性的水解。第54页/共76页三苯甲基的引入三苯甲基的引入 因因Trt立立体体位位阻阻很很大大，一一般般Trt-氨氨基基酸酸酯难以以皂皂化化（除除甘甘氨氨酸酸酯外外），强烈烈条条件件（如如高高温温）易易引引起起消消旋旋。Trt引引入入常常用用（吡吡咯咯、吡吡唑和和咪咪唑等可用等可用类似反似反应）：）：Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和和Trt-Cl/TMSCl/Et3N。第55页/共76页56三苯甲基的脱去三苯甲基的脱去uTrt容容易易用用酸酸脱脱去去，如如用用HOAc或或50%（或

32、或75%）HOAc的的水水溶溶液液在在30或或回回流流数数分分钟顺利利除除去去。这时N-Boc和和O-But可可以以稳定定不不动。其其他他如如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和和TFA都能很方便的脱去都能很方便的脱去Trt。uTrt也也能能被被催催化化氢解解脱脱去去，但但脱脱去去速速度度比比O-Bn和和N-Cbz要要慢慢得得多多。根根据据所所用用试剂和和脱脱去去方方法法得得不不同同，Trt被被分分解解所所形形成成的的产物物也也不不同同（见下下式）式）uTrt对酸酸的的敏敏感感程程度度还随随所所用用的的酸酸的的不不同同而而异异，例例如如Trt对醋醋酸酸比比较敏敏感感，在在8

33、0%的的醋醋酸酸中中，Trt的的脱脱除除速速度度大大约比比Boc快快21,000倍倍，因因而而可可以以在在Boc存存在在下下选择性性地地脱脱去去Trt,如如用用0.1M HBr/HOAc为试剂，Trt脱脱去去速速度反而慢于度反而慢于Boc。第56页/共76页三苯甲基的脱去示例三苯甲基的脱去示例第57页/共76页第58页/共76页2,4-二甲氧基二甲氧基苄基基(DMB)2,4-二二甲甲氧氧基基苄基基（DMB）是是较稳定定的的氨氨基基保保护基基之之一一,对催催化化氢解解较Cbz、PMB和和Bn稳定定，故故用用H2/8%Pd-C/EtOH处理理，则可可除除去去Bn，而而保保留留N-DMB。同同样，用

34、用Pd(PPh3)4/HOAc/THF处理理，则可可保保留留N-DMB,而而除除去去Alloc。酰胺胺的的苄基基，常常规加加氢方方法法不不易易脱脱除除，但但DMB和和PMB容容易易脱脱除除。在在设计合成路合成路线时，2,4-二甲氧基二甲氧基苄胺常被用胺常被用为氨的氨的等价物等价物加以使用。加以使用。2,4-二甲氧基二甲氧基苄基的引入基的引入2,4-二二甲甲氧氧基基苄基基（DMB）一一般般由由ArCHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原原胺胺化化类引入。或引入。或2,4-二甲氧基二甲氧基苄胺作胺作为氨基的等价体引入氨基的等价体引入。第59页/共76页2,4-二甲氧基二甲氧基苄基的脱去基

35、的脱去DMB容容易易用用酸酸脱脱去去，如如用用TFA,TosOH或或HCl的的有有机机溶溶液液在在0或或室室温温即即可可顺利利除除去去。采采用用TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2时,N-Fmoc可可以以稳定定不不动。其其他他如如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脱去也能很方便的脱去DMB，而，而叔丁叔丁酯和和N-Boc可以不受影响。可以不受影响。第60页/共76页对甲氧基甲氧基苄（PMB）对甲甲氧氧基基苄基基（PMB）是是也也最最稳定定的的氨氨基基保保护基基之之一一。它它对大大多多数数反反应都都是是稳定定的的，在在Bn存存在在下下，可可用用CAN或或DDQ氧氧化化选择脱脱PMB；同同样，在在

36、Boc和和叔叔丁丁酯存存在在下下，可可用用CAN氧氧化化选择脱脱PMB；也也可可用用H2/Pd(OH)2去去掉掉Bn，而而保保留留PMB。PMB一一般般采采用用MeOC6H4CH2Br或或MeOC6H4CH2Cl和和碱碱（K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和和DBU等等）在在有有机机溶溶剂(如如DMF、二二氯甲甲烷和和乙乙腈等等)中中反反应来来引引入入，或或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原胺化等。原胺化等。第61页/共76页对甲氧基甲氧基苄基的引入示例基的引入示例第62页/共76页对甲氧基甲氧基苄基的脱去基的脱去对甲氧基甲氧基苄基（基（PMB）的脱去）的脱去较

37、多，除了常多，除了常规的催化的催化氢解外，解外，CAN、DDQ或或SmI2氧化去保氧化去保护和在和在TFA中加中加热脱去也脱去也经常常应用。用。第63页/共76页苄 基（基（Bn）苄基基（Bn）是是也也最最稳定定的的氨氨基基保保护基基之之一一，同同PMB一一样，对大大多多数数反反应都都是是稳定定的的，但但比比PMB更更加加稳定定，因因而而也也更更难脱脱除除。酰胺胺的的苄基基，常常规加加氢方法不易脱除，可以通方法不易脱除，可以通过Na/NH3脱除。脱除。一一般般和和PMB 一一样也也采采用用C6H4CH2Br或或C6H4CH2Cl和和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 和和n-BuLi在在

38、有有机机溶溶剂(如如DMF、二二氯甲甲烷和和乙乙腈等等)中中反反应来引入，或来引入，或C6H4CHO/NaBH4、NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原胺化。原胺化。第64页/共76页苄基的引入示例基的引入示例第65页/共76页苄基的脱去基的脱去Bn常常用用催催化化氢解解脱脱去去，如如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或或Pd-C/环已已烯作作氢源源转移移氢化化.在在用用催催化化氢化化(H2,Pd/C)脱脱苄时,由由于于胺胺对钯催催化化剂的的慢慢性性毒毒化化使使得得反反

39、应较慢慢通通常常较慢慢，甚甚至至反反应不不彻底底.一一般般加加酸酸或或Boc2O促促进Bn的离去。的离去。当当分分子子中中存存在在氢化化敏敏感感官官能能团时，我我们需需要要用用化化学学方方法法进行行脱脱苄基基。一一般般常常用用的的方方法法是是CH3CHClOCOCl、溴溴腈和和CCl3CH2COCl/CH3CN。也也可可以以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨氨上上的的苄基基一一般般较难用用氢解解脱脱除除，此此时可以用可以用AlCl3进行脱除。行脱除。催化催化氢解解选择性：性：Cbz,-OBnR2NBn PMB,Bn 可以由反可以由反应条件控制条件控制第66页/共76页苄基的脱去示例基的脱

40、去示例第67页/共76页第68页/共76页内容1、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 第69页/共76页第70页/共76页第71页/共76页第72页/共76页.Reagents and Conditions:a)benzyl bromide,K2CO3,DMF,rt 81%-92%;b)4-flurobenzyl bromide,K2CO3,DMF,800C,43%-91%;c)Ph2CCl2,diphenyl ether,180oC,40%;d)HAc:H2O(4:1)

41、,reflux,44%-65%;e)10%Pd/C,H2,r.t.,18%-25%.第73页/共76页Scheme 1.4 Reagents and Conditions:a)Ac2O,pyridine,70oC,90%;b)PhSH,NMP,imidazole,85%;c)K2CO3,DMF,4-Fluorobenzyl Bromide,90%or BOC2O,MgClO4,DCM,40oC,15%;d)NH3/CH3OH,0oCr.t,80%.第74页/共76页Thanks for you attentionThanks for you attention第75页/共76页感谢您的观看！第76页/共76页