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1、精选ppt1氨基的保护与脱保护氨基的保护与脱保护精选ppt2内容内容1、氨基保护基的选择策略、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基烷基类氨基保护基3、选择性保护举例、选择性保护举例 精选ppt3内容内容1、氨基保护基的选择策略、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基烷基类氨基保护基3、选择性保护举例、选择性保护举例 精选
2、ppt4若需要保护：若需要保护：1）选择）选择最容易最容易上和脱的保护基。上和脱的保护基。2）用）用相同相同的保护基来保护的保护基来保护不同不同的官能团的官能团 3)选择性去除保护基时，要采用选择性去除保护基时，要采用不同种类不同种类的保护基。的保护基。要要对对所所有有的的反反应应官官能能团团作作出出评评估估，确确定定哪哪些些在在所所设设定定的的反反应应条条件件下下是是不不稳稳定定并并需需要要加加以以保保护护的的，选选择择能能和和反反应应条条件件相相匹匹配配的的氨氨基基保保护护基。基。还要从电子和立体的因素去考虑对保护的还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成生成和和去除去除速率的速率的选择性
3、选择性如如果果难难以以找找到到合合适适的的保保护护基基，要要么么适适当当调调整整反反应应路路线线使使官官能能团团不不再再需需要要保保护护或或使使原原来来在在反反应应中中会会起起反反应应的的保保护护基基成成为为稳稳定定的的；要要么么重重新新设设计计路路线线，看看是是否否有有可可能能应应用用前前体体官官能能团团（如如硝硝基基等等）；或或者者设设计出新的不需要保护基的合成路线计出新的不需要保护基的合成路线。选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。氨基保护基的选择策略氨基保护基的选择策略精选ppt5内容内容1、氨基保护基的选择策略、
4、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基烷基类氨基保护基3、选择性保护举例、选择性保护举例 精选ppt6常见氨基保护基常见氨基保护基l烷氧羰基类烷氧羰基类氨基保护基氨基保护基 苄氧羰基苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 l酰基类酰基类氨基保护基氨基保护基 邻苯二甲酰基邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺
5、酰基对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）邻（对）硝硝基苯磺酰基基苯磺酰基(Ns)l烷基类烷基类氨基保护基氨基保护基 三苯甲基三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基二甲氧基苄基(DMB)对甲氧基苄基对甲氧基苄基(PMB)、苄基苄基(Bn)精选ppt7u用用Cbz-Cl与与游游离离氨氨基基在在用用NaOH 或或NaHCO3 控控制制的的碱碱性性条条件件下下可可以以很很容容易易同同Cbz-Cl反应得到反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。苄氧羰基氨基化合物。u氨氨基基酸酸酯酯同同Cbz-Cl的的反反应应则则是是在在有有机机溶溶剂剂中中进进行行，并并用用碳碳酸酸氢氢盐盐或或三三
6、乙乙胺胺来来中中和反应所产生的和反应所产生的HCl。u此此外外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等等苄苄氧氧羰羰基基活活化化酯酯也也可可用用来来作作为为苄苄氧氧羰羰基基的的导导入入试试剂剂，该该试试剂剂使使伯伯胺胺比比仲仲胺胺易易被被保保护护;苯苯胺胺由由于于亲亲核核性性不不足足，与与该该试试剂不反应剂不反应苄氧羰基（苄氧羰基（Cbz）精选ppt8苄氧羰基的引入示例苄氧羰基的引入示例精选ppt9u催化氢解催化氢解u酸解裂解酸解裂解(HBr,TMSI)uNa/NH3（液）还原（液）还原实实验验室室常常用用简简洁洁的的方方法法是是催催化化氢氢解解(用用H2或或其其它它供供氢氢体体,
7、一一般般常常温温常常压压氢氢化化即即可可);当当分分子子中中存存在在对对催催化化氢氢解解敏敏感感(有有苄苄醚醚,氯氯溴溴碘碘等等)或或钝钝化化催催化化剂剂的的基基团团(硫硫醚等醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸解裂解时，我们就需要采用化学方法如酸解裂解HBr或或Na/NH3（液）还原等。（液）还原等。苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法苄氧羰基的脱去苄氧羰基的脱去精选ppt10苄氧羰基用强酸或苄氧羰基用强酸或Lewis酸脱除时酸脱除时,会产生会产生苄基的碳正离子苄基的碳正离子,若分子中有若分子中有捕捉碳正离捕捉碳正离子的基团时子的基团时,将得到相应的副产物。将得到
8、相应的副产物。苄氧羰基的酸性脱除注意点苄氧羰基的酸性脱除注意点精选ppt11苄氧羰基的脱去示例（一）苄氧羰基的脱去示例（一）精选ppt12苄氧羰基的脱去示例（二）苄氧羰基的脱去示例（二）精选ppt13精选ppt14叔丁氧羰基（叔丁氧羰基（Boc）是多肽合成中广为采用的氨基保护基，具有以下的优点：）是多肽合成中广为采用的氨基保护基，具有以下的优点：uBoc-氨氨基基酸酸除除个个别别外外都都能能得得到到结结晶晶；易易于于酸酸解解除除去去，但但又又具具有有一一定定的的稳稳定定性性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解氨基酸能较长期的保存而不分解。u酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般酸解
9、时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应不会带来副反应。u对对碱碱水水解解、肼肼解解和和许许多多亲亲核核试试剂剂稳稳定定；Boc对对催催化化氢氢解解稳稳定定，但但比比Cbz对对酸酸要要敏敏感感得得多多。当当Boc和和Cbz同同时时存存在在时时，可可以以用用催催化化氢氢解解脱脱去去Cbz，Boc保保持持不变，或用酸解脱去不变，或用酸解脱去Boc而而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。不受影响，因而两者能很好地搭配使用。叔丁氧羰基叔丁氧羰基（Boc）精选ppt15叔丁氧羰基（叔丁氧羰基（Boc）的引入）的引入u游游离离氨氨基基在在用用NaOH 或或NaHCO3 控控制制的的
10、碱碱性性条条件件下下用用二二氧氧六六环环和和水水的的混混合合溶溶剂剂中中很很容容易易与与Boc2O反反应应得得到到Boc保保护护的的胺胺。这这是是引引入入Boc常常用用方方法法之之一一，它它的的优点是副产物无干扰优点是副产物无干扰,并容易除去。并容易除去。u有有时时对对一一些些亲亲核核性性较较大大的的胺胺，一一般般可可在在甲甲醇醇中中和和Boc酸酸酐酐直直接接反反应应即即可可，无无须须其他的碱，其处理也方便。其他的碱，其处理也方便。u对对水水较较为为敏敏感感的的氨氨基基衍衍生生物物，采采用用Boc2O/TEA/THF or DMF 在在40-50下下进进行行较好。较好。精选ppt16叔丁氧羰基
11、的引入示例叔丁氧羰基的引入示例精选ppt17叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去uBoc比比Cbz对对酸酸敏敏感感，酸酸解解产产物物为为异异丁丁烯烯和和CO2。在在液液相相肽肽的的合合成成中中，Boc的脱除一般可用的脱除一般可用TFA或或20-30%TFA（TFA:CH2Cl2=1:10,v/v）。）。u由由于于TFA会会带带来来一一些些副副反反应应（如如产产生生的的胺胺基基上上酰酰化化成成为为相相应应的的三三氟氟乙乙酰酰胺胺等等），因因此此多多采采用用1-2M HCl/有有机机溶溶剂剂。一一般般而而言言，用用HCl/二二氧氧六六环比较多见。环比较多见。uHCl/EtOAc的的组组合合使使TBS和
12、和TBDPS酯酯以以及及叔叔丁丁酯酯和和非非酚酚类类酯酯在在Boc脱脱除除时时不不被被断断裂裂。当当同同时时脱脱除除分分子子中中有有叔叔丁丁酯酯基基(可可根根据据不不同同的的酸酸性性选选择择性性脱脱Boc)或或分分子子中中有有游游离离羧羧酸酸基基，千千万万记记住住不不能能用用HCl/MeOH,其其可可将将羧羧酸酸变变为为甲甲酯酯。在在Boc脱脱去去过过程程中中TBDPS和和TBS基基相相对对是是稳稳定定的的（在在TBS存存在，用稀一些的在，用稀一些的10 TFA）精选ppt18u在中性的无水条件下在中性的无水条件下Me3SiI在在CHCl3或或CH3CN中中除了能脱除除了能脱除Boc外，也能断
13、裂外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可以得到一定的选择性。通过控制条件可以得到一定的选择性。uAcCl，甲醇体系，甲醇体系，通过这一体系产生无水通过这一体系产生无水HCl，用于一些怕水的官能团。，用于一些怕水的官能团。铵盐铵盐会沉淀下来，过滤即可。会沉淀下来，过滤即可。u高温脱除（高温脱除（185）。）。u用高氯酸镁或在在反应体系中加入用高氯酸镁或在在反应体系中加入2 eq.TFA，可以断裂一个，可以断裂一个Boc，留下单取代留下单取代伯胺伯胺.uCAN,CH3CN，产率大于，产率大于90%。u中性条件中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组
14、合或的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对也可对Boc很好的脱除。很好的脱除。伯胺衍生物存在下，伯胺衍生物存在下，ZnBr2/CH2Cl2可以可以选择性的脱除仲胺上的选择性的脱除仲胺上的Boc。叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去精选ppt19叔丁氧羰基的脱去示例叔丁氧羰基的脱去示例精选ppt20叔丁氧羰基的脱去示例叔丁氧羰基的脱去示例精选ppt21精选ppt22笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc)uFmoc主主要要的的优优点点是是它它对对酸酸极极其其稳稳定定，在在它它的的存存在在下下，Boc和和苄苄基基可可去保护。去保护。uFmoc的的其其他他优优点点是是它它较较易易由由简简单单的的胺胺不不通通过过
15、水水解解来来去去保保护护，被被保保护护的胺以游离碱释出。的胺以游离碱释出。u一一般般而而言言Fmoc对对氢氢化化稳稳定定，但但某某些些情情况况下下，它它可可用用H2/Pd-C在在AcOH和和MeOH中脱去。中脱去。uFmoc保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成保护基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。特点特点:精选ppt23笏甲氧羰基的引入笏甲氧羰基的引入精选ppt24Fmoc同同前前面面提提到到的的Cbz和和Boc不不同同，它它对对酸酸稳稳定定，较较易易通通过过简简单单的的胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释
16、出。Fmoc-ValOH在在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，笏甲氧羰基的脱去笏甲氧羰基的脱去精选ppt25uFmoc去去保保护护：浓浓氨氨水水、二二氧氧六六环环/4M NaOH(30:9:1)以以及及用用哌哌啶啶、乙乙醇醇胺胺、环环己己胺胺、吗啡啉吗啡啉、吡咯烷酮吡咯烷酮、DBU等胺类的等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。的溶液脱去。u Bu4N+F-/DMF在室温的脱去效果也很好。在室温的脱去效果也很好。u 叔胺（如三乙胺）叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具有空间位阻的胺其脱除效果最差。的脱去效果较差，具有空间位阻的胺其脱除效果最差。u常
17、规合成液相反应不经常性使用该保护基的原因：对碱过于敏感；反应的副产物。常规合成液相反应不经常性使用该保护基的原因：对碱过于敏感；反应的副产物。笏甲氧羰基的脱去笏甲氧羰基的脱去精选ppt26笏甲氧羰基的脱去示例笏甲氧羰基的脱去示例精选ppt27精选ppt28烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc)特点特点:同前面提到的同前面提到的Cbz、Boc和和Fmoc不同，它不同，它对酸、碱等都很稳定对酸、碱等都很稳定，在它，在它的存在下，的存在下，Cbz、Boc和和Fmoc等可选择性去保护等可选择性去保护，而它的脱去则通常，而它的脱去则通常在在Pd(0)的存在下进行。的存在下进行。Alloc-Cl在有机溶剂在有
18、机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反溶液或吡啶中同氨基化合物反应则可得到应则可得到Alloc保护的氨基衍生物保护的氨基衍生物。烯丙氧羰基的引入烯丙氧羰基的引入 :精选ppt29烯丙氧羰基的引入示例烯丙氧羰基的引入示例精选ppt30 烯丙氧羰基的脱去烯丙氧羰基的脱去uAlloc保保护护基基对对酸酸、碱碱等等都都有有较较强强的的稳稳定定性性，它它们们通通常常只只用用Pd(0)，如如Pd(PPh3)4或或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。存在的条件去保护。u在在异异戊戊烯烯酯酯或或肉肉桂桂酸酸酯酯存存在在下下，可可用用Pd(OAc)2/TPPT/CH3CN/Et3N/
19、H2O去去保保护护，但但随随时时间间的的增增加加，这这些些酯酯也也会会反反应应，并并且且氨氨基基甲甲酸酸异异戊戊烯烯酯酯和和烯烯丙丙基基碳酸酯同样被断裂。碳酸酯同样被断裂。u当当加加入入Boc2O、AcCl、TsCl、或或丁丁二二酸酸酐酐时时，Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH可可将将Alloc基基 转转 变变 为为 其其 它它 的的 胺胺 衍衍 生生 物物。另另 外外，Alloc也也 可可 在在 Pd(PPh3)4和和HCOOH/TEA或或AcOH/NMO催化脱去。催化脱去。精选ppt31烯丙氧羰基的脱去示例烯丙氧羰基的脱去示例精选ppt32三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三
20、三甲甲基基硅硅乙乙氧氧羰羰基基(Teoc)同同前前面面提提到到的的Cbz、Boc,Fmoc 和和Alloc不不同同，它它对对酸酸、大大部部分分碱碱，及及贵贵金金属属催催化化等等都都很很稳稳定定，在在它它的的存存在在下下，Cbz、Boc，Fmoc和和Alloc等等可可选选择择性性去去保保护护，而而它它的的脱脱去去则则通通常常在在氟氟负负离离子子进进行行。如如TBAF、TEAF和和HF等等。一般情况下，一般情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或或Teoc-OBt在在有机溶剂，碱有机溶剂，碱的存在下同氨基的存在下同氨基化合物反应则可得到化合物反应则可得到Teoc保护的氨基衍生物保护的氨基衍生物
21、三甲基硅乙氧羰基的引入三甲基硅乙氧羰基的引入精选ppt33三甲基硅乙氧羰基的引入示例三甲基硅乙氧羰基的引入示例通过在THF中用用Teoc-Cl来来断裂断裂N-Bn（甲基乙基亦可）精选ppt34三甲基硅乙氧羰基的脱去三甲基硅乙氧羰基的脱去三三甲甲基基硅硅乙乙氧氧羰羰基基(Teoc)脱脱除除主主要要通通过过TBAF(四四丁丁基基氟氟化化胺胺)，TEAF(四四乙乙基基氟氟化化胺胺)或或TMAF(四四甲甲基基氟氟化化胺胺)来来脱脱除除，在在脱脱除除过过程程中中，TBAF将将产产生生四四丁丁基基胺胺盐盐的的副副产产物物，常常常常不不易易除除去去，而而且且它它的的质质谱谱丰丰度度高高，此此时时可用可用TM
22、AF或或TEAF来代替。来代替。也也可可以以用用三三氟氟醋醋酸酸室室温温下下除除去去，但但该该条条件件下下Boc也也会会脱脱去去。Boc基基可可在在Teoc基存在下用基存在下用TsOH脱去。脱去。精选ppt35甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入氧羰基的引入甲甲（或或乙乙）氧氧羰羰基基同同前前面面提提到到的的各各种种烷烷氧氧羰羰基基不不同同，它它对对一一般般的的酸酸、碱碱和和氢氢解解等等都很稳定都很稳定，在它的存在下，在它的存在下，Cbz、Boc和苄基等可选择性去保护。和苄基等可选择性去保护。同同Cbz、Fmoc 和和Alloc的的引引入入方方法法类类似似，用用甲甲（或或乙乙）氧氧羰羰酰酰氯氯在在有有
23、机机溶溶剂剂/Na2CO3、NaHCO3或或有有机机碱碱同同氨氨基基化化合合物物反反应应则则可可得得到到甲甲（或或乙乙）氧氧羰羰基基保保护护的氨基衍生物。的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:精选ppt36甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入示例氧羰基的引入示例精选ppt37甲甲(或乙或乙)氧羰基的脱去氧羰基的脱去因为甲（或乙）氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈的条件去保因为甲（或乙）氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈的条件去保护，如护，如HBr/HOAc处理、处理、KOH/MeOH、6 N HCl 和和TMSI等。等。精选ppt38内容内容1、氨基保护基
24、的选择策略、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基烷基类氨基保护基3、选择性保护举例、选择性保护举例 精选ppt39邻苯二甲酰基（邻苯二甲酰基（Pht）特点特点:u同同一一般般的的酰酰基基氨氨基基酸酸比比较较，Pht-氨氨基基酸酸在在接接肽肽时时不不易易消消旋旋，但但它它对对碱碱不不稳稳定定，在在碱碱皂皂化化的的条条件件下下发发生生邻邻苯苯二二甲甲酰酰亚亚胺胺环环的的开开环环生生成成邻邻羧羧基基苯苯甲甲酰酰基基衍衍生物。生物。u当当选选用用Pht作作氨氨基基
25、保保护护基基时时，肽肽链链的的羧羧基基末末端端则则不不能能用用甲甲酯酯（或或乙乙酯酯）保保护护，而只能用，而只能用苄酯或叔丁酯苄酯或叔丁酯保护，以避免将来用皂化去酯的步骤。保护，以避免将来用皂化去酯的步骤。uPht对对催催化化氢氢解解、HBr/HOAc处处理理以以及及Na/NH3（液液）还还原原（后后处处理理的的碱碱性性条件需要避免）等均稳定，但很容易用肼处理脱去。条件需要避免）等均稳定，但很容易用肼处理脱去。u其特性只用于其特性只用于伯胺伯胺保护。保护。精选ppt40邻苯二甲酰基的引入邻苯二甲酰基的引入最最先先导导入入PhtPht基基的的方方法法是是将将邻邻苯苯二二甲甲酸酸酐酐同同氨氨基基酸
26、酸在在145-150145-150进进行行熔熔融融反反应应，但但会会引引起起一一些些氨氨基基酸酸部部分分消消旋旋作作用用，因因而而后后来来又又进进行行了了一一些些改改进进，如如邻邻苯苯二二甲甲酸酸酐酐/CHCl/CHCl3 3/70/70下下反反应应。而而最最温温和和的的方方法法（见见下下式式）是是N-N-乙乙氧氧羰羰基基邻邻苯苯二二甲甲酰酰亚亚胺胺与与氨氨基基酸酸在在NaNa2 2COCO3 3水水溶溶液液中中于于2525反反应应10-1510-15分分钟钟，就就可可以以得得到到85-95%85-95%的的Pht-Pht-氨基衍生物，并且可氨基衍生物，并且可在仲胺的存在时选择性地保护伯胺。在
27、仲胺的存在时选择性地保护伯胺。精选ppt41邻苯二甲酰基的引入示例邻苯二甲酰基的引入示例精选ppt42邻苯二甲酰基的脱去邻苯二甲酰基的脱去uPht-氨氨基基衍衍生生物物很很容容易易用用肼肼处处理理脱脱去去。一一般般用用水水合合肼肼的的醇醇溶溶液液回回流流2 小小时时或或用用肼肼的的水水或或醇醇溶溶液液室室温温放放置置1-2 天天都都可可完完全全脱脱去去Pht保保护护基基。在在此条件下此条件下Cbz、Boc、甲酰基、甲酰基、Trt、Tos等均可不受影响。等均可不受影响。u在在肼肼效效果果差差的的情情况况下下，用用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和和AcOH在在80反反应应5-8小时是很
28、有效的小时是很有效的(见下式见下式)。u另外，浓另外，浓HCl回流也容易脱去回流也容易脱去Pht保护基。保护基。精选ppt43邻苯二甲酰基的脱去示例邻苯二甲酰基的脱去示例精选ppt44精选ppt45对甲苯磺酰基对甲苯磺酰基特点：特点：u对甲苯磺酰胺是对甲苯磺酰胺是最稳定的最稳定的氨基保护基之一氨基保护基之一u对对碱性水解碱性水解和和催化还原催化还原稳定。稳定。u碱性较弱的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更强的烷基胺所形成碱性较弱的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护，可以通过碱性水解去保护，而后者通过碱性水解的对甲苯磺酰胺更易去保护，可以通过碱
29、性水解去保护，而后者通过碱性水解去保护是不可能的。去保护是不可能的。u同时同时Tos的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成结晶结晶。对甲苯磺酰基的引入对甲苯磺酰基的引入对甲苯磺酰氯在对甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反应很容易得到良好产率的和吲哚等反应很容易得到良好产率的Tos-衍生物衍生物精选ppt46对甲苯磺酰基的脱去对甲苯磺酰基的脱去Tos基基非非常常稳稳定定，它它经经得得起起一一般般酸酸解解(TFA和和HCl等等）、皂皂化化、催催化化氢氢解解等等多多种种条条件件。常常用用萘萘钠钠、Na/NH3(
30、液液)和和 Li/NH3(液液)处处理理脱脱去去。HBr/苯苯酚酚和和Mg/MeOH 也也是是比比较较好好的的去去保保护护方方法法。值值得得注注意意的的是是，Na/NH3(液液)的的操操作作比比较较麻麻烦烦，并并且且会会引引起起一一些些肽肽键键的的断断裂裂和和肽肽链链的的破破坏坏。另另外外，有有时时HF/MeCN回回流流也也能能脱脱去去Tos基。基。精选ppt47精选ppt48邻邻(对对)硝基磺酰基硝基磺酰基(Ns)的引入的引入u邻邻(对对)硝硝基基甲甲苯苯磺磺酰酰基基(Ns)作作为为氨氨基基的的保保护护基基也也很很常常见见，其其主主要要优优点点是是易易于于引引入，并且脱除条件温和入，并且脱除
31、条件温和。u2-或或4-硝硝基基苯苯磺磺酰酰氯氯反反应应很很容容易易实实现现(Et3N，CH2Cl2，25)，生生成成的的磺磺酰酰胺胺在在强强酸酸（HCl 10eq，MeOH，60，4 h）或或强强碱碱（NaOH 10eq，MeOH，60，4 h）环境中都相当稳定）环境中都相当稳定。精选ppt49邻邻(对对)甲苯磺酰基甲苯磺酰基(Ns)的脱除的脱除uNs的的脱脱去去也也相相当当温温和和，可可以以用用（PhSH，K2CO3，DMF，23）或或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23），进而生成胺基化合物。），进而生成胺基化合物。u第第二二种种条条件件更更利利于于操操作作，因因为为生生成成的的
32、副副产产物物（O2NC6H4SCH2COOH）在碱性条件下可以用水洗除去。在碱性条件下可以用水洗除去。精选ppt50三氟乙酰基（三氟乙酰基（Tfa）三三氟氟乙乙酰酰基基（Tfa）可可用用三三氟氟醋醋酐酐导导入入，在在稀稀碱碱液液中中很很容容易易脱脱去去。由由于于N-Tfa-氨氨基酸在接肽时基酸在接肽时易于消旋易于消旋，也是采用此保护基时应该注意的地方。，也是采用此保护基时应该注意的地方。简单酰胺对水解的稳定性：苯酰胺简单酰胺对水解的稳定性：苯酰胺 乙酰胺乙酰胺 甲酰胺甲酰胺卤乙酰衍生物对水解稳定性：乙酰基卤乙酰衍生物对水解稳定性：乙酰基 氯乙酰基氯乙酰基 二氯乙酰基二氯乙酰基 三氯乙酰基三氯乙
33、酰基 三氟乙酰基三氟乙酰基精选ppt51三氟乙酰基的引入三氟乙酰基的引入一一般般而而言言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是是较较好好的的方方法法，可可在在仲仲胺胺存存在在下下，选选择择性性地地保保护护伯伯胺胺。在在TFAA/18-Crown-6/Et3N中中，伯伯胺胺与与18-Crown-6形形成成络络合合物物，可可选选择择性性地地酰酰化化仲仲胺胺。而而在在仲仲胺胺存存在在下下，CF3COO-邻邻苯苯二甲酰亚胺也可选择性地将二甲酰亚胺也可选择性地将TFA基团引入到伯胺。基团引入到伯胺。精选ppt52三氟乙酰基的脱去三氟乙酰基的脱去三三氟氟乙乙酰酰胺胺也也是是较较易易去去保保护护地地酰酰胺
34、胺之之一一。Tfa基基可可以以在在水水或或乙乙醇醇水水溶溶液液中中用用0.1-0.2 N NaOH处处理理或或者者用用1 M 哌哌啶啶溶溶液液处处理理很很容容易易地地脱脱去去。在在K2CO3或或Na2CO3/MeOH/H2O条条件件下下，Tfa可可在在甲甲基基酯酯存存在在下下于于室室温温去去保保护护。也也可可在在NH3/MeOH，HCl/MeOH或或通通过过相相转转移移水水解解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙醚或乙醚)脱去。脱去。精选ppt53精选ppt54内容内容1、氨基保护基的选择策略、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基
35、保护基烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基烷基类氨基保护基3、选择性保护举例、选择性保护举例 精选ppt55三苯甲基（三苯甲基（Trt）三三苯苯甲甲基基（Trt）是是50年年代代开开始始用用于于多多肽肽合合成成的的，也也被被用用于于保保护护各各种种氨氨基基，如如氨氨基基酸酸、青青霉霉素素、头头孢孢霉霉素素等等。N-Trt-氨氨基基酸酸的的酯酯不不能能发发生生水水解解，需需要要较较强强的的去去保保护护条条件件，-质质子子同同样样不不易易被被脱脱去去，这这意意味味着着，在在分分子子中中其其他他地地方方的酯可以选择性的水解。的酯可以选择性的水解。精
36、选ppt56三苯甲基的引入三苯甲基的引入 因因Trt立立体体位位阻阻很很大大，一一般般Trt-氨氨基基酸酸酯酯难难以以皂皂化化（除除甘甘氨氨酸酸酯酯外外），强强烈烈条条件件（如如高高温温）易易引引起起消消旋旋。Trt引引入入常常用用（吡吡咯咯、吡吡唑唑和和咪咪唑唑等可用类似反应等可用类似反应）：）：Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和和Trt-Cl/TMSCl/Et3N。精选ppt57三苯甲基的脱去三苯甲基的脱去uTrt容容易易用用酸酸脱脱去去，如如用用HOAc或或50%（或或75%）HOAc的的水水溶溶液液在在30或或回回流流数数分分钟钟顺顺利利除除去去。这这时时N-Boc和和O-But
37、可可以以稳稳定定不不动动。其其他他如如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和和TFA都能很方便的脱去都能很方便的脱去Trt。uTrt也也能能被被催催化化氢氢解解脱脱去去，但但脱脱去去速速度度比比O-Bn和和N-Cbz要要慢慢得得多多。根根据据所所用用试试剂剂和和脱脱去去方方法法得得不不同同，Trt被被分分解解所所形形成成的的产产物物也也不不同同（见见下下式）式）uTrt对对酸酸的的敏敏感感程程度度还还随随所所用用的的酸酸的的不不同同而而异异，例例如如Trt对对醋醋酸酸比比较较敏敏感感，在在80%的的醋醋酸酸中中，Trt的的脱脱除除速速度度大大约约比比Boc快快21,000倍倍
38、，因因而而可可以以在在Boc存存在在下下选选择择性性地地脱脱去去Trt,如如用用0.1M HBr/HOAc为为试试剂剂，Trt脱脱去去速速度反而慢于度反而慢于Boc。精选ppt58三苯甲基的脱去示例三苯甲基的脱去示例精选ppt59精选ppt602,4-二甲氧基苄基二甲氧基苄基(DMB)2,4-二二甲甲氧氧基基苄苄基基（DMB）是是较较稳稳定定的的氨氨基基保保护护基基之之一一,对对催催化化氢氢解解较较Cbz、PMB和和Bn稳稳定定，故故用用H2/8%Pd-C/EtOH处处理理，则则可可除除去去Bn，而而保保留留N-DMB。同同样样，用用Pd(PPh3)4/HOAc/THF处处理理，则则可可保保留
39、留N-DMB,而而除除去去Alloc。酰酰胺胺的的苄苄基基，常常规规加加氢氢方方法法不不易易脱脱除除，但但DMB和和PMB容容易易脱脱除除。在在设计合成路线时，设计合成路线时，2,4-二甲氧基苄胺常被用为氨的二甲氧基苄胺常被用为氨的等价物等价物加以使用。加以使用。2,4-二甲氧基苄基的引入二甲氧基苄基的引入2,4-二二甲甲氧氧基基苄苄基基（DMB）一一般般由由ArCHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还还原原胺胺化类引入。或化类引入。或2,4-二甲氧基苄胺作为氨基的等价体引入二甲氧基苄胺作为氨基的等价体引入。精选ppt612,4-二甲氧基苄基的脱去二甲氧基苄基的脱去DMB容容易易用用酸
40、酸脱脱去去，如如用用TFA,TosOH或或HCl的的有有机机溶溶液液在在0或或室室温温即即可可顺顺利利 除除 去去。采采 用用 TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2时时,N-Fmoc可可 以以 稳稳 定定 不不 动动。其其 他他 如如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脱去也能很方便的脱去DMB，而，而叔丁酯和叔丁酯和N-Boc可以不受影响。可以不受影响。精选ppt62对甲氧基苄对甲氧基苄（PMB）对对甲甲氧氧基基苄苄基基（PMB）是是也也最最稳稳定定的的氨氨基基保保护护基基之之一一。它它对对大大多多数数反反应应都都是是稳稳定定的的，在在Bn存存在在下下，可可用用CAN或或DDQ氧氧化化选选择择
41、脱脱PMB；同同样样，在在Boc和和叔叔丁丁酯酯存存在在下下，可可用用CAN氧氧化化选选择择脱脱PMB；也也可可用用H2/Pd(OH)2去去掉掉Bn，而而保保留留PMB。PMB一一般般采采用用MeOC6H4CH2Br或或MeOC6H4CH2Cl和和碱碱（K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和和DBU等等）在在有有机机溶溶剂剂(如如DMF、二二氯氯甲甲烷烷和和乙乙腈腈等等)中中反反应应来来引引入入，或或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原胺化等。还原胺化等。精选ppt63对甲氧基苄基的引入示例对甲氧基苄基的引入示例精选ppt64对甲氧基苄基的脱去对甲氧基苄基的脱去对甲
42、氧基苄基（对甲氧基苄基（PMB）的脱去较多，除了常规的催化氢解外，）的脱去较多，除了常规的催化氢解外，CAN、DDQ或或SmI2氧化去保护和在氧化去保护和在TFA中加热脱去也经常应用。中加热脱去也经常应用。精选ppt65苄苄 基（基（Bn）苄苄基基（Bn）是是也也最最稳稳定定的的氨氨基基保保护护基基之之一一，同同PMB一一样样，对对大大多多数数反反应应都都是是稳稳定定的的，但但比比PMB更更加加稳稳定定，因因而而也也更更难难脱脱除除。酰酰胺胺的的苄苄基基，常规加氢方法不易脱除，可以通过常规加氢方法不易脱除，可以通过Na/NH3脱除。脱除。一一般般和和PMB 一一样样也也采采用用C6H4CH2B
43、r或或C6H4CH2Cl和和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 和和n-BuLi在在有有机机溶溶剂剂(如如DMF、二二氯氯甲甲烷烷和和乙乙腈腈等等)中中反反应应来引入，或来引入，或C6H4CHO/NaBH4、NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原胺化。还原胺化。精选ppt66苄基的引入示例苄基的引入示例精选ppt67苄基的脱去苄基的脱去Bn常常用用催催化化氢氢解解脱脱去去，如如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或或Pd-C/环环已已烯烯作作氢氢源源转转移移氢氢化化
44、.在在用用催催化化氢氢化化(H2,Pd/C)脱脱苄苄时时,由由于于胺胺对对钯钯催催化化剂剂的的慢慢性性毒毒化化使使得得反反应应较较慢慢通通常常较较慢慢，甚甚至至反反应应不不彻彻底底.一一般般加加酸酸或或Boc2O促进促进Bn的离去。的离去。当当分分子子中中存存在在氢氢化化敏敏感感官官能能团团时时，我我们们需需要要用用化化学学方方法法进进行行脱脱苄苄基基。一一般般常常用用的的方方法法是是CH3CHClOCOCl、溴溴腈腈和和CCl3CH2COCl/CH3CN。也也可可以以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰酰氨氨上上的的苄苄基基一一般般较较难难用用氢氢解解脱脱除除，此此时可以用时可以用AlCl
45、3进行脱除。进行脱除。催化氢解选择性：催化氢解选择性：Cbz,-OBnR2NBn PMB,Bn 可以由反应条件控制可以由反应条件控制精选ppt68苄基的脱去示例苄基的脱去示例精选ppt69精选ppt70内容内容1、氨基保护基的选择策略、氨基保护基的选择策略2、常见的氨基保护基、常见的氨基保护基 2.1 烷氧羰基类氨基保护基烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基烷基类氨基保护基3、选择性保护举例、选择性保护举例 精选ppt71精选ppt72精选ppt73精选ppt74Scheme 1.3.Reagents and Conditions:a)ben
46、zyl bromide,K2CO3,DMF,rt 81%-92%;b)4-flurobenzyl bromide,K2CO3,DMF,800C,43%-91%;c)Ph2CCl2,diphenyl ether,180oC,40%;d)HAc:H2O(4:1),reflux,44%-65%;e)10%Pd/C,H2,r.t.,18%-25%.精选ppt75Scheme 1.4 Reagents and Conditions:a)Ac2O,pyridine,70oC,90%;b)PhSH,NMP,imidazole,85%;c)K2CO3,DMF,4-Fluorobenzyl Bromide,r.t,90%or BOC2O,MgClO4,DCM,40oC,15%;d)NH3/CH3OH,0oCr.t,80%.精选ppt76Thanks for you attentionThanks for you attention感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！