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1、非甾体抗炎药在临床应用的安全性侯宏理现在学习的是第1页，共22页 前前 言言v非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）是一类具有抗炎、解热）是一类具有抗炎、解热和镇痛作用的药物。由于它有较强的抗炎止痛效和镇痛作用的药物。由于它有较强的抗炎止痛效果，能够快速缓解临床症状，已被作为抗风湿治果，能够快速缓解临床症状，已被作为抗风湿治疗的一线药物。疗的一线药物。v有关统计表明，在使用有关统计表明，在使用NSAIDsNSAIDs的人群中，有的人群中，有20202525的患者出现不同程度的不良反应的患者出现不同程度的不良反应 。现在学习的是第2页，共22页主主 要要 内内 容容一一、胃肠道安
2、全性胃肠道安全性二、肝脏安全性二、肝脏安全性三、肾安全性三、肾安全性四、心血管安全性四、心血管安全性五、其它方面五、其它方面六、临床工作中如何选用六、临床工作中如何选用NSAIDsNSAIDs现在学习的是第3页，共22页一、胃肠道安全性一、胃肠道安全性 v传统的传统的NSAIDsNSAIDs引起胃肠道的不良反应较多见，重要原引起胃肠道的不良反应较多见，重要原因是由于因是由于NSAIDsNSAIDs抑制了环氧化酶（抑制了环氧化酶（COXCOX），阻止前列腺），阻止前列腺素（素（PGPG）的合成，因此在抗炎止痛的同时，也造成了）的合成，因此在抗炎止痛的同时，也造成了胃肠道的不良反应，表现消化不良，
3、消化道溃疡、出胃肠道的不良反应，表现消化不良，消化道溃疡、出血等。血等。现在学习的是第4页，共22页v 来自美国食品和药品管理局的一份报告指出来自美国食品和药品管理局的一份报告指出 “NSAIDsNSAIDs可诱发上消化道出血、溃疡或穿孔。其可诱发上消化道出血、溃疡或穿孔。其发生率在发生率在NSAIDsNSAIDs治疗治疗3 36 6个月的患者中是个月的患者中是1%1%，治，治疗疗1 1年者为年者为2%2%4%4%，并且这一比率随着，并且这一比率随着 治疗时间的延长不断增高。而未接受治疗者中治疗时间的延长不断增高。而未接受治疗者中这一比率为这一比率为0.1%0.1%0.2%”0.2%”。现在学
4、习的是第5页，共22页v报告还特别强调报告还特别强调“即使短期使用即使短期使用NSAIDsNSAIDs治疗也并治疗也并非完全没危险非完全没危险”。v一项利用胶囊肠镜进行的研究也证实，短期使用一项利用胶囊肠镜进行的研究也证实，短期使用NSAIDsNSAIDs（如缓释双氯芬酸治疗（如缓释双氯芬酸治疗2 2周）即可导致周）即可导致68%68%75%75%志愿者出现肉眼可见的小肠损害。志愿者出现肉眼可见的小肠损害。现在学习的是第6页，共22页v国外资料报道：美国有国外资料报道：美国有14001400万骨性关节炎患者长期万骨性关节炎患者长期服用服用NSAIDsNSAIDs，每年由，每年由NSAIDsNS
5、AIDs而造成胃肠道损害人数而造成胃肠道损害人数占占2 23 3，每年死于胃肠损害并发症者至少有，每年死于胃肠损害并发症者至少有20002000人；英国每年约有人；英国每年约有200200人死于服用人死于服用NSAIDsNSAIDs而造成而造成的胃肠道副作用。的胃肠道副作用。现在学习的是第7页，共22页v国内资料报告：有国内资料报告：有15152525的病人因的病人因服用服用NSAIDsNSAIDs发生消化不良，同时镜检发现，发生消化不良，同时镜检发现，有有2020的病人因服用的病人因服用NSAIDsNSAIDs导致消化溃疡，导致消化溃疡，且绝大多数病人没有症状。且绝大多数病人没有症状。v另一
6、份报道显示：在长期服用另一份报道显示：在长期服用NSAIDsNSAIDs病人病人中，大约有中，大约有15152525的患者发生消化溃疡，的患者发生消化溃疡，其中有其中有 小于小于1 1的患者出现严重的并发症如的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。出血或穿孔。现在学习的是第8页，共22页v另另有有多多篇篇资资料料报报道道，在在上上消消化化道道出出血血的的患患者者 中中因因NSAIDsNSAIDs致致消消化化出出血血占占2525左左右右，且且观观察察到到出出血血一一般般多多发生在服药一周左右。发生在服药一周左右。v有有溃溃疡疡出出血血史史、年年老老或或同同时时使使用用激激素素、抗抗凝凝剂剂者者，均均
7、是是造造成成胃胃肠肠道道不不良良反反应应危危险险因因素素。并并且且提提示示合合用用质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPIPPI）可以预防）可以预防NSAIDsNSAIDs引起的胃粘膜损伤。引起的胃粘膜损伤。现在学习的是第9页，共22页二、肝脏安全性二、肝脏安全性 vNSAIDsNSAIDs对肝脏毒性较轻，约有对肝脏毒性较轻，约有1515患者服用患者服用NSAIDsNSAIDs后可有转氨酶水平升高，胆红素增多等。后可有转氨酶水平升高，胆红素增多等。v老年人、肾功能减退和基础肝病者为高危人群。老年人、肾功能减退和基础肝病者为高危人群。现在学习的是第10页，共22页v尽尽管管说说严严重重的的肝肝功功能能
8、损损害害较较少少见见。但但有有资资料料报报告告：长长期期大大剂剂量量使使用用扑扑热热息息痛痛可可导导致致严严重重肝肝损损害害。双双氯氯芬芬酸酸及及保保泰泰松松的的肝肝脏脏不不良良反反应应高高于于其其它它NSAIDsNSAIDs，且严重的或致死性肝损害较多。，且严重的或致死性肝损害较多。v前前些些年年，在在欧欧洲洲某某些些国国家家，曾曾报报告告过过尼尼美美舒舒利利的的肝肝脏脏不不良良反反应应，一一度度被被限限制制使使用用，主主要要是是担担忧忧严严重重的的肝肝毒毒性性反反应。应。现在学习的是第11页，共22页三、肾安全性三、肾安全性 vNSAIDsNSAIDs引起肾损害的表现为急性肾功不全，间质性
9、肾炎，引起肾损害的表现为急性肾功不全，间质性肾炎，肾乳头坏死及水钠潴溜，高血钾等。发生率占肾乳头坏死及水钠潴溜，高血钾等。发生率占3 35 5。主要见于长期大剂量用药者。主要见于长期大剂量用药者。v传统传统NSAIDsNSAIDs对肾脏有一定毒性，已得到对肾脏有一定毒性，已得到 证实，吲哚证实，吲哚美辛引起急性肾衰风险最高；双氯芬酸，萘普生，吡美辛引起急性肾衰风险最高；双氯芬酸，萘普生，吡罗昔康，布洛芬也会引起急性肾衰。罗昔康，布洛芬也会引起急性肾衰。现在学习的是第12页，共22页v特异性特异性COX-2COX-2抑制剂（昔布类）上市初期，误认为具有抑制剂（昔布类）上市初期，误认为具有良好的肾
10、脏安全性，后经广泛应用发现，也有肾损害发良好的肾脏安全性，后经广泛应用发现，也有肾损害发生。生。v来来自自澳澳大大利利亚亚药药物物不不良良反反应应咨咨询询委委员员会会报报告告，19991999年年1010月月至至20002000年年4 4月月收收到到919919份份万万络络（罗罗非非昔昔布布）可可疑疑不不良良反反应应，其其中中有有9 9例例急急性性肾肾衰衰报报告告，另另有有资资料料报报道道，两两种种昔昔布布类类药药上上市市后后在在美美国国引引起起肾肾衰衰患患者者264264例例，其其中中老老年年和和女女性性居居多多。从从上上提提示示我我们们，昔昔布布类类药药物在肾安全方面存在一定问题。物在肾安
11、全方面存在一定问题。现在学习的是第13页，共22页v心衰、低蛋白、老年人、使用利尿剂等，对这些危险因心衰、低蛋白、老年人、使用利尿剂等，对这些危险因素，应慎重用药，对于这类病人，主张选用萘丁美酮，素，应慎重用药，对于这类病人，主张选用萘丁美酮，该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对该药在进入肾脏之前被转化为非活性代谢产物，因此对肾脏的肾脏的PGPG合成较少影响。合成较少影响。现在学习的是第14页，共22页四、心血管安全性四、心血管安全性 v国内有报道心血管病发病率国内有报道心血管病发病率0.50.5。最突出的是高。最突出的是高血压、心衰、心梗或中风等。血压、心衰、心梗或中风等。v所有
12、所有NSAIDsNSAIDs均有潜在的心血管病风险，但以特异性均有潜在的心血管病风险，但以特异性COX-COX-2 2抑制剂（昔布类）尤为突出。可能与只抑制抑制剂（昔布类）尤为突出。可能与只抑制COX-2COX-2导致导致PGI2PGI2的合成较少和的合成较少和TXA2TXA2相对增多，使相对增多，使 抗栓与致栓平衡抗栓与致栓平衡破坏。破坏。现在学习的是第15页，共22页v20002000年一项纳入年一项纳入80008000人的类风湿关节炎观察，目人的类风湿关节炎观察，目的是观察万络与萘普生的胃肠道反应的发生率，的是观察万络与萘普生的胃肠道反应的发生率，结果显示虽然万络胃肠道反应比萘普生少，但
13、心结果显示虽然万络胃肠道反应比萘普生少，但心血管风险明显增高。血管风险明显增高。v随后来自万络预防腺瘤息肉的试验证实，长期服用随后来自万络预防腺瘤息肉的试验证实，长期服用(大于大于1818个月个月)此药，可使严重的心血管事件增加此药，可使严重的心血管事件增加一倍，于是一倍，于是0404年年9 9月被迫撤出市场。月被迫撤出市场。现在学习的是第16页，共22页v同年同年1111月，一项类似的试验显示，塞来昔布月，一项类似的试验显示，塞来昔布400mg/d400mg/d和和800mg/d800mg/d分别使心血管事件增加分别使心血管事件增加2.52.5倍和倍和3.43.4倍。倍。v另外有多项研究证实
14、了另外有多项研究证实了NSAIDsNSAIDs致高血压或使原有致高血压或使原有血压升高，或心衰的发生率增加。血压升高，或心衰的发生率增加。现在学习的是第17页，共22页v非非选选择择性性NSAIDsNSAIDs如如阿阿司司匹匹林林等等，对对胃胃肠肠道道风风险险较较高高，但但具具有有一一定定心心脏脏保保护护作作用用，而而选选择择COX2COX2抑抑制制剂剂在在降降低低胃胃肠肠道道风风险险同同时时，肾肾毒毒性性，心心血血管不良事件相对危险性增加。管不良事件相对危险性增加。现在学习的是第18页，共22页五、其它方面五、其它方面 （1 1）中中枢枢神神经经症症状状：头头痛痛、头头晕晕、耳耳鸣鸣、视视神
15、神经经炎炎、精神忧郁、嗜睡等。精神忧郁、嗜睡等。（2 2）血血液液系系统统方方面面：所所有有NSAIDsNSAIDs均均可可抑抑制制血血小小板板聚聚集集，延延长长出出血血时时间间，但但只只有有阿阿司司匹匹林林较较严严重重。消消炎炎痛痛，双双氯氯芬芬酸酸等等均均可可引引起起白白细细胞胞减减少少，粒粒细细胞胞缺缺乏乏，再再生生障障碍碍贫贫血血等等，严严重重不不良良反反应应有有零零星星报报道道，保保泰泰松松骨骨髓髓毒毒性停用。性停用。（3 3）少少数数患患者者发发生生过过敏敏反反应应：如如皮皮疹疹、皮皮炎炎、血血管性水肿、过敏鼻炎、哮喘。管性水肿、过敏鼻炎、哮喘。现在学习的是第19页，共22页六、临
16、床工作中如何选用六、临床工作中如何选用NSAIDsNSAIDs1 1、患患者者同同意意应应用用 NSAIDsNSAIDs缓缓解解关关节节疼疼痛痛，应应告告知知患患者者潜潜在在的的药药物物毒毒性性作作用用，详详细细了了解解病病史史及及用用药药史史、过过敏敏史史等等，应应在在治治疗疗前前及及治治疗疗期期间间定定期期进进行行相相应应的的安安全全监监测测（血血、尿尿、便便常常规规，便便潜潜血血，肝肝肾肾功功能能及及血血压，基础肝病检查）。压，基础肝病检查）。2 2、严严格格掌掌握握适适应应症症及及禁禁忌忌症症，防防止止滥滥用用，使使用用时时应应仔仔细细阅阅读读说说明明书书，合合理理使使用用该该类类药药
17、品品。避避免免不必要的超剂量、超年龄等。不必要的超剂量、超年龄等。现在学习的是第20页，共22页3 3、避避免免两两种种或或两两种种以以上上NSAIDsNSAIDs同同时时使使用用，因因疗疗效效不不叠叠加加，不不良良反反应应增增加加。若若患患者者对对一一种种NSAIDsNSAIDs没没有有反反应应时时，可可以以使使用用其其他他NSAIDsNSAIDs。因因为为一一些些患患者者对对各各种种NSAIDsNSAIDs的的反反应应有有所所不不同同。一一般般足足量量使使用用5 57 7天天后后无无效效后后才才更更改另一种。改另一种。4 4、应应用用NSAIDsNSAIDs，注注意意与与其其他他药药物物的
18、的相相互互作作用用，合合并并应应用用以以下下药药物物者者应应注注意意：如如激激素素，抗抗凝凝剂剂，抗抗高高血血压压药药，利利尿尿药药，抗抗风风湿湿慢慢作作用用药药等等。合合并并烟烟酒及咖啡等应注意。酒及咖啡等应注意。现在学习的是第21页，共22页5 5、强强直直性性脊脊柱柱炎炎、类类风风湿湿关关节节炎炎炎炎症症表表现现突突出出，关关节节受受累累较较重重，多多需需长长期期用用药药，应应选选疗疗效效和和安安全全性性高高的的药药，如如萘萘丁丁美美酮酮、美美洛洛昔昔康康，有有很很好好的的胃胃肠肠、肝肝和和肾肾安安全全性性；或或COX-2COX-2特特异异性性抑抑制制剂剂如如塞塞来来昔昔布布；或或应应用用对对胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠等。胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠等。6 6、对有消化道溃疡，胃出血和穿孔史，或有这些高危、对有消化道溃疡，胃出血和穿孔史，或有这些高危的人群，又必须使用的人群，又必须使用NSAIDsNSAIDs的患者，可选用的患者，可选用COX-2COX-2特特异性抑制剂，如塞来昔布，也可选用直肠给药，如栓异性抑制剂，如塞来昔布，也可选用直肠给药，如栓剂，或外用药，并联合应用质子泵抑制剂剂，或外用药，并联合应用质子泵抑制剂(PPI)(PPI)，如，如奥美拉唑等。奥美拉唑等。现在学习的是第22页，共22页