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1、第一节第一节 药物动力学的概念及其发展概药物动力学的概念及其发展概况况一、概念 药物动力学 pharmacokinetics 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物及其代谢物在体内随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量或浓度与时间之间的关系。对临床合理用药、客观评价药物，新药设计等具有重要的实用价值。第1页/共37页二、发展概况1913年，Michaelis和Menten首先提出了药物在生物体内随时间而变化的动力学问题。1919年，Widmark利用数学公式对体内药物的动态变化数据进行了相应分析，并于1924年与Tandbery共同构建了动力学模型的雏形，提出了开放式单室动力学
2、模型。1937年，生理学家Torsten Teorell 提出了二室模型假设，并用数学公式详细描述了二室模型动力学规律，发表了“物质进入机体的分布动力学”论文，更为明确地分析了药物在生物体内的动力学过程，初步奠定了药物动力学研究的理论基础和基本方法。第2页/共37页但是，由于药物动力学计算所涉及的数学公式十分复杂，当时的科学技术水平有限，因此发展非常缓慢。到了20世纪60年代，随着科学的飞速发展，特别是分析化学技术的进步和电子计算机的应用，使研究者有可能通过少量的生物体液去定量地测定出其中的药物浓度；并且，能够由所得到的药物浓度随时间变化的数据，通过数学模型和公式计算出药物在生物体内的变化规律
3、，因此，大大推动了药物动力学的发展。第3页/共37页1953年，FH.Dost博士的第一本药物动力学教科书问世。1972年，国际卫生科学研究中心在美国马里兰州召开的药理学与药物动力学国际会议上“药物动力学”被正式确认为一门独立学科。近20年来，我国药物动力学从无到有，从翻译国外教材到编写自己的教材，已有了很大的发展。第4页/共37页第二节第二节 药物动力学的研究内容药物动力学的研究内容建立药物动力学模型预测不同给药方案下的血浆、组织和尿液的药物浓度 探讨药物浓度与药物疗效或毒性之间的关系 估算药物和/或代谢物的可能蓄积探讨药物结构与药动学及药效学之间的关系探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系
4、，开发新型给药系统根据药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定 以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识和评价新药的生物利用度和生物等效性研究 第5页/共37页第三节第三节 药物动力学的基本概念药物动力学的基本概念一、药动学模型（一）房室模型 compartment model整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特征划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称为房室模型。房室划分的依据是药物在体内各组织或器官的转运速度而确定的。第6页/共37页一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二室模型：药物在某些部位的药物浓
5、度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分第7页/共37页1一室开放模型一室开放模型静脉注射静脉注射k1一室开放模型一室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收kak12二室开放模型二室开放模型静脉注射静脉注射k12k21k二室开放模型二室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收12k12k21kka第8页/共37页房房 室室 模模 型型 特特 点点视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关依据药物浓度-时间转运规律，把药物在体内转运速度相同的划分为
6、同一隔室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见第9页/共37页（二）生理药物动力学模型（二）生理药物动力学模型根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速度、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法第10页/共37页优点优点有利于描述药物体内分布规律可以具体描述组织器官中药物浓度变化的情况有利于以药动学研究结果进行药物效应的解释实验结果可以进行种属内内推或种属间外推病理模型可以通过参数的变化表现出来第11页/共37页（三）药动学药效学结合模型（三）药动学药效学结合模型药物效应
7、的产生与受体部位的药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。PK-PD结合模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。第12页/共37页印晓星等 美托洛尔光学异构体在犬体内的药动学-药效学结合模型 药学学报 1997；32：（6）：411-5印晓星等 美托洛尔在犬体内的药动学-药效学结合模型 中国药理学通报 1997；13（5）：467-70Yin XX et al.The Pharmacokinatic-pharmacodynamic combined modeling of Metopr
8、olol stereoisomers on sponteniously hypertensive rat.Acta Pharmcolog Sin 1997；18（2）：104-8印晓星等 美托洛尔光学异构体在药动学和药效学上的差异 徐州师范学院学报 1996；14（4）：46-51印晓星等 美托洛尔在正常大鼠和自发性高血压大鼠体内的药代动力学-药效学结合模型 中国药理学与毒理学杂志 1996；10（2）：140-5第13页/共37页二、药物转运的速度过程药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。式中 n1时为一级动力学（first-order kin
9、etics）n0时为零级动力学（zero-order kinetics）第14页/共37页（一）一级速度过程指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称定比消除。药物半衰期（half life,t1/2)-血浆药物浓度下降一半所需时间。第15页/共37页特点：半衰期与剂量无关一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比第16页/共37页（二）零级速度过程指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，又称定量消除多为体内药量过大，超过机体最大消除能力所致当体内药物过多时，机体只
10、能以最大能力将体内药物消除，消除速率与C0高低无关。为恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级消除动力学消除。特点：半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小第17页/共37页消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/h第18页/共37页浓度浓度对数浓度对数浓度时间时间零级零级一级一级时间时间零级零级一级一级第19页/共37页Time(h)0.10Bmg/mlTime(h)0.80AlogTime(h)0.10C狗iv乙醇后血浆乙醇的时-量曲线。A：大剂量乙醇，药物按零级动力学消除
11、，23小时 后转入一级动力学消除。B：小剂量乙醇，以一级动力学方式消除。C：小剂量乙醇。纵座标以对数表示。一级动力学消除，对数浓度与时间呈直线关系。第20页/共37页（三）非线性速度过程半衰期与剂量有关血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比药物在体内的过程有酶和载体的参与其动力学过程可用米氏方程表示第21页/共37页三、药物动力学参数三、药物动力学参数速率常数（速率常数（rate constant）描述速度过程的重要动力学参数描述速度过程的重要动力学参数可以定量的比较药物转运速度的快慢可以定量的比较药物转运速度的快慢单位：时间的倒数，单位：时间的倒数，min-1或或h-1 速率参数具有加和性速
12、率参数具有加和性第22页/共37页常见的速率常数有：常见的速率常数有：k:总消除速率常数总消除速率常数ka:吸收速率常数吸收速率常数ke:尿药排泄速率常数尿药排泄速率常数k12:二室模型中，药物从中央室向周边室转运二室模型中，药物从中央室向周边室转运 的一级速率常数的一级速率常数k21:二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数k10:二室模型中，药物从中央室消除的一级速率常数二室模型中，药物从中央室消除的一级速率常数kb:生物转化速率常数生物转化速率常数第23页/共37页半衰期半衰期（half life,t1/2）指血浆药物浓度（或量
13、）下降一半所需的时间指血浆药物浓度（或量）下降一半所需的时间血浆半衰期血浆半衰期/消除半消除半衰期衰期生物半衰期生物半衰期（biological half life）药物效应（生物效应）下药物效应（生物效应）下降一半所需的时间降一半所需的时间用用t1/2表示，单位：时间单位表示，单位：时间单位t1/2可帮助了解药物的消除速度，为临床给药提供指导。可帮助了解药物的消除速度，为临床给药提供指导。第24页/共37页一级消除动力学一级消除动力学积分得：积分得：恒定值恒定值第25页/共37页12481632lg642468101214160t1/2t1/2t1/2t1/2=0.693kHoursPlas
14、ma concentration(ng/ml)第26页/共37页零级消除动力学零级消除动力学积分得：积分得：按零级速率消除的药物，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。可随药物浓度的变化而改变。第27页/共37页t1/2的意义的意义1.反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；度；2.一次用药后经过一次用药后经过5个个t1/2后体内药物基本清除后体内药物基本清除干净；干净；3.按按t1/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5类：类：超短效超短效为为t1/21h，短效短效为为14 h，中效中效为为48 h，长效
15、长效为为824 h，超长效超长效为为24 h；4.肝肾功能不良者，药物的肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。隔。第28页/共37页表观分布容积（表观分布容积（apparent distribution volume,Vd）体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数假设体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积假设体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积Vd=A（总药量）（总药量）/C0（初始血药浓度）（初始血药浓度）Vd不是机体中真正
16、的容积数值，只是一种比例因素不是机体中真正的容积数值，只是一种比例因素第29页/共37页 血浆血浆3L 细胞间液细胞间液11L 细胞内液细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46LDrug Volume (L/70kg)氯喹（氯喹（Chloroquine）17000异烟肼（异烟肼（Isoniazide）46氨茶碱（氨茶碱（Theophylline）30链霉素（链霉素（Streptomycin）14甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6甘露醇（甘露醇（Mannitol）3第30页/共37页血浆血浆3 L，细胞内外液，细胞内外液 46 L（包括（包括 3L）如药
17、物仅在血浆中分布，则）如药物仅在血浆中分布，则 V=3 L大多数药物向组织低、中程度分布，则大多数药物向组织低、中程度分布，则 3LV 46 L第31页/共37页曲线下面积曲线下面积（area under concentration curve,AUC）用数学方法可求得药时曲线下的面积，用数学方法可求得药时曲线下的面积，它代表一次用药后的吸收总量，它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。反映药物的吸收程度。Plasma concentrationhrshrsAUC AUC Area under curveArea under curve第32页/共37页第33页/共37页生物利用度（生
18、物利用度（bioavailability，F）生物利用度指口服药物后，药物到达生物利用度指口服药物后，药物到达体循环的相对程度和速度。体循环的相对程度和速度。药物剂型不同，生产厂家不同，其药物剂型不同，生产厂家不同，其F不同。不同。绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度第34页/共37页Digoxin from different companies第35页/共37页清除率（clearance，CL）指单位时间内，能将多少升血液中的药物清除干净，单位L/h。CL是肝、肾消除能力的总和，与F值成反变肝清除率低，首过消除少，F大；肝清除率高，首过消除多，F小CL=Vd k第36页/共37页感谢您的观看！第37页/共37页