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1、侵袭性肺部真菌感染的诊断侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则标准与治疗原则Quintessence11中国侵袭性肺部真菌感染工作组王爱霞王爱霞中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院感染科中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院感染科翁心华翁心华复旦大学附属华山医院感染科复旦大学附属华山医院感染科邓伟吾邓伟吾上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科陈文彬陈文彬四川大学附属华西医院呼吸科四川大学附属华西医院呼吸科何礼贤何礼贤复旦大学附属中山医院呼吸科复旦大学附属中山医院呼吸科胡必杰胡必杰复旦大学附属中山医院呼吸科复旦大学附属中山医院呼吸科姚婉贞姚婉贞北京大学
2、第三医院呼吸科北京大学第三医院呼吸科蔡柏蔷蔡柏蔷中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科谢灿茂谢灿茂中山大学附属第一医院呼吸科中山大学附属第一医院呼吸科施毅施毅南京军区总医院呼吸科南京军区总医院呼吸科陈佰义陈佰义中国医科大学附属第一医院感染科中国医科大学附属第一医院感染科周新周新上海交通大学附属第一人民医院呼吸科上海交通大学附属第一人民医院呼吸科徐英春徐英春中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科李若瑜李若瑜北京大学第一医院真菌和真菌病研究中心北京大学第一医院真菌和真菌病研究中心概述
3、概述n n侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal invasive pulmonary fungal infections,IPFIinfections,IPFI）的发病率明显上升的发病率明显上升n n造血干细胞移植（造血干细胞移植（HSCTHSCT）n n实体器官移植的广泛开展实体器官移植的广泛开展n n高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用n n各种导管的体内介入、留置等各种导管的体内介入、留置等n nIPFIIPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤
4、患者以及其他危重病患者的死亡原因和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一之一概述概述n n为了规范我国IPFI的诊断与治疗，制订n n结合中国国情结合中国国情n n参照欧美国家的相关诊断与治疗指南参照欧美国家的相关诊断与治疗指南定义定义n n侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFIinvasive pulmonary fungal infections,IPFI）n n是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染n n分为原发性和分为原发性和n n继发性继发性2
5、 2种类型。种类型。n n引起引起IPFIIPFI常见的真菌主要是常见的真菌主要是:n n念珠菌属念珠菌属n n曲霉属曲霉属n n隐球菌属隐球菌属n n接合菌（主要指毛霉）接合菌（主要指毛霉）n n肺孢子菌等肺孢子菌等诊断标准诊断标准IPFI的诊断因素的诊断因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学临床诊断临床诊断IPFIIPFI时要充分结合宿主因素，除外其他时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的诊断因素的诊断因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织
6、病理学宿主因素n n外周血中性粒细胞减少，外周血中性粒细胞减少，n n中性粒细胞计数中性粒细胞计数0.5109/L,0.5109/L,且持续且持续 10 d 10 d；n n体温体温3838或或3636，并伴有以下情况之一：，并伴有以下情况之一：n n之前之前60d60d内出现过持续的中性粒细胞减少（内出现过持续的中性粒细胞减少（10d10d）；）；n n之前之前30d30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；n n有侵袭性真菌感染病史；有侵袭性真菌感染病史；n n患有艾滋病；患有艾滋病；n n存在移植物抗宿主病的症状和体征；存在移植物抗宿主病的症状和体征；n
7、n持续应用类固醇激素持续应用类固醇激素3 3周以上；周以上；n n有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICUICU，长期使用机械通，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。IPFI的诊断因素的诊断因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学临床特征：临床特征：n n主要特征：主要特征：n n侵袭性肺曲霉感染的胸部侵袭性肺曲霉感染的胸部X X线和线和CTCT影像学特征为：影像学特征为：n n早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，早期出现胸
8、膜下密度增高的结节实变影，n n数天后病灶周围可出现晕轮征，数天后病灶周围可出现晕轮征，n n约约1010 15d15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；n n肺孢子菌肺炎的胸部肺孢子菌肺炎的胸部CTCT影像学特征为：影像学特征为：n n两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。n n次要特征：次要特征：n n肺部感染的症状和体征；肺部感染的症状和体征；n n(2)(2)影像学出现新的肺部浸润影；影像学出现新的肺部浸润影；n n(3)(3)持续发热持续发热96 h96 h，经积极的抗菌治疗无
9、效。，经积极的抗菌治疗无效。IPFI的诊断因素的诊断因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学 微生物学检查：微生物学检查：1.1.合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2 2次阳性（包括曲霉属、次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；镰刀霉属、接合菌）；2.2.支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；3.3.合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；4.4.支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌
10、包囊、滋养体或囊内小体；支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；5.5.血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GMGM）（）（ELISAELISA）检测连续）检测连续2 2次阳性；次阳性；6.6.血液标本真菌细胞壁成分血液标本真菌细胞壁成分1,3-D1,3-D葡聚糖（葡聚糖（G G试验）连续试验）连续2 2次阳性；次阳性；7.7.血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌
11、诊断。血液标本各种真菌PCRPCR测定方法，包括二步法、巢式和实时测定方法，包括二步法、巢式和实时PCRPCR技术，技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。诊断诊断IPFIIPFI的三个级别的三个级别 临床诊断临床诊断IPFI确诊确诊IPFI拟诊拟诊IPFIIPFI诊断诊断IPFIIPFI的三个级别的三个级别 临床诊断临床诊断IPFI确诊确诊IPFI拟诊拟诊IPFIIPFI确诊确诊IPFIIPFIn n至少符合1项宿主因素n n肺部感染的1项主要或2项次要临床特征n n及下列1项微生物学或组织病理学依据确诊确诊IPF
12、IIPFI的的微生物学或组织病理学依据微生物学或组织病理学依据n n霉菌：霉菌：n n肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。性时需结合临床，要排除标本污染。n n酵母菌酵母菌n n肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母
13、菌细胞肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。阳性，或经镜检发现隐球菌。n n肺孢子菌肺孢子菌n n肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。子菌包囊、滋养体或囊内小体。诊断诊断IPFIIPFI的三个级别的三个级别 临床诊断临床诊断IPFI确诊确诊IPFI拟诊拟诊IPFIIPFI临床诊断临床诊断IPFIIPFIn n至少符合1项宿主因素n n肺部感染的1项主要或2项次要临床特征n n1
14、项微生物学检查依据诊断诊断IPFIIPFI的三个级别的三个级别 临床诊断临床诊断IPFI确诊确诊IPFI拟诊拟诊IPFIIPFI拟诊拟诊IPFIIPFIn n至少符合1项宿主因素n n肺部感染的1项主要或2项次要临床特征宿主因素宿主因素宿主因素宿主因素 临床特征临床特征临床特征临床特征 微生物学微生物学微生物学微生物学 组织病理学组织病理学组织病理学组织病理学 确诊确诊确诊确诊 临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断 拟诊拟诊拟诊拟诊 注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断诊断IPFIIPFI的三个级别的三个级别 拟诊拟诊IPFI临床诊断临床诊断IPFI确诊确诊
15、IPFIIPFI IPFI 防治策略防治策略1.一般预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊断治疗5.确诊治疗临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学宿主因素宿主因素IPFIIPFI的诊治流程的诊治流程 临床处理程序与策略临床处理程序与策略IPFIIPFI的临床处理程序的临床处理程序n n原发性原发性IPFIIPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。疗（确诊治疗）。
16、n n继发性继发性IPFIIPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见文献。与缓急推荐处理程序见文献。临床诊断治疗临床诊断治疗拟诊治疗拟诊治疗靶向预防靶向预防一般预防一般预防确诊治疗确诊治疗IPFIIPFI防治策略防治策略一般预防一般预防n n有宿主因素特别是有宿主因素特别是HSCTHS
17、CT者，防止曲霉孢子经呼吸者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防道吸入是预防IPFIIPFI的重要环节的重要环节n n无发病时应注意保护环境无发病时应注意保护环境n n一旦有一旦有IPFIIPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。n n除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。菌药物预防。靶向预防靶向预防n n当艾滋病患者当艾滋病患者n n外周血外周血CD4CD4200/l200/l200/l后后3 3个月。个月。n n当外
18、周血当外周血CD4CD450/l70mm HgPaO2 70mm Hg）：）：n nSMZ-TMP 2SMZ-TMP 2片，每片，每8h 8h 口服口服1 1次，连用次，连用21d21d；或氨苯砜；或氨苯砜100mg100mg每天一次顿服每天一次顿服+TMP 15 mg/kg +TMP 15 mg/kg 分分3 3次口服，连次口服，连用用21d21d。n n另选方案为：克林霉素另选方案为：克林霉素300300450mg450mg、每、每6h 6h 口服口服1 1次次伯氨喹（含基质）伯氨喹（含基质）15mg/d15mg/d口服，连用口服，连用21d21d。侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染(IFI)(
19、IFI)的治疗药物的治疗药物 两性霉素两性霉素B两性霉素两性霉素B B去氧胆酸盐及其含脂制剂去氧胆酸盐及其含脂制剂多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包括除土曲霉及癣菌外的多数致病真菌。适应证适应证可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染。药代动力学药代动力学n n几乎不被肠道吸收，需要静脉给药。n n血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24h，肾脏清除很慢。用法与用量用法与用量静脉给药，0.51mg/kg，开始先以15 mg（或0.020.10 mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增加5 mg。避光缓慢静滴（不短于6h）。n n两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性，需
20、对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。n n另外，应注意两性霉素B在输液中的反应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。注意事项注意事项两性霉素两性霉素B B含脂制剂含脂制剂目前有目前有3 3种制剂：种制剂：n n两性霉素两性霉素B B脂质复合体（脂质复合体（ABLCABLC）n n两性霉素两性霉素B B胆固醇复合体（胆固醇复合体（ABCCABCC）亦称两性霉亦称两性霉素素B B胶质分散体胶质分散体(ABCD)(ABCD)n n两性霉素两性霉素B B脂质体（脂质体（L-AmBL-AmB），因其分布更集中于），因其分布更集中于单核单核-吞噬细胞系
21、统如肝、脾和肺组织，减少了在吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B B去氧胆酸盐去氧胆酸盐降低。降低。适应证适应证n nIFI的经验及确诊治疗。n n无法耐受两性霉素B去氧胆酸盐的患者。n n肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。药代动力学药代动力学非线性动力学，易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积，清除半衰期为100150h。用法与用量用法与用量n n推荐剂量ABLC为5 mg/kg,ABCD为34mg/kg,L-AmB为35mg/kg。n n亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴注，如耐受性良好，滴注时间可缩短至12
22、h。n n各种制剂的具体使用要求参见说明书。注意事项注意事项该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测肝、肾功能。伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌，对镰刀霉活性较低，对接合菌感染无效。适应证适应证n n曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的确诊、临床诊断及拟诊IFI的治疗（静脉注射剂和口服液序贯使用）。n n曲霉和念珠菌感染的预防治疗（口服液）。药代动力学药代动力学n n采用采用-环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高。度大幅提高。n n蛋白结合率为蛋白结合率
23、为9999。血浆半衰期为。血浆半衰期为2020 30h30h。n n在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高则比血药浓度高2 2 3 3倍倍,脑脊液中含量很低。脑脊液中含量很低。n n经肝经肝P450P450酶系广泛的代谢，代谢产物经胆汁和尿酶系广泛的代谢，代谢产物经胆汁和尿液排泄，其中羟基伊曲康唑具有与伊曲康唑同等液排泄，其中羟基伊曲康唑具有与伊曲康唑同等的抗真菌活性。的抗真菌活性。用法与用量用法与用量n nIFI确诊、临床诊断和拟诊患者的治疗：第12天：200mg，静滴，每天2次；第314天：200mg，静滴，每天1次，输注时间不得
24、少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，每天2次，直至症状改善及影像学上病灶基本吸收。n nIFI的预防治疗：口服液每天5mg/kg，疗程一般为24周。注意事项注意事项n n长期治疗时应注意对肝功能的监护，应避免与其他肝毒性药物合用。n n可能存在药物之间相互作用，详见说明书。氟胞嘧啶氟胞嘧啶氟胞嘧啶氟胞嘧啶氟孢嘧啶类化合物，属抑菌剂。对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌则多耐药。适应证适应证敏感念珠菌和隐球菌所致的严重感染。单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联合使用。药代动力学药代动力学n n口服生物利用度7890，达峰时间2h。n n血清蛋白结合率低。n n药物广泛分布
25、于各器官组织，脑脊液浓度可达血液浓度的50100。n n清除半衰期2.44.8h，90以上以原形自尿中排出。用法与用量用法与用量n n每天100150 mg/kg,口服分4次，静滴分24次给药。n n成人一般每次2.5g,滴速410 ml/min。n n肾功能不全者需减量。注意事项注意事项n n监测血液和肝脏不良反应。n n严重肾功能不全及对本品过敏者禁用，孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。n n阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。n n本品不宜与骨髓抑制药物同时使用。氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑 三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括念珠菌属（主要为白念珠菌，对光滑念珠菌的活性逐步降低，对克柔念珠菌几乎无活性）和隐
26、球菌属，对曲霉感染无效。适应证适应证n n非粒细胞减少者的深部念珠菌病。n n艾滋病患者的急性隐球菌性脑膜炎。n n侵袭性念珠菌病的预防。药代动力学药代动力学n n口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。n n蛋白结合率低，易穿透血脑屏障。n n肾脏清除，血浆半衰期为2030h，血中药物可经透析清除。用法与用量用法与用量n n侵袭性念珠菌病：200400mg/d，若氟康唑治疗5d后，患者仍不能退热，或出现其他症状，则应换用伊曲康唑等其他药物。n n念珠菌病的预防：50400 mg/d，疗程不宜超过3周。注意事项注意事项n n最常见的不良事件来自胃肠道。n n长期治疗者亦需监测肝功能，可能存在药物相
27、互作用（详见说明书）。伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑 三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌(毛霉、根霉)无活性。适应证适应证 免疫抑制患者的严重真菌感染，如侵袭性曲霉病、氟康唑耐药念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉感染等。药代动力学药代动力学n n呈非线性药代动力学，蛋白结合率为58，组织分布容积为4.6 L/kg。n n代谢受基因多态性调控，因而在亚洲人群中的药代动力学参数差异较大；经静脉给予3mg/kg，清除半衰期为69h。用法与用量用法与用量n n负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12h 1次，连用2次。输注速率不得超过每小时
28、3mg/kg，在12h内输完。n n维持剂量：静脉给予4mg/kg，每12 h 1次。治疗不耐受者将维持剂量降至3mg/kg，每12 h 1次。注意事项注意事项n n中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。n n患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达30。n n可能存在药物间相互作用，详见说明书。卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净n n 棘白菌素类抗真菌剂，抗真菌谱包括多种致病性曲霉菌属和念珠菌属，对肺孢子菌有抗菌活性，但目前临床资料尚少。n n对新生隐球菌和镰刀霉属、毛霉等无活性。适应证：适应证：侵袭性曲霉病药代动力学药代动力学n n血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率96，组织分布以肝脏为高。n n经肝脏及肾脏排泄，脑脊液中几乎不能检出，清除半衰期为4050h。用法与用量用法与用量 侵袭性曲霉病：第1天70mg/d，之后50 mg/d，输注时间不得少于1h，疗程依病情而定。注意事项注意事项 严重肝功能受损者应避免用药，可能存在药物间相互作用，详见说明书。