常用的氨基糖苷类抗生素.pptx

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1、1第一节第一节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素由由氨基醇环氨基醇环与与氨基糖氨基糖分子组成分子组成-配糖链配糖链=苷苷第1页/共26页21.天然来源天然来源 来自来自链霉菌链霉菌：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素等：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素等 来自来自小单孢菌小单孢菌：庆大霉素、西索米星、小诺霉素、阿司米星等；：庆大霉素、西索米星、小诺霉素、阿司米星等；2.人工半合成人工半合成：阿米卡星、奈替米星、卡那霉素阿米卡星、奈替米星、卡那霉素B等等药物分类药物分类第2页/共26页主要特点主要特点抗菌机制：抑制蛋白质合成，属于静止期杀菌药，抗菌机制：抑制蛋白质合成，属于

2、静止期杀菌药，GG+，碱性环境中抗菌活性增强。，碱性环境中抗菌活性增强。2.穿透力弱，主要分布于细胞外液。穿透力弱，主要分布于细胞外液。耐药性：细菌主要产生钝化酶，部分或完全交叉耐药性：细菌主要产生钝化酶，部分或完全交叉 耐药性。耐药性。胃肠吸收少，口服仅限肠道感染。全身感染必须胃肠吸收少，口服仅限肠道感染。全身感染必须 注射给药，大部分以原形肾排泄。注射给药，大部分以原形肾排泄。5.不良反应多（四大不良反应）。不良反应多（四大不良反应）。第3页/共26页4【抗菌作用与机制抗菌作用与机制】抗菌谱抗菌谱：强大抗菌活性：强大抗菌活性：各种需氧各种需氧G-杆菌，包括大杆菌，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞

3、菌、变形杆菌属、克雷伯菌属肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属和志贺菌属等；和志贺菌属等；对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属和嗜血杆菌属也对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；有一定抗菌作用；对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等G-球菌作用较差；球菌作用较差；对对MRSA和和MRSE甲氧西林敏感的葡萄球菌（包括金黄甲氧西林敏感的葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌）也有较好抗菌活性，但色葡萄球菌和表皮葡萄球菌）也有较好抗菌活性，但易出现耐药性；易出现耐药性；对各组链球菌作用微弱对各组链球菌作用微弱对肠球菌和厌氧菌无效。对肠球菌和厌氧菌无

4、效。若氨基糖苷类与若氨基糖苷类与-内酰胺类抗生素合用，对肠球菌属、内酰胺类抗生素合用，对肠球菌属、李斯特菌属、草绿色链球菌和铜绿假单胞菌可获协同李斯特菌属、草绿色链球菌和铜绿假单胞菌可获协同作用。作用。氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌第4页/共26页氨基糖苷类抗生素为氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌剂静止期杀菌剂。杀菌特点：杀菌特点：抗菌谱广，抗菌活性强，特别是对需氧抗菌谱广，抗菌活性强，特别是对需氧G-G-杆菌杆菌的抗菌活的抗菌活性显著强于其他类药物。部分药品具有抗性显著强于其他类药物。部分药

5、品具有抗结核杆菌结核杆菌作用，作用，但对厌氧菌无效；但对厌氧菌无效；其杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性；其杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性；PAEPAE较长，且较长，且PAEPAE持续时间呈浓度依赖性；持续时间呈浓度依赖性；具有初次接触效应（具有初次接触效应（FEEFEE），即细菌首次接触氨基糖苷类），即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，即被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接抗生素时，即被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素，其敏感性明显降低；触同种抗生素，其敏感性明显降低；在碱性环境中抗菌活性增强。在碱性环境中抗菌活性增强。杀菌特点杀菌特点第5页/共26页6 6作用机制（作用机制（m

6、echanism of actionmechanism of action）通通过过离离子子吸吸附附作作用用附附着着于于细细菌菌表表面面造造成成胞胞膜膜缺缺损损，通通透透性性增增加加，胞胞内内重重要要物物质质外外漏漏 细细菌死亡；菌死亡；抑抑制制细细菌菌核核糖糖体体循循环环中中的的多多个个环环节节 抑抑制制蛋白质的合成蛋白质的合成 杀菌；杀菌；刺刺激激菌菌体体产产生生致致死死量量的的羟羟自自由由基基，诱诱发发细细菌菌死死亡的级联反应亡的级联反应 细菌死亡；细菌死亡；氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性第6页/共26页7第7页/共26页8抑制蛋白质合成环节抑制蛋白质合成环节1）抑抑制制3

7、0S和和70S始始动动复复合合物物形形成成 抑抑制制蛋蛋白质合成始动阶段白质合成始动阶段2）与与30S亚亚基基上上的的靶靶蛋蛋白白结结合合，错错译译密密码码，诱诱导导错误匹配错误匹配 合成异常、无功能的蛋白质合成异常、无功能的蛋白质3）阻阻止止终终止止密密码码子子与与核核蛋蛋白白体体结结合合 已已合合成成 肽链不能释放肽链不能释放4）阻止）阻止70S核糖体解离核糖体解离 核糖体耗竭核糖体耗竭氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性第8页/共26页9氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性【耐药性耐药性】1 1产生修饰氨基糖苷类的钝化酶产生修饰氨基糖苷类的钝化酶 包括乙酰化酶、腺苷酰包括

8、乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶，可通过磷酰化、腺苷酰化或乙酰化氨基化酶和磷酸化酶，可通过磷酰化、腺苷酰化或乙酰化氨基糖苷类的氨基或羟基而使抗生素失活。糖苷类的氨基或羟基而使抗生素失活。2 2细胞膜通透性改变或细胞内转运异常细胞膜通透性改变或细胞内转运异常 是产生自发耐药是产生自发耐药的主要因素。某些细菌（如铜绿假单胞菌）细胞膜存在多的主要因素。某些细菌（如铜绿假单胞菌）细胞膜存在多药耐药主动泵出系统，具有输出多种氨基糖苷类抗生素的药耐药主动泵出系统，具有输出多种氨基糖苷类抗生素的活性，使药物的外排增多。活性，使药物的外排增多。G-G-菌固有的耐药性主要通过促菌固有的耐药性主要通过促进药物外排发

9、挥作用。进药物外排发挥作用。3 3靶位的修饰靶位的修饰 氨基糖苷类的结合点在核糖体氨基糖苷类的结合点在核糖体30S30S亚基上，亚基上，耐药基因的突变使核糖体靶位点改变，使药物不能与耐药基因的突变使核糖体靶位点改变，使药物不能与30S30S亚亚基结合而导致耐药。基结合而导致耐药。第9页/共26页10 体内过程体内过程1吸收吸收 药物脂溶性小，解离度较大，口服难吸收。口服药物脂溶性小，解离度较大，口服难吸收。口服可用于胃肠道消毒，可用于胃肠道消毒，碱性环境中作用强碱性环境中作用强。多采用肌内注射，。多采用肌内注射，吸收迅速而完全，达峰时间约为吸收迅速而完全，达峰时间约为0.52h。为避免血药浓。

10、为避免血药浓度过高，不主张静脉注射给药。度过高，不主张静脉注射给药。2分布分布 很少与血浆蛋白结合。不能渗入机体细胞，故在很少与血浆蛋白结合。不能渗入机体细胞，故在分泌液及组织液中的浓度均低，但在分泌液及组织液中的浓度均低，但在肾皮层肾皮层和和内耳内、外内耳内、外淋巴液淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中药物浓度下降有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中药物浓度下降缓慢。可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水。不能透缓慢。可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水。不能透过血脑屏障。过血脑屏障。3代谢与排泄代谢与排泄 几乎全部以原形经肾小球滤过排出，除奈几乎全部以原形经肾小球滤过排出，除奈替米星外，均不被

11、肾小管重吸收，尿液中浓度极高，替米星外，均不被肾小管重吸收，尿液中浓度极高，t1/2约为约为23h，肾衰患者可延长，肾衰患者可延长2030倍以上，应酌情降低倍以上，应酌情降低剂量或延长服药间隔。剂量或延长服药间隔。氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性第10页/共26页11氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性 【临床应用临床应用】主要用于敏感需氧主要用于敏感需氧G-杆菌所致的严重感染，其中链霉素、卡那杆菌所致的严重感染，其中链霉素、卡那霉素可用于结核病的治疗。霉素可用于结核病的治疗。1敏感需氧敏感需氧G-杆菌所致的全身感染杆菌所致的全身感染 如呼吸道感染、泌尿道感如呼吸道感染、泌

12、尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染等。针对感染等。针对G-杆菌引起的败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，杆菌引起的败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，需联合应用需联合应用广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类等。等。2联合用药治疗联合用药治疗G+菌的感染菌的感染 对于肠球菌属或草绿色链球菌所对于肠球菌属或草绿色链球菌所致心内膜炎以及金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌所致败血症、致心内膜炎以及金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌所致败血症、心内膜炎等严重感染，常与耐酶青霉素、利福平或万

13、古霉素合心内膜炎等严重感染，常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合用。用。3局部用药局部用药4.结核：链霉素、卡那霉素结核：链霉素、卡那霉素 P386第11页/共26页不良反应不良反应1、耳毒性、耳毒性前庭功能损害：前庭功能损害：眩晕、头晕眩晕、头晕、恶心、呕吐、眼球震颤等恶心、呕吐、眼球震颤等耳蜗神经损害：耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋耳鸣、听力减退或耳聋预防预防机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，机制：可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍，造功能障碍，造成毛细胞损伤

14、成毛细胞损伤预防：预防：1、观察、询问。定期仪器检查。、观察、询问。定期仪器检查。2、禁与强效利尿药合用。、禁与强效利尿药合用。3、老人、肾功减退者慎用，禁用于孕妇、儿童。、老人、肾功减退者慎用，禁用于孕妇、儿童。药物在内耳蓄积，损伤了前庭和耳蜗，使感觉药物在内耳蓄积，损伤了前庭和耳蜗，使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。毛细胞发生退行性和永久性改变。第12页/共26页 2、肾毒性、肾毒性损害近曲小管上皮细胞（多不影响肾小损害近曲小管上皮细胞（多不影响肾小球），引起血尿、蛋白尿、管型尿、肾球），引起血尿、蛋白尿、管型尿、肾小球过滤减少，严重者可发生氮质血症小球过滤减少，严重者可发生氮质血症及无

15、尿等。及无尿等。轻：轻：肾小管肿胀肾小管肿胀重：重：蛋白尿、管型尿、血尿蛋白尿、管型尿、血尿预防预防1 1、定期进行肾功能检查、定期进行肾功能检查 P P3873872 2、肾脏功能损害者慎用、禁用、肾脏功能损害者慎用、禁用3 3、避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素万古霉素、多黏菌素、两性霉素B B等）等）第13页/共26页药物药物吞饮吞饮肾皮质、髓质细胞肾皮质、髓质细胞溶酶体溶酶体线粒体线粒体CaCa2+2+细胞肿胀、坏死细胞肿胀、坏死积聚积聚溶酶体溶酶体肾细胞损伤机制：肾细胞损伤机制：该类药物主要经肾排泄，该类药物主要经肾排

16、泄，尿药浓度高，并在肾蓄积，尿药浓度高，并在肾蓄积，导致肾小管，尤其是近曲导致肾小管，尤其是近曲小管上皮细胞小管上皮细胞溶酶体溶酶体肿胀、肿胀、破裂，线粒体的损害，干破裂，线粒体的损害，干扰扰钙调节转运钙调节转运过程，轻则过程，轻则引起肾小管肿胀，重则产引起肾小管肿胀，重则产生急性坏死。生急性坏死。第14页/共26页 3、神经肌肉阻断作用、神经肌肉阻断作用可引起可引起心肌抑制、血压下降、心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、肢体瘫痪、呼吸衰竭呼吸衰竭与剂量及给药途径有关与剂量及给药途径有关。其其机机制制是是：Ach的的释释放放需需Ca2+的的参参与与。此此类类药药物物能能与与突突触触前前膜膜上上“钙钙

17、结结合合部位部位”结合，从而阻止结合，从而阻止Ach释放，导致神经肌肉阻断。释放，导致神经肌肉阻断。用钙剂和新斯的明治疗用钙剂和新斯的明治疗。4、过敏反应、过敏反应嗜酸粒细胞增多，各种皮疹、发热和过敏性休克等。嗜酸粒细胞增多，各种皮疹、发热和过敏性休克等。链霉素链霉素 严重的过敏性休克，必需皮试严重的过敏性休克，必需皮试第15页/共26页16常用的氨基糖苷类抗生素常用的氨基糖苷类抗生素 链霉素（链霉素（streptomycin）抗菌谱广，对结核分枝杆菌，多数抗菌谱广，对结核分枝杆菌，多数G-菌敏感菌敏感临床应用临床应用 临床治疗土拉菌病和鼠疫，具有特效临床治疗土拉菌病和鼠疫，具有特效 兔兔热热

18、病病：土拉菌病（兔热病）是一种由扁虱或苍蝇传播的啮齿动物的急性传染病。土拉菌可以被用作生物战中的致病菌，感染者会出现高热、浑身疼痛、腺体肿大和咽食困难等症状。利用抗生素可以很容易治疗这种疾病。第16页/共26页17常用的氨基糖苷类抗生素常用的氨基糖苷类抗生素 链霉素（链霉素（streptomycin）合用四环素合用四环素鼠疫（首选），鼠疫（首选），布氏杆菌病布氏杆菌病 合用异烟肼、利福平合用异烟肼、利福平结核病结核病 合合用用青青霉霉素素治治疗疗链链球球菌菌及及肠肠球球菌菌等等引引起起的的心心内内膜炎。膜炎。合合用用氨氨苄苄西西林林预预防防呼呼吸吸道道、胃胃肠肠道道及及泌泌尿系统术后敏感菌感染

19、尿系统术后敏感菌感染不良反应：不良反应：耳毒性、肾毒性、过敏性休克耳毒性、肾毒性、过敏性休克皮试皮试第17页/共26页1818 庆大霉素（庆大霉素（gentamicingentamicin）氨基糖苷类中治疗氨基糖苷类中治疗G G杆菌感染杆菌感染首选药首选药临床应用临床应用合合用用-内内酰酰胺胺类类严严重重G G杆杆菌菌感感染染/病病因因未未明明的的G G杆杆菌菌混混合合感感染染，肠肠球球菌菌、G G杆杆菌菌或或铜铜绿绿假假单单胞菌所致心内膜炎胞菌所致心内膜炎;合用羧苄西林合用羧苄西林铜绿假单胞菌感染；铜绿假单胞菌感染；口服用于肠道感染或肠道术前准备；口服用于肠道感染或肠道术前准备；眼科、皮肤科

20、、耳鼻喉科和外科的局部感染；眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染；不良反应不良反应：前庭功能损害：前庭功能损害 听神经损害听神经损害 肾毒性肾毒性 神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞常用的氨基糖苷类抗生素常用的氨基糖苷类抗生素第18页/共26页19 妥布霉素（妥布霉素（tobramycintobramycin）对对肺肺炎炎杆杆菌菌、肠肠杆杆菌菌属属、变变形形杆杆菌菌属属的的抑抑菌菌作作用用或或杀杀菌作用分别较庆大霉素强菌作用分别较庆大霉素强4 4倍和倍和2 2倍，倍，抗抗菌菌作作用用略略强强于于庆庆大大霉霉素素，抗抗铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌作作用用较较庆庆大霉素强大霉素强2 25 5倍倍，且，且对庆大

21、霉素耐药菌有效对庆大霉素耐药菌有效；适适合合于于治治疗疗铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌所所致致的的各各种种感感染染。常常与与能能抗抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用。铜绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用。妥妥布布霉霉素素对对其其他他G G-杆杆菌菌的的抗抗菌菌活活性性弱弱于于庆庆大大霉霉素素，不不作为首选药物。在作为首选药物。在G G+菌中仅对葡萄球菌有效。菌中仅对葡萄球菌有效。常用的氨基糖苷类抗生素常用的氨基糖苷类抗生素第19页/共26页20阿米卡星（阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）丁胺卡那霉素）抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，对抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，对G杆菌和产生的钝

22、化酶稳定杆菌和产生的钝化酶稳定对对G-杆杆菌菌和和金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌均均有有较较强强的的抗抗菌菌活活性性，抗抗菌菌作作用用较较庆庆大霉素为弱，并对结核分枝杆菌有效。大霉素为弱，并对结核分枝杆菌有效。优优点点：对对肠肠道道G-杆杆菌菌和和铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌所所产产生生的的多多种种钝钝化化酶酶稳稳定定，常作常作 为治疗耐氨基糖苷类菌株所致感染的为治疗耐氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物首选药物。与与-内酰胺类抗生素合用可获协同抗菌作用，如：内酰胺类抗生素合用可获协同抗菌作用，如：与羧苄西林或哌拉西林合用对铜绿假单胞菌有协同作用；与羧苄西林或哌拉西林合用对铜绿假单胞菌有协同作用；与头孢

23、菌素合用对肺炎杆菌有协同作用；与头孢菌素合用对肺炎杆菌有协同作用；与阿洛西林合用对肺炎杆菌、大肠埃希菌和金葡球菌有协同作用。与阿洛西林合用对肺炎杆菌、大肠埃希菌和金葡球菌有协同作用。因因此此，在在粒粒细细胞胞缺缺乏乏或或其其他他免免疫疫缺缺陷陷患患者者合合并并严严重重G-杆杆菌菌感感染染时时，选择与选择与-内酰胺类联合用药效果更好。内酰胺类联合用药效果更好。常用的氨基糖苷类抗生素常用的氨基糖苷类抗生素第20页/共26页21第二节第二节 多黏菌素类多黏菌素类代表药物：代表药物：多多 黏黏 菌菌 素素 B（polymyxin B）多多 黏黏 菌菌 素素 E（polymyxin E）第21页/共26

24、页22一、抗菌作用与作用机制一、抗菌作用与作用机制1.抗菌作用：抗菌作用：窄谱、慢效杀菌抗生素窄谱、慢效杀菌抗生素 高高度度敏敏感感菌菌：G-杆菌（肠杆菌属，大肠埃希菌，克雷伯菌属，铜绿假单胞菌）不不敏敏感感菌菌：G+菌，G-球菌，变形杆菌、脆弱杆菌 及沙雷菌属2.作用机制作用机制 作用于细菌细胞膜，改变膜通透性，使胞内重要物质外漏，并影响核糖体功能第二节第二节 多黏菌素类抗生素多黏菌素类抗生素第22页/共26页23二、临床应用二、临床应用1.铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染 铜绿假单胞菌败血症、泌尿道感染和烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染2.耐药耐药G-杆菌感染杆菌感染 菌血症、心内膜炎、肺炎、烧

25、伤后感染等3.口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾耐药细菌性痢疾4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤黏膜感局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤黏膜感染染第二节第二节 多黏菌素类抗生素多黏菌素类抗生素第23页/共26页24三、不良反应三、不良反应 不良反应发生率高不良反应发生率高1.肾肾毒毒性性发发生生率率高高，同同服服其其他他肾肾毒毒性性药药物物可加重肾脏损可加重肾脏损2.神神经经毒毒性性非非竞竞争争性性神神经经肌肌肉肉阻阻滞滞作作用用，呼呼吸吸抑抑制制不不能能用用新新斯斯的的明明治治疗疗，只只能能进进行行人人工呼吸工呼吸3.变态反应变态反应瘙痒、皮疹、药热瘙痒、皮疹、药热4.肝毒性肝毒性第二节第二节 多黏菌素类抗生素多黏菌素类抗生素第24页/共26页25大纲要求大纲要求掌掌握握氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素的的共共性性（抗抗菌菌谱谱、抗抗菌菌作作用用机机制制、细细菌菌耐耐药药机机制制、临临床床应应用和主要不良反应）用和主要不良反应）掌掌握握链链霉霉素素、庆庆大大霉霉素素、阿阿米米卡卡星星等等药药物物的的作作用用特特点点、临临床床应应用用和和主主要要的的不不良良反应反应熟熟悉悉多多黏黏菌菌素素抗抗菌菌作作用用、作作用用机机制制、临临床应用和主要不良反应床应用和主要不良反应第25页/共26页感谢您的观看！第26页/共26页