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1、天然类金霉素金霉素、土霉素、四环素土霉素、四环素、地美环素(去甲金霉素) 半合成类多西环素、美他环素、米诺环素等四环素的发酵生产四环素的发酵生产(Streptomyces aureofaciens)四环素的发酵生产四环素的发酵生产四环素的发酵生产四环素的发酵生产四环素的发酵生产四环素的发酵生产四环素的发酵生产四环素的发酵生产2、发酵条件(1)培养温度 前期温度高有利于菌丝繁殖, 中后期降温是为了减缓产生菌的代谢速度,使菌丝自溶期延迟。 控制:变温控制31-30-29(2)溶氧 菌种对溶氧极为敏感。四环素的发酵生产四环素的发酵生产(3)补料C、N源pH值 金色链霉菌生长,最适pH值6.06.8
2、合成四环素,最适pH值5.86.0 控制:发酵不同阶段,加入葡萄糖或淀粉和氨水控制所需pH值。消泡剂 影响因素:油中酸价和过氧化物过多,影响四环素生物合成。 控制:油的质量(4)发酵时间:通常为8d。四环素的提取和精制四环素的提取和精制加草酸及黄血酸盐、硼砂等,调加草酸及黄血酸盐、硼砂等,调节节pH到到1.61.9;过滤;过滤酸化酸化加氨水和氯化钙,调节加氨水和氯化钙,调节pH到到9,沉淀;过滤沉淀;过滤加草酸,复合物解离,四环素溶加草酸,复合物解离,四环素溶解,草酸钙沉淀;过滤解,草酸钙沉淀;过滤沉淀沉淀溶解溶解加酸,调节加酸,调节pH到到4.64.8,沉淀;,沉淀;过滤过滤沉淀沉淀纯化纯化
3、调节调节pH到到1.61.9,尿素复合物沉淀;,尿素复合物沉淀;过滤,丁醇萃取,结晶过滤,丁醇萃取,结晶四环素的提取四环素的提取四环素粗碱四环素溶液四环素尿素四环素碱四环素盐酸盐四环素盐酸盐酸化,pH1.5尿素,pH3.5丁酯萃取盐酸盐结晶链霉素、庆大霉素、链霉素、庆大霉素、等等卡那霉素、小诺米星卡那霉素、小诺米星发酵液发酵液滤液滤液草酸(草酸(pH3.0、7075),),释放链霉素,沉淀蛋白,过滤释放链霉素,沉淀蛋白,过滤饱和树脂饱和树脂羧酸型树脂吸附羧酸型树脂吸附(Amber liter IRC-50)洗脱液洗脱液7%硫酸洗脱硫酸洗脱精制液精制液高交联氢型磺酸树脂吸附,高交联氢型磺酸树脂吸附,解吸,浓缩解吸,浓缩链霉素成品链霉素成品活性炭脱色,减压浓缩活性炭脱色,减压浓缩母核:四并苯四并苯两性化合物:酸性基团:C3,C5,C6,C10,C12, C12a为酚羟基或烯醇基 碱性基团:C4为二甲氨基