《临床药物代谢动力学PPT精选PPT.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床药物代谢动力学PPT精选PPT.ppt（58页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、关于临床药物代谢动力学PPT第1页，讲稿共58张，创作于星期一【学习目的学习目的】o1.掌握药代动力学的基本概念、掌握药代动力学的基本概念、药物的体内过程及影响因素，药物的体内过程及影响因素，主要药动学参数的概念和意义（主要药动学参数的概念和意义（F,AUC,Vd,t1/2,Cl,Css,K,)。oo2.2.熟悉一级和零级动力学特征，熟悉一级和零级动力学特征，熟悉一级和零级动力学特征，熟悉一级和零级动力学特征，oo3.3.了解药代动力的生理药动学模型、非室分析。了解药代动力的生理药动学模型、非室分析。了解药代动力的生理药动学模型、非室分析。了解药代动力的生理药动学模型、非室分析。第2页，讲稿共
2、58张，创作于星期一第一节第一节 概概 述述第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程ADME:ADME:吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄第三节第三节 药代动力学基本原理药代动力学基本原理房室模型房室模型房室模型房室模型消除速率过程消除速率过程消除速率过程消除速率过程主要的药动学参数及意义主要的药动学参数及意义主要的药动学参数及意义主要的药动学参数及意义第3页，讲稿共58张，创作于星期一第第1 1节节 概概 述述o临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学(clinical pharmacokinetics，CPK)简称临床药动学临床药动学，n
3、是应用动力学原理与数学模型，定量地描述临床是应用动力学原理与数学模型，定量地描述临床用药时，药物的吸收用药时，药物的吸收(absorption)、分布、分布(distribution)、代谢、代谢(metabolism)和排泄和排泄(elimination)过程中血药浓度随时间变化动态过程中血药浓度随时间变化动态规律的一门学科。规律的一门学科。n即研究即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。关系。第4页，讲稿共58张，创作于星期一第5页，讲稿共58张，创作于星期一CPKCPK意义意义：1.制定最佳给药方案制定最佳给药方案(给药剂量、频度），给药剂量、
4、频度），给药剂量、频度），给药剂量、频度），提高用药疗效及安全性提高用药疗效及安全性提高用药疗效及安全性提高用药疗效及安全性2.2.评估疾病及特殊人群，药物相互作用评估疾病及特殊人群，药物相互作用对药物对药物体内过程影响体内过程影响，指导合理用药，指导合理用药3.设计新药、改进药物剂型，生物等设计新药、改进药物剂型，生物等效性研究效性研究第6页，讲稿共58张，创作于星期一第第2节节 药物的体内过程药物的体内过程ADME:吸吸 收收 absorption分分 布布 distribution代代 谢谢 metabolism排排 泄泄 elimination第7页，讲稿共58张，创作于星期一一、吸一
5、、吸 收（收（absorption）o指药物从给药部位进入血液循环的过指药物从给药部位进入血液循环的过程。程。n n静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程第8页，讲稿共58张，创作于星期一影响胃肠道药物吸收的因素：oo药物方面药物方面药物方面药物方面：n n药物的理化性质（分子量，脂溶性，解离度）药物的理化性质（分子量，脂溶性，解离度）药物的理化性质（分子量，脂溶性，解离度）药物的理化性质（分子量，脂溶性，解离度）n n剂型剂型剂型剂型n n药物相互作用：药物相互作用：药物相互作用：药物相互作用：氢氧化铝凝胶氢氧化铝凝胶-地美环素地美环素n n给药途径
6、给药途径给药途径给药途径不同，吸收程度、速度不同不同，吸收程度、速度不同不同，吸收程度、速度不同不同，吸收程度、速度不同n n首关效应首关效应首关效应首关效应 oo机体方面机体方面机体方面机体方面：n n胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道pHpH值值值值oo弱碱性药物易从小肠吸收弱碱性药物易从小肠吸收弱碱性药物易从小肠吸收弱碱性药物易从小肠吸收 oo分子型药物比离子型药物易于吸收分子型药物比离子型药物易于吸收分子型药物比离子型药物易于吸收分子型药物比离子型药物易于吸收n n胃排空速率及肠蠕动快慢胃排空速率及肠蠕动快慢胃排空速率及肠蠕动快慢胃排空速率及肠蠕动快慢 n n食物等胃肠内容物食物等胃肠内容物食物
7、等胃肠内容物食物等胃肠内容物 第9页，讲稿共58张，创作于星期一不同不同不同不同给药途径给药途径给药途径给药途径吸收速度吸收速度吸收速度吸收速度：吸入吸入吸入吸入舌下舌下舌下舌下 肌注肌注肌注肌注皮下皮下皮下皮下口服口服口服口服直肠直肠直肠直肠皮肤皮肤皮肤皮肤 （毛细血管、血流量，水溶性）（毛细血管、血流量，水溶性）（毛细血管、血流量，水溶性）（毛细血管、血流量，水溶性）第10页，讲稿共58张，创作于星期一首关效应（首过消除，（首过消除，First Pass Effect）药物在通过药物在通过肠粘膜肠粘膜和肝脏和肝脏时，因被时，因被酶酶灭活而灭活而使进入体循环的药量减使进入体循环的药量减少的现
8、象少的现象。1.1.适当增加剂量（适当增加剂量（超过酶灭活能力）超过酶灭活能力）2.2.改为舌下改为舌下/吸入吸入/直肠直肠给药给药减少首关效应的办法：第11页，讲稿共58张，创作于星期一二、分二、分 布（布（distribution）oo 药物从血液循环到各组织器官的过程药物从血液循环到各组织器官的过程药物从血液循环到各组织器官的过程药物从血液循环到各组织器官的过程。n n药物分布入靶器官的药物分布入靶器官的药物分布入靶器官的药物分布入靶器官的速度速度速度速度决定决定决定决定-药物作用的快慢药物作用的快慢药物作用的快慢药物作用的快慢n n药物分布入靶器官的药物分布入靶器官的药物分布入靶器官的
9、药物分布入靶器官的浓度浓度浓度浓度决定决定决定决定-药物作用的强弱药物作用的强弱药物作用的强弱药物作用的强弱n n药物分布入肝、肾的速度决定药物消除快慢。药物分布入肝、肾的速度决定药物消除快慢。药物分布入肝、肾的速度决定药物消除快慢。药物分布入肝、肾的速度决定药物消除快慢。第12页，讲稿共58张，创作于星期一oo血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：oo器官血流量器官血流量器官血流量器官血流量oo细胞膜屏障：细胞膜屏障：细胞膜屏障：细胞膜屏障：n n血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障n n胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障o体液体液PHPHn n细胞内液细胞内液细胞内液细
10、胞内液PH7.0PH7.0，细胞外液，细胞外液，细胞外液，细胞外液7.47.4n n弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内oo药物与组织亲和力药物与组织亲和力药物与组织亲和力药物与组织亲和力oo药物转运体药物转运体药物转运体药物转运体 影响药物分布的因素：第13页，讲稿共58张，创作于星期一血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率oo弱弱弱弱酸性药物酸性药物酸性药物酸性药物主要与白蛋白结合主要与白蛋白结合主要与白蛋白结合主要与白蛋白结合（水杨酸钠水杨酸钠水杨酸钠水杨酸钠80-90%80
11、-90%80-90%80-90%）oo弱碱性药物弱碱性药物弱碱性药物弱碱性药物主要与主要与主要与主要与1111酸性糖酸性糖酸性糖酸性糖蛋白或脂蛋白结合（蛋白或脂蛋白结合（蛋白或脂蛋白结合（蛋白或脂蛋白结合（如奎尼丁如奎尼丁如奎尼丁如奎尼丁80%80%80%80%）oo许多许多许多许多内源性物质及维生素内源性物质及维生素内源性物质及维生素内源性物质及维生素等等等等主要与球蛋白结合主要与球蛋白结合主要与球蛋白结合主要与球蛋白结合 （糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素-CBG 80%-CBG 80%-CBG 80%-CBG 80%，10%10%10%10%结合白蛋白结合白蛋白结合白蛋白结合白蛋
12、白）oo这种结合是可逆的，结合与解离处于这种结合是可逆的，结合与解离处于这种结合是可逆的，结合与解离处于这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡动态平衡动态平衡动态平衡。药物血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率%=%=%=%=【结合药物的浓度结合药物的浓度结合药物的浓度结合药物的浓度】/【总浓总浓总浓总浓度度度度】结合率结合率结合率结合率9 9 9 90%0%，表示高度结，表示高度结合；合；结合率结合率20%20%，与血浆蛋，与血浆蛋白结合低白结合低第14页，讲稿共58张，创作于星期一血浆蛋白结合率 临床意义：o1.1.血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时
13、，再增血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，游离型药浓度骤增导致不良反应加给药量，游离型药浓度骤增导致不良反应o2 2.两种血浆蛋白结合率高的药联合应用，竞争置换现象，两种血浆蛋白结合率高的药联合应用，竞争置换现象，作用增强作用增强（如华法林与保泰松）（如华法林与保泰松）o3.3.药物与内源性物质竞争置换：药物与内源性物质竞争置换：磺胺异恶唑置换出胆红素，造成新生儿核黄疸磺胺异恶唑置换出胆红素，造成新生儿核黄疸o4.4.血浆蛋白过少时（肝硬化、慢性肾炎）或变质（尿毒症），血浆蛋白过少时（肝硬化、慢性肾炎）或变质（尿毒症），药物作用增强甚至产生毒性药物作用增强甚至产生毒性 老
14、年人血浆蛋白含量减少老年人血浆蛋白含量减少第15页，讲稿共58张，创作于星期一核黄疸核黄疸 胆红素脑病是由于血中胆红素增高，胆红素脑病是由于血中胆红素增高，主要是主要是未结合胆红素增高未结合胆红素增高，后者进入中，后者进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍白球等部位引起病变，白球等部位引起病变，血清胆红素血清胆红素 342umok/L(20mg/dk)342umok/L(20mg/dk)就就有发生核黄疸的危险。主要表现为重度黄疸，有发生核黄疸的危险。主要表现为重度黄疸，肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张
15、、惊厥等。弓反张、惊厥等。本病多由于新生儿溶血本病多由于新生儿溶血病所致病所致(母婴血型不合最多，母婴血型不合最多，G G6PD6PD缺陷次缺陷次之之)，黄疸、贫血，黄疸、贫血 程度严重者易并发程度严重者易并发胆红素胆红素脑病脑病，如已出现胆红素脑病，则治疗效果，如已出现胆红素脑病，则治疗效果欠佳，后果严重，容易遗留智力低下、手足欠佳，后果严重，容易遗留智力低下、手足徐动、听觉障碍、抽搐等后遗症。徐动、听觉障碍、抽搐等后遗症。第16页，讲稿共58张，创作于星期一器官血流量器官血流量o高血流量器官：肝、肾、脑、肺高血流量器官：肝、肾、脑、肺o低血流量器官：肌肉、皮肤、脂肪低血流量器官：肌肉、皮肤
16、、脂肪o再分布再分布ni.v麻醉药麻醉药-硫喷妥钠硫喷妥钠第17页，讲稿共58张，创作于星期一药物向中枢神经系统（CNS)的分布：o血血脑屏障脑屏障脑屏障脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。星形胶质细胞包围。星
17、形胶质细胞包围。星形胶质细胞包围。oo大分子、水溶性、解离型、极性大药物难于进入脑组织；大分子、水溶性、解离型、极性大药物难于进入脑组织；oo有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；oo炎症、急性高血压、静脉注射高渗溶液可增加通透性炎症、急性高血压、静脉注射高渗溶液可增加通透性炎症、急性高血压、静脉注射高渗溶液可增加通透性炎症、急性高血压、静脉注射高渗溶液可增加通透性 青霉素治疗脑膜炎青霉素治疗脑膜炎？为什么首选磺胺？为什么首选磺胺嘧啶？嘧啶？第18页，讲稿共58张，创作于星期一胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎
18、儿与母体循环系统之间的屏障称为胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（胎盘屏障（胎盘屏障（胎盘屏障（Placental Placental barriersbarriers ），），），），阻止水溶性、解离型药物进入胎儿阻止水溶性、解离型药物进入胎儿阻止水溶性、解离型药物进入胎儿阻止水溶性、解离型药物进入胎儿孕妇服药应非常慎重孕妇服药应非常慎重孕妇服药应非常慎重孕妇服药应非常慎重第19页，讲稿共58张，创作于星期一体体液液P PH H 对对对对药药药药物物物物分分分分布布布布的的的的影影影影响响响响n n细胞内液细胞内液细胞内液
19、细胞内液PH7.0PH7.0，细胞，细胞，细胞，细胞外液外液外液外液7.47.4n n弱酸性药在外液浓度高，弱酸性药在外液浓度高，弱酸性药在外液浓度高，弱酸性药在外液浓度高，不易进入细胞内不易进入细胞内不易进入细胞内不易进入细胞内第20页，讲稿共58张，创作于星期一药物与组织亲和力药物与组织亲和力o碘-甲状腺（10000X)n放射性碘放射性碘I131-治疗甲亢（治疗甲亢（射线射线,2mm)、摄碘功能、摄碘功能检测（检测（r射线）射线）o四环素-骨骼、牙齿o氯喹-肝、红细胞n治疗阿米巴性肝脓肿治疗阿米巴性肝脓肿o庆大霉素-皮肤、毛发、指甲（角质蛋白）（角质蛋白）第21页，讲稿共58张，创作于星期
20、一三、代三、代 谢谢代谢结果代谢结果代谢结果代谢结果：灭活；活化灭活；活化灭活；活化灭活；活化（阿司匹林（阿司匹林（阿司匹林（阿司匹林-水杨酸钠；）水杨酸钠；）水杨酸钠；）水杨酸钠；）；有毒物质（有毒物质（有毒物质（有毒物质（对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚-对乙酰苯醌亚胺）对乙酰苯醌亚胺）对乙酰苯醌亚胺）对乙酰苯醌亚胺）药物代谢的部位药物代谢的部位药物代谢的部位药物代谢的部位：肝脏肝脏肝脏肝脏（主要）；肝外组织（肾、（主要）；肝外组织（肾、（主要）；肝外组织（肾、（主要）；肝外组织（肾、胃肠粘膜、肺等胃肠粘膜、肺等胃肠粘膜、肺等胃肠粘膜、肺等）药物代谢的催化酶（两类）药物代谢
21、的催化酶（两类）药物代谢的催化酶（两类）药物代谢的催化酶（两类）：专一性酶：单胺氧化酶专一性酶：单胺氧化酶专一性酶：单胺氧化酶专一性酶：单胺氧化酶 非专一性酶：肝药酶（肝微粒体酶）非专一性酶：肝药酶（肝微粒体酶）非专一性酶：肝药酶（肝微粒体酶）非专一性酶：肝药酶（肝微粒体酶）药物代谢：也称生物转化。药物代谢：也称生物转化。药物在体内发生化学结构上的变化。药物在体内发生化学结构上的变化。生物转化的两相过程：生物转化的两相过程：相反应：相反应：氧化、还原或氧化、还原或水解，水解，主要由肝微粒体混合功能氧主要由肝微粒体混合功能氧化酶化酶(细胞色素细胞色素P450)催催化。化。相反应：相反应：结合反应
22、，结合反应，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使水溶氨酸、硫酸等结合，使水溶性增大易于排泄。性增大易于排泄。第22页，讲稿共58张，创作于星期一药物代谢的影响因素：o2.生理因素生理因素生理因素生理因素：n年龄年龄不同不同 肝药酶活性不同肝药酶活性不同 胎儿和新生儿胎儿和新生儿药物代谢酶药物代谢酶 活性活性很低，常规剂量就可出现很强毒性。很低，常规剂量就可出现很强毒性。老年人老年人的药物代谢功能会降的药物代谢功能会降低低。n性别性别:CYP2C19 CYP2C19活性，女性男活性，女性男 性性1 1遗传差异遗传差异遗传差异遗传差异 ：快代谢者（快代谢者（快代谢者
23、（快代谢者（异烟肼，异烟肼，异烟肼，异烟肼，黄种人黄种人黄种人黄种人50%50%快代谢快代谢快代谢快代谢）、）、）、）、慢代谢者慢代谢者慢代谢者慢代谢者第23页，讲稿共58张，创作于星期一oo3 3.病理因素病理因素病理因素病理因素：肝炎患者药物代谢减慢肝炎患者药物代谢减慢oo 4.药物相互作用药物相互作用oo酶诱导剂酶诱导剂酶诱导剂酶诱导剂：苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平等西平、利福平等西平、利福平等西平、利福平等oo酶抑制剂酶抑制剂酶抑制剂酶
24、抑制剂：氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，结果：代谢减慢，药物作用时间延长。结果：代谢减慢，药物作用时间延长。结果：代谢减慢，药物作用时间延长。结果：代谢减慢，药物作用时间延长。oo5.5.时辰时辰时辰时辰不同，药酶活性不同不同，药酶活性不同 第24页，讲稿共58张，创作于星期一四、排四、排 泄泄oo定义定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄药物的原形或其代谢产物通过排泄药物的原形或其代谢产物通过排泄药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。器官排出体外的过程称为排泄。器官排出体外的过程称为排泄。器官排
25、出体外的过程称为排泄。o药物排泄途径：n n肾排泄肾排泄肾排泄肾排泄（主要）（主要）n n胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄n n肠道排泄肠道排泄肠道排泄肠道排泄n n其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄。第25页，讲稿共58张，创作于星期一1 1肾排泄肾排泄 (1)(1)肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过(2)(2)肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌：2 2个主动转运系统分别转运个主动转运系统分别转运 弱酸性药物和弱碱性药物弱酸性药物和弱碱性药物弱酸性药物和弱碱性药物弱酸性药物和弱碱性药物(3)(3
26、)肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：药物血浆蛋白结合率，肾小球率过率；脂溶性，尿液pH等影响肾脏排泄的主要因素：阿司匹林中毒解阿司匹林中毒解救措施之一：碱救措施之一：碱化尿液？化尿液？第26页，讲稿共58张，创作于星期一2胆汁排泄胆汁排泄 极性较强，水溶性代谢产物，需具有一定的化学基团，分子极性较强，水溶性代谢产物，需具有一定的化学基团，分子量在量在500-5000500-5000。药物胆汁排泄的临床意义：药物胆汁排泄的临床意义：1 1）主要经胆汁排泄的药物可用于胆道感染：）主要经胆汁排泄的药物可用于胆道感染：红霉素、氨苄西林、头孢哌酮、利福平红霉素、氨苄西林、头
27、孢哌酮、利福平2 2）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能不全时，主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能不全时，可不必调整剂量可不必调整剂量3 3）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用时间延长第27页，讲稿共58张，创作于星期一肝肠循环（hepatoenteral circulationhepatoenteral circulation）由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠黏膜上由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉到肝脏后重新进入体循环。皮细胞吸收，经门静脉到肝脏后重新进入体循环。如如洋地黄毒苷洋地黄毒苷oo肝肠循环延
28、迟药物排泄（半衰期延长），肝肠循环延迟药物排泄（半衰期延长），延长作用时间延长作用时间oo中断肝肠循环，利于某些药物解毒。中断肝肠循环，利于某些药物解毒。中断肝肠循环，利于某些药物解毒。中断肝肠循环，利于某些药物解毒。如如如如洋地黄毒苷中毒口服考来烯胺解毒洋地黄毒苷中毒口服考来烯胺解毒洋地黄毒苷中毒口服考来烯胺解毒洋地黄毒苷中毒口服考来烯胺解毒第28页，讲稿共58张，创作于星期一4 4其他途径排泄其他途径排泄其他途径排泄其他途径排泄乳汁排泄乳汁排泄乳汁排泄乳汁排泄：弱碱性药物易从乳汁排泄，如弱碱性药物易从乳汁排泄，如弱碱性药物易从乳汁排泄，如弱碱性药物易从乳汁排泄，如吗啡、阿托品，因为吗啡、阿
29、托品，因为吗啡、阿托品，因为吗啡、阿托品，因为乳汁乳汁乳汁乳汁PHPH低于血浆低于血浆低于血浆低于血浆。吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（）3 3肠道排泄肠道排泄肠道排泄肠道排泄第29页，讲稿共58张，创作于星期一第第3节节 药代动力学基本原理药代动力学基本原理o房室模型房室模型o消除速率过程消除速率过程o药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第30页，讲稿共58张，创作于星期一o为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模
30、拟人体，将人体分为若干房室。型模拟人体，将人体分为若干房室。o体内药物转运速率相同的部位，均可归为一个房室。体内药物转运速率相同的部位，均可归为一个房室。o房室的划分与解剖位置或生理功能无关。房室的划分与解剖位置或生理功能无关。o开放系统开放系统(open systems)：在多数药代动力学模型中，：在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放性房室模型。性房室模型。1、房室模型(compartment model)第31页，讲稿共58张，创作于星期一 一室模型(one-compartment model)o是最简单的房室模型
31、。是最简单的房室模型。o假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液和组织器官布到全身体液和组织器官。第32页，讲稿共58张，创作于星期一二室模型(two-compartment model)药物在体内可有不同分布速率，根据各组织器官的血流情药物在体内可有不同分布速率，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。的周边室。o中央室中央室n血液供应充沛的组织：包括血液、细胞外液以及心、血液供应充沛的组织：包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等肝、肾、脑、腺
32、体等o周边室周边室n血流供应较少的组织：脂肪、皮肤或静息状态的肌血流供应较少的组织：脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等肉等第33页，讲稿共58张，创作于星期一 二室模型二室模型:logc-t 双指数衰减曲线。双指数衰减曲线。n初期血药浓度初期血药浓度迅速下降迅速下降，称为，称为相或分布相相或分布相，主要反映，主要反映 药物自中央室向周边室分布的过程药物自中央室向周边室分布的过程(k12)；n 分布平衡后，曲线进人分布平衡后，曲线进人较慢衰落的较慢衰落的相或消除相相或消除相，它主，它主 要反映药物从中央室的消除过程（要反映药物从中央室的消除过程（k10)。o二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况
33、二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况 一室模型一室模型一室模型一室模型:logc-t:logc-t 直线直线直线直线药物单次快速静脉注射药物单次快速静脉注射药物单次快速静脉注射药物单次快速静脉注射:第34页，讲稿共58张，创作于星期一第35页，讲稿共58张，创作于星期一药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用过程，需用三室模型模拟三室模型模拟。第36页，讲稿共58张，创作于星期一2 2、消除速率过程、消除速率过程o又又称称为为动动力力学学过过程程，反反映映了了药药物物在在体
34、体内内空空间间转转运运速速度度的的特特点点。o通通常常按按药药物物转转运运速速度度（dx/dt)与与药药物物量量或或浓浓度度(C)之之间间的的关关系系，可可将将药药物物在在体体内内的的消消除除速速率率过过程程分分为为线线性性动动力力学学（一一级级）、非非线线性性（零零级级和和米米曼曼速速率率）过过程程。n n第37页，讲稿共58张，创作于星期一线性动力学线性动力学：(一级动力学过程，一级速率过程一级动力学过程，一级速率过程)药量的消除速率与体内药量或浓度的一次方成正比药量的消除速率与体内药量或浓度的一次方成正比。Logc=logc0-kt/2.303特特 点点：o被动转运被动转运o消除速率与血
35、药浓度成正比，属恒比消除消除速率与血药浓度成正比，属恒比消除o有固定半衰期有固定半衰期=0.693/Ko如浓度用对数表示则时量曲线为直线（如浓度用对数表示则时量曲线为直线（Logc-t直线）o多数药物多数药物1 1第38页，讲稿共58张，创作于星期一血血药药浓浓度度C0213t40t0血血药药浓浓度度logCke斜率斜率=2.303一级动力学消除的时量曲线一级动力学消除的时量曲线第39页，讲稿共58张，创作于星期一非线性动力学非线性动力学：o1.零级速率过程（零级动力学过程）零级速率过程（零级动力学过程）n消除速率与药浓度的零次方成正比。消除速率与药浓度的零次方成正比。n药物的消除速率在任何时
36、间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。力学过程。o特点：特点：n主动转运，饱和限速主动转运，饱和限速n恒量转运恒量转运n半衰期不恒定半衰期不恒定n在临床常用药物中，少数药物如苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及在临床常用药物中，少数药物如苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程可出现零级速率。丙磺舒的代谢过程可出现零级速率。nLogc-t曲线曲线0 0第40页，讲稿共58张，创作于星期一血血药药浓浓度度C0213t40零级动力学消除零级动力学消除 时量曲线时量曲线t血血药药浓浓度度logC0第41页，讲稿共58张，创作于星期一非
37、线性动力学非线性动力学：2.米曼氏速率过程米曼氏速率过程o 定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米级过程，称为米曼氏速率过程曼氏速率过程(Michaelis-Menten)。第42页，讲稿共58张，创作于星期一oo其公式为：其公式为：oo式子式子-dC-dCdtdt是指是指t t时的药物消除速率，时的药物消除速率，VmaxVmax是该过程的是该过程的最大速率，最大速率，KmKm是米是米曼常数，它表示消除速率达到曼
38、常数，它表示消除速率达到VmaxVmax一半时的药物浓度。一半时的药物浓度。oo特点：当药物浓度远小于特点：当药物浓度远小于KmKm时，可用一级速率过程近时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程似计算；当药物浓度明显超过消除过程KmKm时，可用零时，可用零级速率过程近似计算。级速率过程近似计算。第43页，讲稿共58张，创作于星期一3、药代动力学参数及其意义生物利用度生物利用度(F)(F)药药-时曲线下面积时曲线下面积(AUC)(AUC)表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)半衰期半衰期(t(t1/21/2)清除率清除率(CL)(CL)稳态血药浓度稳态血药浓度(Css)(Css
39、)平均稳态血药浓度（平均稳态血药浓度（Css,av)Css,av)第44页，讲稿共58张，创作于星期一半衰期（half life，t1/2）o主要指消除半衰期主要指消除半衰期o定义定义：血药浓度降低一半所需要的时间血药浓度降低一半所需要的时间。n一级速率过程一级速率过程:T1/2与剂量无关，而与消除与剂量无关，而与消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。速率常数成反比，因而半衰期为常数。T1/2=0.693/kn零级速率过程：剂量越大，半衰期越长零级速率过程：剂量越大，半衰期越长T1/2=0.5C0/k0第45页，讲稿共58张，创作于星期一Give 100 mg of a drug Give 1
40、00 mg of a drug 1 half-life 1 half-life.50.50 2 half-lives 2 half-lives 25 25 3 half-lives 3 half-lives.12.5.12.5 4 half-lives 4 half-lives 6.25 6.25 5 half-lives 5 half-lives 3.125 3.125 6 half-lives 6 half-lives.1.56.1.56!当停止用药时间达到当停止用药时间达到当停止用药时间达到当停止用药时间达到5 5个药物的个药物的个药物的个药物的t t1/21/2时，药物的血浓度时，药物
41、的血浓度时，药物的血浓度时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的3%3%，可认为已，可认为已，可认为已，可认为已基本基本基本基本全部消除。全部消除。全部消除。全部消除。第46页，讲稿共58张，创作于星期一表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)o定义定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。需的容积。oVd=D/c (D=体内药量，体内药量，C=血药浓度）血药浓度）o它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理它并不真正反映任何一
42、种体液的容积或一个生理空间空间。o反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。合程度。第47页，讲稿共58张，创作于星期一血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药物Vd的关系 可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况,VdVd值越值越大，药物进入组织越多大，药物进入组织越多如一体重如一体重7070kgkg的人，总体液约为的人，总体液约为4242L L5 5L L 血浆中血浆中14L14L细胞外液，细胞外液，2828LL细胞内液，细胞内液，42L42L全身体液全身体液100L100L某一器官
43、或组织某一器官或组织第48页，讲稿共58张，创作于星期一影响药物分布容积的因素影响药物分布容积的因素：o药物的水溶性或脂溶性程度药物的水溶性或脂溶性程度o与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合o与组织结合与组织结合o组织的血流。组织的血流。脂溶性低、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药脂溶性低、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物物VdVd较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药较小，如水杨酸、磺胺、青霉素及抗凝药；脂溶性高、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物脂溶性高、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物VdVd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗
44、抑郁药等。类抗抑郁药等。第49页，讲稿共58张，创作于星期一药药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC)oo以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标作出的各种曲线。以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标作出的各种曲线。以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标作出的各种曲线。以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标作出的各种曲线。oo药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收反映药物的吸收反映药物的吸
45、收反映药物的吸收程度程度程度程度。ooAUCAUC是计算生物利用度的基础。是计算生物利用度的基础。是计算生物利用度的基础。是计算生物利用度的基础。第50页，讲稿共58张，创作于星期一第51页，讲稿共58张，创作于星期一生物利用度生物利用度(bioavailability，F)定义定义：是药物吸收速度与程度的一种量度是药物吸收速度与程度的一种量度吸收程度吸收程度:AUC表示，表示，吸收速度吸收速度:Tmax(达峰时间达峰时间)表示表示。第52页，讲稿共58张，创作于星期一 药物到达全身血循环内的速度和程度药物到达全身血循环内的速度和程度 吸收速度：吸收速度：比较比较 Tmax l 绝对生物利用度
46、绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%生物利用度生物利用度(bioavailability，F)l 相对生物利用度相对生物利用度：第53页，讲稿共58张，创作于星期一清除率清除率(Clearance(Clearance，Cl)Cl)定义定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是血浆容积表示，单位是mlmin。计算公式：计算公式：CL=Vd x Ke整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾
47、外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。皮肤及生物转化等。第54页，讲稿共58张，创作于星期一稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css)定义定义：固定时间间隔，固定剂量，多次给药固定时间间隔，固定剂量，多次给药，则在给药过，则在给药过程中血药浓度可逐次蓄积，直至血药浓度维持一定水平或程中血药浓度可逐次蓄积，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度，此时在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度，此时消消除的药量等于给药量。除的药量等于给药量。此范围的最大
48、值称为稳态时最大血药浓度此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称，最小值称为稳态时最小血药浓度为稳态时最小血药浓度(Css)min。第55页，讲稿共58张，创作于星期一 稳态血药浓度(Steady-state concentration)第56页，讲稿共58张，创作于星期一o平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度(Css(Css，av)av)n n所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值。n n而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内(0-(0-)，血药浓度曲线下面积除以时间间隔，血药浓度曲线下面积除以时间间隔，血药浓度曲线下面积除以时间间隔，血药浓度曲线下面积除以时间间隔 的商的商的商的商。ooC C C Cssssssss，av=av=av=av=AUC/AUC/第57页，讲稿共58张，创作于星期一感谢大家观看第58页，讲稿共58张，创作于星期一