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1、第六章精神疾病治疗药1现在学习的是第1页，共62页第一节 经典抗精神病药n能阻断中脑边缘系统及中脑皮质通路的DA受体n减低DA功能n精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 脑内DA作用有四条通路。其中中脑边缘通路和中脑皮质通路与精神、情绪、情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失常引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发挥疗效发挥疗效。另两条是黑质纹状体通路和结节漏斗通路，药物阻断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系副作用锥体外系副作用。现在学习的是第2页，共62页作用机理n主要是降低中枢神经多巴胺的活性n属作用强大的多巴胺受体阻滞剂n对精神活动有选择性抑制 作用n
2、在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状现在学习的是第3页，共62页化学结构分类n1,吩噻嗪类 n2,噻吨类（硫杂蒽类）n3,丁酰苯类 n4,二苯氮卓类n5,苯甲酰胺类现在学习的是第4页，共62页一、吩噻嗪类现在学习的是第5页，共62页现在学习的是第6页，共62页盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）p99n化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐现在学习的是第7页，共62页三环类抗精神病药物n母环吩噻嗪的基本结构n两个苯环，并噻嗪环 现在学习的是第8页，共62页理化性质n还原性现在学习的是第9页，共62页
3、还原性n 苯并噻嗪母环，易氧化 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 变红色变红色 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 现在学习的是第10页，共62页光化毒反应现在学习的是第11页，共62页用抗氧剂n注射液中加入抗氧剂可阻止变色n对氢醌n连二亚硫酸钠n亚硫酸氢钠n维生素C等现在学习的是第12页，共62页鉴别反应na,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 n加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色现在学习的是第13页，共62页氯丙嗪体内代谢n主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。n代谢过程主要有：N-氧化硫原子氧化苯环的羟基化侧链去N-甲基侧链的氧化等（详见P9
4、9）现在学习的是第14页，共62页代谢过程侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化现在学习的是第15页，共62页氯丙嗪用途n抗精神病药n用于治疗精神分裂症、躁狂症等n也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等现在学习的是第16页，共62页X-线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象和多巴胺的构象能部分重叠能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象现在学习的是第17页，共62页2位的氯原子的作用n 引起 分子 不对称性 n抗精神病作用药物的重要的结构特征n侧链倾斜于 含氯原子的苯核 n失去氯 无
5、抗精神病作用现在学习的是第18页，共62页构效关系与结构改造 苯环上取代基的影响2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低锥体外系副作用n用其他吸电子基取代也有效n取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中CF3C1COCH3Hn见96现在学习的是第19页，共62页 10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的610倍10位N原子与碱性氨基间保持直链3碳原子作用最强现在学习的是第20页，共62页现在学习的是第21页，共62页 修饰成前药可延长作用时间一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长n这是由于吸收较慢
6、，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。97现在学习的是第22页，共62页氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效两周药效四周药效四周现在学习的是第23页，共62页 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效现在学习的是第24页，共62页Chlorpromazine类的构效关系现在学习的是第25页，共62页二、硫杂蒽类（噻吨类）p101 将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。现在学习的是第26页，共62页结构特点n有双键 n存在几何异构体n顺式（）和反式（）n抗精神病作用 顺式比反式强
7、7倍 现在学习的是第27页，共62页解释n顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 现在学习的是第28页，共62页作用n与Chlorpromazine相似 n用于 n伴有抑郁和焦虑的精神分裂症n更年期抑郁症n焦虑性神经官能症 现在学习的是第29页，共62页结构改造-泰尔登类似物珠氯噻珠氯噻醇醇氟哌噻吨氟哌噻吨现在学习的是第30页，共62页三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类n在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的n经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类氟哌啶醇氟哌啶醇 haloperidolhaloperidol现在学习的是第31页，共62页此类中最早应用于临床的抗精神失常药此类中最早应用于临床的
8、抗精神失常药本品的锥体外系的副作用较强p105氟哌啶醇氟哌啶醇 haloperidolhaloperidol现在学习的是第32页，共62页氟哌啶醇的合成现在学习的是第33页，共62页n产物又与一个4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脱HCl的缩合产物现在学习的是第34页，共62页SAR氟原子取代中枢抑制作用最强酮基若被其电子等排体取代，作用减弱3个碳最好六元环碱基活性最好对位应有取代基现在学习的是第35页，共62页二苯丁基哌啶类n在结构改造中还发现了二苯丁基哌啶类药物n不仅是多巴胺受体阻滞剂，也是钙离子通道的拮抗剂n作用时间长而广谱n如五氟利多（Penfluridol）现在学习的是第36页，共62页
9、可看成是羰基被还原的产物五氟利多（Penfluridol）现在学习的是第37页，共62页四、苯甲酰胺类药物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同时还有止吐作用。现在学习的是第38页，共62页五、二苯并二氮卓类n非经典抗精神病药，选择性拮抗D2受体n中间环扩环成七元环，且结构改变比较大，是一种非典型精神病药。n代表药物有氯氮平和奥氮平，锥体外系和迟发性运动障碍副作用很轻。现在学习的是第39页，共62页代谢n哌嗪环上的N氧化n脱甲基n苯环上的氯取代基羟基化n硫醚化n硫醚代谢物导致毒性，杀灭白细胞现在学习的是第40页，共62页现在学习的是第41页，共62页为近年上市的新药，无粒细胞减为近年上市的新药，无粒
10、细胞减为近年上市的新药，无粒细胞减为近年上市的新药，无粒细胞减少，副作用小少，副作用小少，副作用小少，副作用小现在学习的是第42页，共62页第三节 抗抑郁药(antidepressant drugs)n抑郁症与正常的情绪低落的区别在于程度上和性质上超越了正常变异的范围n常有强烈的自杀倾向现在学习的是第43页，共62页抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%3%。现在学习的是第44页，共62页抑郁症的机制n可能与脑内神经递质浓度的降低有关n去甲肾上腺素（NE）n5-羟色胺（5-HT）现在学习的是第45页，共62页抗抑郁药
11、(antidepressant drugs)多数是：n去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药，TCAs）n单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）n选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）n2肾上腺受体阻滞剂现在学习的是第46页，共62页一、单胺氧化酶抑制剂P112n吗氯贝胺n托洛沙酮n均为可逆性酶抑制剂，不良反应轻，但体内代谢较快。现在学习的是第47页，共62页二、5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)n氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。现在学习的是第48页，共62页氟西汀nFluoxetinen百忧解 现在学习的是第49页，共62页结构与化学名n3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐nN-
12、Methyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxy benzenepropanamine 现在学习的是第50页，共62页立体结构和代谢n含手性碳原子n 用外消旋体，S体的活性较强，R体有毒性 n本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 n在体内S体的代谢消除较慢 现在学习的是第51页，共62页作用与机制n选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）n提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 n用于抗抑郁，选择性强，代谢慢，易蓄积中毒，肝肾功能不全者慎用。n与三环类抗抑郁药相比n疗效相当 n较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 现在学习的是第52页，共
13、62页同类药物其其临临床床用用途途和和氟氟西西汀汀类类似似帕罗西汀帕罗西汀 Paroxetine氟伏沙明氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林舍曲林Sertraline 西酞普兰西酞普兰 Citalopram 现在学习的是第53页，共62页同类药物n 结构差异较大，似无共同的结构n但作用机制相似 n尚未见该类药物构效关系的研究 现在学习的是第54页，共62页三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要有：n丙米嗪n阿米替林n多塞平现在学习的是第55页，共62页盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloriden乙撑基替代吩噻嗪的硫现在学习的是第56页，共62页丙米嗪的降解A N-脱甲基或脱侧链B 七环变六元环（氧化）现在学习的是第57页，共62页现在学习的是第58页，共62页丙米嗪的代谢现在学习的是第59页，共62页代谢途径n在肝脏代谢n生成活性代谢物去甲丙咪嗪 nImipramine和Desipramine均可进入血脑屏障现在学习的是第60页，共62页合成n以亚氨基联卞为原料，经烷基化，成盐等过程而得。现在学习的是第61页，共62页 适用于治疗内源性抑郁症，反应性抑适用于治疗内源性抑郁症，反应性抑郁症以及更年期抑郁症，其作用机制是抑郁症以及更年期抑郁症，其作用机制是抑制内源性生物胺的重吸收。制内源性生物胺的重吸收。现在学习的是第62页，共62页