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1、第六章精神神经疾病治疗药现在学习的是第1页，共46页发展历史发展历史20世世纪纪初初，抑抑郁郁症症的的早早期期治治疗疗，巴巴比比妥妥类类，使使意意识识丧丧失失数数日；日；1938年年，电电击击，控控制制癫癫痫痫发发作作，也也可可减减轻轻抑抑郁郁症症，至至今今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法；严重抑郁症仍使用电惊厥疗法；1928年发现脑中第一个神经递质年发现脑中第一个神经递质ACH；1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式通过；正式通过；1952年分离到利血平，次年用作镇静药；年分离到利血平，次年用作镇静药；1950年年代代，单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂开
2、开发发成成功功，异异丙丙烟烟肼肼成成为为现现代代第第一一个抗抑郁药；个抗抑郁药；现在学习的是第2页，共46页1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用；年发表丙咪嗪的抗抑郁作用；1968年年Carlsson的的研研究究成成果果，5-羟羟色色胺胺再再摄摄取取抑抑制制剂剂，2000年年Nobel奖。奖。1987年氟西汀上市，年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名；年全球最畅销药品第二名；1954年年FDA批准氯丙嗪正式上市；批准氯丙嗪正式上市；1954年年“神奇的药物神奇的药物”眠尔通，第一棵眠尔通，第一棵“摇钱树摇钱树”；1961年利眠宁上市，前所未有的成功；年利眠宁上市，前所未有的成功；1963年年地
3、地西西泮泮上上市市，迅迅速速成成为为药药物物史史上上应应用用最最为为广广泛泛的的处处方方药！药！身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的。人类对于镇静药的需求是永无止境的。现在学习的是第3页，共46页第一节第一节抗精神病药抗精神病药Antipsychoticdrugs（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药Antischizophrenicdrugs）吩噻嗪类吩噻嗪类Phenothiazines噻吨类噻吨类Thioxanthenes丁酰苯类丁酰苯类Butyrophenones二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpip
4、eridines苯酰胺类苯酰胺类Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines现在学习的是第4页，共46页吩噻嗪类药物的结构及作用吩噻嗪类药物的结构及作用由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药1吩噻嗪类吩噻嗪类(Phenothiazines)抗精神病药抗精神病药失之东隅，收之桑榆。失之东隅，收之桑榆。现在学习的是第5页，共46页药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 Acetylp
5、romazineN(CH3)2COCH3C区区A区；区；B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体取代产生光学异构体,一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体；右旋体；吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合：吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合：吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物的构效关系现在学习的是第8页，共46页C区吩噻嗪环沿区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降；其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降；2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度；位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度；2位
6、位取取代代基基引引起起分分子子不不对对称称性性，侧侧链链倾倾斜斜于于带带取取代代基基的的苯苯核核方方向向是是此此类类药药物物的的重重要要结结构构特特征征，因因为为此此构构象象可可与与多多巴巴胺胺部部分重叠（固定药物构象，产生优势构象）；分重叠（固定药物构象，产生优势构象）；A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。现在学习的是第9页，共46页吩噻嗪环上取代吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低；位取代活性降低；2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3ClCOCH3HOH;2位含
7、硫取代基主要用于止吐。位含硫取代基主要用于止吐。构效关系构效关系现在学习的是第10页，共46页烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失；任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失；侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。现在学习的是第11页，共46页吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：吩噻嗪母核的改变，产生新结构类
8、型：母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代；等取代；母核氮原子可用母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。取代，衍生出噻吨类。现在学习的是第12页，共46页吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）现在学习的是第13页，共46页吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪类药物的稳定性吩吩噻噻嗪嗪核核易易被被氧氧化化变变质质，日日光光及及重重金金属属离离子子有有催催化化作作用用;如盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质。如盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质。可致病人光化毒反应。可致病人光化毒反应。现在学习的是第14页，共4
9、6页代表药物代表药物用途：用途：抗抗精精神神病病药药。用用于于治治疗疗精精神神分分裂裂症症、躁躁狂狂症症等等，也也用用于于镇镇吐吐、低低温温麻麻醉醉、人工冬眠等。人工冬眠等。性质：性质：氯氯丙丙嗪嗪结结构构中中含含二二甲甲氨氨基基具具碱碱性性，可可与与酸酸成成盐盐。其其盐盐酸酸盐盐水水溶溶液液显显酸性。本品易在空气中氧化，加入对氢醌等防治氧化。酸性。本品易在空气中氧化，加入对氢醌等防治氧化。验证试验：验证试验：与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。盐酸氯丙嗪（盐酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride)N,N-dim
10、ethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10propanamineHydrochlorideN,N二甲基二甲基2氯氯10H吩噻嗪吩噻嗪10丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐现在学习的是第15页，共46页现在学习的是第16页，共46页奋乃静（奋乃静（Perphenazine)性质：性质：分分子子结结构构中中具具有有吩吩噻噻嗪嗪环环，易易被被氧氧化化。加加稀稀盐盐酸酸溶溶解解后后加加热热至至80C,加加入入过过氧氧化化氢氢溶溶液液，即即显显深深红红色色。如如加加硫硫酸酸溶溶解解，显显樱桃红色。樱桃红色。药效：药效：抗抗精精神神病病比比氯氯丙丙嗪嗪强强610倍倍，有有镇镇吐吐作作用用，锥锥
11、体体外外副副作用。作用。4-3-(2-chloro-10H-phenothazine-10-ly)-proply-1-phperazineethanol4-3-(2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-基基)-丙基丙基-1-哌嗪乙醇哌嗪乙醇现在学习的是第17页，共46页盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静(FluphenazineHdrochliride)及其酯衍生物及其酯衍生物性质：性质：（1）分分子子结结构构中中具具有有吩吩噻噻嗪嗪环环，易易被被氧氧化化。加加硫硫酸酸溶溶解解，显显淡淡红色，温热后变成红褐色。红色，温热后变成红褐色。（2）氟氟奋奋乃乃静静作作用用时时间间短短，需需68小小时时给给药药一一
12、次次，制制成成其其庚庚酸酸酯酯（庚庚氟氟奋奋乃乃静静，FluphenazineEnanthate）或或癸癸酸酸酯酯（癸癸氟氟奋奋乃乃静静，FluphenazineDecanoate），为为其其前前体体药药物物，可可24周周给给药药一一次次，作用时间延长。作用时间延长。化学名：化学名：4-3-2-(三氟甲基三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基吩噻嗪基丙基丙基-1-哌嗪乙醇二盐酸盐哌嗪乙醇二盐酸盐现在学习的是第18页，共46页2、噻吨类、噻吨类Thioxanthenes抗精神病药抗精神病药药名药名RX氯普噻吨氯普噻吨ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨氨砜噻吨Thiothixen
13、eSO2N(CH3)2氟哌噻吨氟哌噻吨FlupenthixolCF3珠氯噻醇珠氯噻醇ZuclopenthixolCl现在学习的是第19页，共46页侧侧链链与与母母核核2位位取取代代基基同同边边者者为为Z型型（cis-isomer），反反之为之为E型（型（trans-isomer）活性一般活性一般cistrans几何异构体：几何异构体：现在学习的是第20页，共46页代表药物：氯普噻吨代表药物：氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登泰尔登Tardan)(Z)N,N二甲基二甲基3（2氯氯9H亚噻吨亚噻吨基）基）1丙胺丙胺3（2chloro-9H-thioxanthen-9-yleden)-N
14、,N-dimethyl-1-propanamine加加硝硝酸酸后后显显亮亮红红色色，在在紫紫外外灯灯下下溶溶液液显显绿绿色色。在在光光照照和和碱碱性条件下，双键分解。得到性条件下，双键分解。得到2氯噻吨和氯噻吨和2氯噻吨酮。氯噻吨酮。现在学习的是第21页，共46页药药效效：对对精精神神分分裂裂症症和和神神经经官官能能症症效效果果良良好好，作作用用比比氯氯丙丙嗪嗪强，毒性小。强，毒性小。现在学习的是第22页，共46页3、丁酰苯类、丁酰苯类Butyrophenones抗精神病药抗精神病药药名药名R1R2氟哌啶醇氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌
15、多三氟哌多 TrifluperidolOH现在学习的是第23页，共46页丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系现在学习的是第24页，共46页药名药名R1R2苯哌利多苯哌利多 BenperidolH替米哌隆替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆匹泮哌隆 PipamperoneCONH2现在学习的是第25页，共46页现在学习的是第26页，共46页结构改造：结构改造：二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药长效抗精神病药现在学习的是第27页，共46页二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类(Diphenylbutylpiperidines)长效抗精神病药
16、长效抗精神病药现在学习的是第28页，共46页4、苯酰胺类、苯酰胺类Benzamides抗精神病药抗精神病药选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂通通过过局局麻麻药药物物结结构构改改造造得得到到。对对中中脑脑边边缘缘系系统统多多巴巴胺胺功功能能亢亢进进有有明明显显抑抑制制作作用用；抗抗精精神神病病和和抗抗抑抑郁郁，作作用用强强，副副作用小。作用小。现在学习的是第29页，共46页代表药物代表药物现在学习的是第30页，共46页5、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines药名药名XR1R2R3氯氮平
17、氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平阿莫沙平AmoxapineOClHH现在学习的是第31页，共46页代表药物：氯氮平（代表药物：氯氮平（Clozapine）8氯氯11（4甲甲基基1哌哌嗪嗪基基）5H二二苯苯并并b,e1,4-二氮杂卓；二氮杂卓；8-chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl-5H-dibenzob,e1,4diazepine广广谱谱抗抗精精神神病病药药物物，适适应应难难治治疗疗精精神神分分裂裂症症；有有严严重重副副作作用用（粒细胞减少），锥体外系副作用低
18、，有成瘾性。（粒细胞减少），锥体外系副作用低，有成瘾性。代谢反应：代谢反应：N去甲基化、苯环氧化、去甲基化、苯环氧化、N氧化和脱氯反应。氧化和脱氯反应。现在学习的是第32页，共46页现在学习的是第33页，共46页7、氢化吲哚酮类、氢化吲哚酮类（Hydroindolones）抗精神病药）抗精神病药现在学习的是第34页，共46页抗精神病药基本结构抗精神病药基本结构现在学习的是第35页，共46页8、抗精神病药新进展降低毒副作用、抗精神病药新进展降低毒副作用现在学习的是第36页，共46页第二节第二节抗抑郁药抗抑郁药Antidepressantdrugs5羟羟基基色色胺胺和和去去甲甲肾肾上上腺腺素素含含
19、量量失失衡衡，导导致致精精神神失失常常。（课课本本P111）5-HydroxytryptamineHydrochloride现在学习的是第37页，共46页去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptakeinhibitors5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors非典型的抗抑郁药非典型的抗抑郁药Atypicalantidepressants抗抑郁药分类抗抑郁药分类现在学习的是第38页，共46页1、去甲肾上腺素重摄取
20、抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）药名药名R1R2丙米嗪丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2生物电子生物电子等排原理等排原理吩噻嗪类吩噻嗪类二苯并氮杂卓二苯并氮杂卓现在学习的是第39页，共46页进一步利用电子等排原理进行结构改造：氧氮卓结构。进一步利用电子等排原理进行结构改造：氧氮卓结构。现在学习的是第40页，共46页进一步利用电子
21、等排原理进行结构改造：苯并氮卓结构。进一步利用电子等排原理进行结构改造：苯并氮卓结构。现在学习的是第41页，共46页代表药物：阿米替林盐酸盐代表药物：阿米替林盐酸盐（AmitriptylineHydrochloride）N,N-二二甲甲基基3（10，11-二二氢氢5H二二苯苯并并a,d环环庚庚三三烯烯5亚基）亚基）1丙胺丙胺盐酸盐；盐酸盐；3-(10,11-dihydro-5H-dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamidehydrochloride性质、合成、药效和代谢：课本性质、合成、药效和代谢：课本P117。现在学习
22、的是第42页，共46页2、5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors新新一一代代非非三三环环类类抗抗抑抑郁郁剂剂，选选择择性性好好，安安全全性性高高，半半衰衰期期长长。可能在体内积蓄，肝肾病患者慎用。可能在体内积蓄，肝肾病患者慎用。现在学习的是第43页，共46页5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors强强效效抗抗抑抑郁郁药药，辉辉瑞瑞公公司司重重磅磅药药物物。可可预预防防早早期期发发作作和和愈愈后复发。后复发。现在学习的是第44页，共46页3、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂MonoamineoxidaseinhibitorsMAOI现在学习的是第45页，共46页单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors选择性选择性MAOA可逆抑制剂可逆抑制剂现在学习的是第46页，共46页