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1、Am J Kidney Dis,2002,39:S1-S246 慢性肾脏病慢性肾脏病 (CKD)(CKD)概念概念肾脏损伤(血、尿成分异常、或影像学检查异常、或病理学检查异常)3个月，有或无肾小球滤过率(GFR)异常GFR60ml/min1.73m2 3个月，有或无肾脏损伤证据 引自：美国肾脏基金会2002年制订的K/DOQI“慢性肾脏病临床实践指南”第1页/共41页CKDCKD分期分期Am J Kidney Dis,2002,39:S1-S246 分 期 描 述肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)1肾功能正常902肾功能轻度下降60893肾功能中度下降30594肾功能重度下降15295
2、终末期肾病(ESRD）15或透析第2页/共41页Jon J.Snyder,et al.Am J Nephrol 2009;30:4454.随着CKD的进展，高血压的患病率增高(National Health and Nutrition Examination Survey 19992004)29%21%38%12%17%24%35%23%18%23%36%23%11%17%37%35%11%37%48%3%CKD分期无 第1 期 第2期 第3期 第4期1009080706050403020100患者百分比(%)第2期 第1期高血压前期 血压正常超过超过60%60%慢性肾病患者同时伴有血压升高慢
3、性肾病患者同时伴有血压升高第3页/共41页近30%高血压患者伴发蛋白尿孙宁玲 中国高血压病患者微量白蛋白尿检出的分析 2009流行病学横断面研究方法,调查北京、上海等5个中心城市心内科及普通门诊5021例年龄18-75岁、无糖尿病史的原发性高血压患者28.8%的原发性高血压患者发生蛋白尿第4页/共41页研究显示，超过一半合并高血压的CKD患者死于心血管疾病心血管疾病ESRD58%19%合并高血压的CKD患者死亡比例(%)K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease:Evaluation,Classification
4、,and StratificationShulman NB,et al.Hypertension,1989 May;13(5 Suppl):l80-93.高血压合并CKD患者发生CV死亡的数量远超过因ESRD死亡的患者数量第5页/共41页PREVEND研究：40,548例受试者，年龄2875 岁（Groningen地区）Hillege et al.Circulation 2002;106(14):177782 风险比CV 死亡非CV 死亡6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50尿白蛋白浓度(mg/L)1101001,000尿白蛋白浓度(mg/L)1101001
5、000风险比6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50经校正的尿蛋白浓度与CV死亡及非CV死亡风险比的关系图虚线表示两者线性关系的95%CI。阴影区表示尿白蛋白浓度在20-200mg/L蛋白尿水平与心血管及非心血管死亡率显著相关第6页/共41页15,350例GFR15-150ml/min/1.73m2的受试者采用Cox比例风险回归模型评价GFR与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的相关性。平均随访6.2年按GFR水平分成三组结果Unadjusted Hazard Ratio(95%CI)p ValueAdjusted Hazard Ratio(95%CI)p
6、 ValueASCVD*15-59 ml/min/1.73 m22.89(2.22,3.77),0.0011.38(1.02,1.87),0.03860-89 ml/min/1.73 m21.22(1.07,1.40),0.0031.16(1.00,1.34),0.04590-150ml/min/1.73 m21.0(reference)1.0(reference)De novo ASCVD15-59 ml/min/1.73 m22.55(1.69,3.84),0.0011.58(1.01,2.47),0.04760-89 ml/min/1.73 m21.24(1.03,1.50),0.023
7、1.25(1.02,1.52),0.03190-150ml/min/1.73 m21.0(reference)1.0(reference)Recurrent ASCVD15-59 ml/min/1.73 m21.88(1.20,2.96),0.0061.53(0.95,2.47),0.07960-89 ml/min/1.73 m21.18(0.92,1.52),0.2011.12(0.85,1.48),0.40990-150ml/min/1.73 m21.0(reference)1.0(reference)结果GFR 作为一个连续变量ASCVD*(per 10 ml/min/1.73 m2 l
8、ower GFR)1.14(1.10,1.18),0.0011.05(1.02,1.09),0.006De novo ASCVD(per 10 ml/min/1.73 m2 lower GFR)1.11(1.06,1.17),0.0011.07(1.01,1.12),0.015Recurrent ASCVD(per 10 ml/min/1.73 m2 lower GFR)1.11(1.04,1.18),0.0011.06(0.99,1.13),0.114Manjunath G,et al.J Am Coll Cardiol 2003;41(1):47-55.*ASCVD：动脉粥样硬化心血管疾病
9、 De novo ASCVD：基线无ASCVD的人群发生ASCVD事件 Recurrent ASCVD：基线存在ASCVD的人群发生ASCVD事件GFR每降低10mL/min/1.73m2心血管疾病危险增加5%第7页/共41页高血压合并高血压合并CKDCKD患者的全面获益患者的全面获益JNC7JNC72007ESC/ESH2007ESC/ESH高血压指南高血压指南K/DOQI K/DOQI 慢性肾病慢性肾病高血压和降压药物指南高血压和降压药物指南保护肾脏，延缓肾病进展保护肾脏，延缓肾病进展降低心血管疾病危险降低心血管疾病危险JNC 7.Am J Kidney Dis 2004;43(5 Sup
10、pl 1):S1-290.Journal of Hypertension 2007,25:11051187.JNC 7.Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290.Journal of Hypertension 2007,25:11051187.第8页/共41页全面获益的策略关键全面获益的策略关键保护心脏保护心脏保护肾脏保护肾脏全程降压阻断RAS第9页/共41页全面获益的策略关键全面获益的策略关键保护心脏保护心脏保护肾脏保护肾脏全程降压阻断RAS第10页/共41页降压治疗应贯穿临床事件链的始和终降压+具体辅助措施临床疾病心血管事件死亡危险因素亚临床靶器官
11、损害高血压心绞痛，TIA，跛行，蛋白尿，GFR60ml/minMI，卒中，CHF，ESRD LVH，IMT，微量白蛋白尿，糖尿病代谢综合征血脂异常；IGT/新发糖尿病Hypertension Unit,et al.Blood Pressure.2007;16:7279.降压+具体辅助措施降压+具体辅助措施降压+具体辅助措施ESC肾脏和心血管风险管理建议共识第11页/共41页 Bakris et al.Bakris et al.Am J Kidney DisAm J Kidney Dis.2000;36:646-661.2000;36:646-661.GFR GFR (mL/min/y)(mL/
12、min/y)-14-14-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 095959898101101104104107107110110113113116116119119平均动脉压平均动脉压 (mm Hg)(mm Hg)r r =0.69;=0.69;P P.05.05未治疗高血压未治疗高血压140/90140/90130/85130/85 9 9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究降压治疗有效延缓肾病进展降压治疗有效延缓肾病进展第12页/共41页48%P0.0158%P0.0569%P0.05PREVEND研究回顾性分析*,主要终点为复合心血
13、管事件和死亡Boersma,Brit.J.Clin.Pharmacol(2006)65:723*校正年龄、性别、基线特征、降脂降血糖药物的使用和倾向评分降压治疗减少高血压伴肾损害患者降压治疗减少高血压伴肾损害患者的心血管风险的心血管风险第13页/共41页JAMA.2003;289:2560European Heart Journal(2007)28,14621536ACEIACEI：欧美指南适应症推荐欧美指南适应症推荐最多的降压药物最多的降压药物第14页/共41页对对CKD患者进行评估患者进行评估是否患糖尿病肾病？或是否患糖尿病肾病？或是否患非糖尿病肾病，任意一次尿总蛋白是否患非糖尿病肾病，任
14、意一次尿总蛋白/肌肌酐比值酐比值200mg/g？是是否否能否使用能否使用 ACEI 或或ARB，或增加其剂，或增加其剂量量否否是否血压是否血压 130/80mmHg阶段性重阶段性重新评估新评估加用或增加加用或增加ACEI、ARB剂量剂量加用利尿剂或其它药物，加用利尿剂或其它药物，或增加以上药物用量或增加以上药物用量检测反应，包括蛋白尿，并检测反应，包括蛋白尿，并控制不良反应控制不良反应是是否否是是Am J Kidney Dis,Feb 2007;49(2 Suppl 2):S12-154K/DOQI慢性肾病患者高血压临床治疗指南指南指南 7:7:药物治疗药物治疗:CKD:CKD患者抗高血压药物
15、的应用患者抗高血压药物的应用第15页/共41页全面获益的策略关键全面获益的策略关键保护心脏保护心脏保护肾脏保护肾脏全程降压阻断RAS第16页/共41页RASRAS激活在肾脏损害中起重要作用激活在肾脏损害中起重要作用交感神经系统激活RAS激活钠潴留血管舒张物质合成减少高血压致肾脏损害的病理机制Ljuti D,et al.Nephrol Dial Transplant.2003 Jul;18 Suppl 5:v28-30.第17页/共41页Weir MR,et al.Am J Hypertens.1999;12:205S213S入球小动脉肾素致密斑出球小动脉ACE血管紧张素原血管紧张素原系膜细胞A
16、ng II受体血管紧张素血管紧张素导致肾脏损害导致肾脏损害 肾小球内压 肾小球和小管细胞肥大 蛋白尿 成纤维和髓袢细胞增生 胶原和细胞外基质增加慢性、进展性肾脏损害GFR 血管紧张素II第18页/共41页内皮细胞ACE 表达血管收缩炎症反应血栓形成VSMC生长,移行促炎症分子表达血小板聚集NO 灭活缓激肽Ang II合成氧化应激内皮素1（强血管收缩剂）PAI-1打破血管纤溶平衡内皮功能损害的核心路径核心路径：血管内皮细胞ACEAng II通过氧化应激反应清除NO破坏NO的血管保护作用心血管事件损伤(高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病等)Cardiovascular Durgs and Ther
17、apy 2002;16:149-160PAI-1：纤溶酶原激活抑制因子1；VSMC：血管平滑肌细胞RASRAS上调导致内皮功能损害上调导致内皮功能损害第19页/共41页危险因素危险因素危险因素危险因素阶段阶段阶段阶段 靶器官损害靶器官损害靶器官损害靶器官损害阶段阶段阶段阶段临床疾病临床疾病临床疾病临床疾病阶段阶段阶段阶段终末疾病终末疾病终末疾病终末疾病阶段阶段阶段阶段 高血压其它危险因素颈动脉中内膜增厚冠状动脉病变血管内皮功能紊乱左室肥厚心绞痛心肌梗塞脑卒中肾脏损害心力衰竭肾功能衰竭卒中后功能障碍死亡内皮功能紊乱是临床事件起始的标志第20页/共41页血管高血压感染 氧化应激 细胞增殖 纤维化
18、重构 醛固酮分泌 衰老 血管收缩 血管内皮功能血管舒张 分化 肥厚 纤维化 房颤 重构 氧化应激 心功能 高血压 初发糖尿病 微量白蛋白尿 蛋白尿 肾小球滤过率 心脏肾脏Hypertension Research(2009)32,229237.RAS抑制剂RASRAS阻断与心肾疾病阻断与心肾疾病第21页/共41页 扩张血管 Prostacyclin NO tPA 收缩血管 ICAM-1,VCAM-1 生长因子 氧自由基形成 PAI-1 平滑肌细胞增生 基质降解对抗血管紧张素 II作用的蛋白缓激肽血管紧张素II无活性肽血管紧张素I-ACEIFerrari R.Expert Rev Cardiov
19、asc Ther.2005;3:15-29.内皮功能异常 炎症反应 凝血 动脉粥样硬化ACEIACEI：同时干预同时干预RASRAS和和KKSKKS系统，系统，发挥双系统保护作用发挥双系统保护作用第22页/共41页Julie Chao and Lee Chao.Exp Physiol.2005;90(3):291-298.效应效应 缓激肽缓激肽肾脏功能肾脏功能 肾小球肥大肾小球肥大 肾小球纤维化肾小球纤维化 肾脏细胞凋亡肾脏细胞凋亡 炎症炎症 组织激肽释放酶低分子量激肽原 激肽激肽B2受体NO/cGMP，cAMP高血压肾脏受损心脏重建再狭窄卒中卒中、心血管和肾脏功能不全ACEIACEIACEI
20、ACEI通过增加缓激肽为心肾提供保护通过增加缓激肽为心肾提供保护第23页/共41页N Engl J Med 2004;351:1941-51.危险人数ACEI使用者 601 503 469 441 417 399 380 311 226非ACEI使用者 603 463 424 405 376 357 338 270 188BENEDICT:ACEI显著降低微量蛋白尿的发生率微白蛋白尿患者比例()ACEI使用者非ACEI使用者微白蛋白尿患者比例()随访（月）0 6 12 18 24 30 36 42 48P0.001第24页/共41页基线SBP SBP基线DBP DBP雷米普利149.8-5.8
21、 mmHg92.4-4.2 mmHg安慰剂148.0-3.4 mmHg91.3-3.4 mmHg006612121818242430303636100100808060604040202000雷米普利雷米普利安慰剂安慰剂P=0.02P=0.02The GISEN Group.Lancet.1997;349:18571863.未达复合终点的患者百分率*(%)*复合终点=血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰REIN REIN 研究研究:ACEI:ACEI降低肌酐倍增或终末期肾衰风险降低肌酐倍增或终末期肾衰风险第25页/共41页N Engl J Med.2000;342:145-153.减低减低22%p
22、 0.0015001000150050010000.200.150.100.050.000 0 0到到达达主主要要终终点点患患者者%随访天数随访天数安慰剂安慰剂雷米普利雷米普利 *随机、双盲、安慰剂对照研究。入组9297例患者随机接受雷米普利10mg/d 或安慰剂。平均随访4.5年。HOPE研究是一个2 2因子的随机对照试验,同时评估雷米普利和维他命D。主要终点:心肌梗死、脑卒中或心血管死亡。HOPEHOPE研究研究：ACEIACEI使高危高血压者心血管风险减使高危高血压者心血管风险减少少第26页/共41页卡托普利佐芬普利贝那普利西拉普利依那普利咪达普利赖诺普利培哚普利喹那普利雷米普利螺普利群
23、多普利福辛普利巯基类巯基类膦酸基类膦酸基类羧基类羧基类不同不同ACEIACEI应如何选择应如何选择?第27页/共41页选择的依据选择的依据机制证据第28页/共41页Van Kats等报道，肾组织Ang浓度是循环中Ang浓度的60100倍，其中85%为器官局部产生，仅15%来源于循环（由AT1R介导摄取）van Kats JP,et al.Kidney Int,2001,60:2311-2317肾脏肾脏AngAng浓度极高浓度极高第29页/共41页Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20LACEIACEI的组织亲和力：影响靶器官的组织亲和力：影响靶器官保护功效的重要因素保
24、护功效的重要因素ACEI欧美专家共识“每种ACEI均有独特的药代动力学特性，导致临床疗效有所不同。影响ACEI临床疗效最重要的药理学特性是药物与组织ACE的亲和力”第30页/共41页 血浆 喹那普利、贝那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利Dzau VJ,et al.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20LACEI在血浆和组织中的亲和力排序高低 组织贝那普利、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利第31页/共41页Anderson TJ,et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:60-66 BANFF试验：高组
25、织亲和力ACEI 更好改善血管内皮功能只有喹那普利组FMD较基线有显著改变(p0.02)，其余三种药均无显著改变2.8 平均血流介导舒张(%)2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)*p0.02*氯沙坦(50mg)第32页/共41页高组织亲和力的高组织亲和力的ACEIACEI显著改善动脉功能显著改善动脉功能131197531-1(%)安慰剂卡托普利替米沙坦P=NS喹那普利P0.001P=NSP=NSP0.001FMD前前后后Aznaouridis KA.et al.Journal of Human Hypert
26、ension;2007:21:654-663第33页/共41页并非所有ACEI均带来相似的靶器官保护收益高危心血管病患者ACEI的类效应研究Hebert PL等于美国高血压协会第22界年会发表的文章目的:不同ACEI是否对高危心血管疾病患者有同样的收益方法：采用 HOPE研究的排除标准入选患者和ACEI：共10,959例患者雷米普利组(2,243)对照组依那普利组(4408)贝那普利组(2839)卡托普利组(1469)主要终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率Hebert PL,2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition
27、第34页/共41页危险升高危险升高17%17%危险升高危险升高30%30%主要终点发生危险比雷米普利依那普利卡托普利贝那普利1(对照对照)1.041.171.3Hebert PL,2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition 与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高30%(p=0.001)依那普利与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高17%(p=0.018)卡托普利结果：组织亲和力越高，收益更多结果：组织亲和力越高，收益更多贝那普利与雷米普利无显著性差异(p=0.0624)且优于依那普利(p=0.026)和卡托普利(p=
28、0.001)贝那普利与雷米普利无显著性差异(p=0.0624)且优于依那普利(p=0.026)和卡托普利(p=0.001)第35页/共41页选择的依据选择的依据机制证据第36页/共41页主要终点相对危险降低%53%*43%#1996 AIPRI2006 ESBARI2007 ROAD51%Journal of Cardiovascularpharmacology 1999;33(Suppl 1):S16-20N Engl J Med 2006;354:131-40J Am Soc Nephrol 2007;18:18891898*P0.001 vs.安慰剂;#P=0.005 vs.安慰剂;P=
29、0.028(贝那普利常规剂量 vs.最佳剂量)主要终点：AIPRI：肌酐倍增和肾脏替代治疗；ESBARI、ROAD：血清肌酐倍增、终末期肾病或死亡贝那普利显著降低慢性肾病患者贝那普利显著降低慢性肾病患者主要终点发生危险主要终点发生危险 第37页/共41页52%*20%贝那普利(n=112)安慰剂(n=112)蛋白尿水平的降低%*P0.001 vs.安慰剂N Engl J Med 2006;354:131-402006ESBARI贝那普利显著改善肾功能贝那普利显著改善肾功能不全患者的蛋白尿不全患者的蛋白尿第38页/共41页贝那普利常规剂量组(n=90)贝那普利滴定剂量组(n=90)1.贝那普利剂
30、量滴定组(中位剂量20mg/日)较传统剂量使主要终点发生危险降低51%2.贝那普利组61%的患者的最佳抗蛋白尿剂量为20mg/日主要终点发生率(%)主要终点：血清肌酐倍增、终末期肾病或死亡J Am Soc Nephrol 2007;18:188918982007ROAD危险降低危险降低5151%P=0.02817.9%31.3%贝那普利贝那普利20mg/20mg/日是最佳肾保护剂量日是最佳肾保护剂量第39页/共41页小结小结应更多关注高血压合并CKD 患者，延缓其肾病进展，延缓其肾病进展，降低心血管疾病风险全程降压、阻断RAS是CKD患者实现全面获益的关键ACEI通过减少Ang II生成和增加缓激肽提供双系统保护，减少心血管风险,延缓肾病进展，是指南推荐的基石药物高组织亲和力的ACEI(如贝那普利)能为高血压合并CKD患者提供更多获益第40页/共41页感谢您的观看！第41页/共41页