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1、Am J Kidney Dis, 2002, 39:S1-S246 肾脏损伤(血、尿成分异常、或影像学检查异常、或病理学检查异常)3个月，有或无肾小球滤过率(GFR)异常 GFR60ml/min1.73m2 3个月，有或无肾脏损伤证据 引自：美国肾脏基金会2002年制订的K/DOQI “慢性肾脏病临床实践指南” Am J Kidney Dis, 2002, 39:S1-S246 分 期 描 述肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)1肾功能正常902肾功能轻度下降60893肾功能中度下降30594肾功能重度下降15295终末期肾病(ESRD）15或透析Jon J. Snyder, et al
2、. Am J Nephrol 2009;30:4454.随着随着CKD的进展，高血压的患病率增高的进展，高血压的患病率增高(National Health and Nutrition Examination Survey 19992004)29%21%38%12%17%24%35%23%18%23%36%23%11%17%37%35%11%37%48%3%CKD分期无 第1 期 第2期 第3期 第4期1009080706050403020100患者百分比(%)第2期 第1期高血压前期 血压正常近30%高血压患者伴发蛋白尿孙宁玲 中国高血压病患者微量白蛋白尿检出的分析 2009流行病学横断面研究
3、方法,调查北京、上海等5个中心城市心内科及普通门诊5021例年龄18-75岁、无糖尿病史的原发性高血压患者28.8%的原发性高血压患者发生蛋白尿研究显示，超过一半合并高血压的CKD患者死于心血管疾病心血管疾病ESRD58%19%合并高血压的CKD患者死亡比例(%)K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and StratificationShulman NB, et al. Hypertension,1989 May;13(5 Suppl):l80-9
4、3.PREVEND研究：40,548例受试者，年龄2875 岁（Groningen地区）Hillege et al. Circulation 2002;106(14):177782 风险比CV 死亡非CV 死亡6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50尿白蛋白浓度 (mg/L)1101001,000尿白蛋白浓度(mg/L)1101001000风险比6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50经校正的尿蛋白浓度与CV死亡及非CV死亡风险比的关系图虚线表示两者线性关系的95%CI。阴影区表示尿白蛋白浓度在20-200mg/L15,350
5、例GFR15-150ml/min/1.73m2的受试者采用Cox比例风险回归模型评价GFR与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的相关性。平均随访6.2年按按GFR水平分成三组水平分成三组结果Unadjusted Hazard Ratio(95% CI) p ValueAdjusted Hazard Ratio(95% CI) p ValueASCVD*15-59 ml/min/1.73 m22.89 (2.22, 3.77), 0.0011.38 (1.02, 1.87), 0.03860-89 ml/min/1.73 m21.22 (1.07, 1.40), 0.0031.16 (1.0
6、0, 1.34), 0.04590-150ml/min/1.73 m21.0 (reference)1.0 (reference)De novo ASCVD15-59 ml/min/1.73 m22.55 (1.69, 3.84), 0.0011.58 (1.01, 2.47), 0.04760-89 ml/min/1.73 m21.24 (1.03, 1.50), 0.0231.25 (1.02, 1.52), 0.03190-150ml/min/1.73 m21.0 (reference)1.0 (reference)Recurrent ASCVD15-59 ml/min/1.73 m21
7、.88 (1.20, 2.96), 0.0061.53 (0.95, 2.47), 0.07960-89 ml/min/1.73 m21.18 (0.92, 1.52), 0.2011.12 (0.85, 1.48), 0.40990-150ml/min/1.73 m21.0 (reference)1.0 (reference)结果GFR 作为一个连续变量ASCVD* (per 10 ml/min/1.73 m2 lower GFR)1.14 (1.10, 1.18), 0.0011.05 (1.02, 1.09), 0.006De novo ASCVD (per 10 ml/min/1.73
8、 m2 lower GFR)1.11 (1.06, 1.17), 0.0011.07 (1.01, 1.12), 0.015Recurrent ASCVD (per 10 ml/min/1.73 m2 lower GFR)1.11 (1.04, 1.18), 0.0011.06 (0.99, 1.13), 0.114Manjunath G, et al. J Am Coll Cardiol 2003;41(1):47-55.* ASCVD：动脉粥样硬化心血管疾病 De novo ASCVD：基线无ASCVD的人群发生ASCVD事件 Recurrent ASCVD：基线存在ASCVD的人群发生A
9、SCVD事件GFR每降低10mL/min/1.73m2心血管疾病危险增加5%保护肾脏，延缓肾病进展保护肾脏，延缓肾病进展降低心血管疾病危险降低心血管疾病危险保护心脏保护心脏保护肾脏保护肾脏保护心脏保护心脏保护肾脏保护肾脏降压 +具体辅助措施临床疾病心血管事件死亡危险因素亚临床靶器官损害高血压心绞痛，TIA，跛行，蛋白尿，GFR60ml/minMI，卒中，CHF，ESRD LVH， IMT， 微量白蛋白尿，糖尿病代谢综合征血脂异常；IGT/新发糖尿病Hypertension Unit, et al. Blood Pressure. 2007; 16: 7279.降压 +具体辅助措施降压+具体辅助
10、措施降压 +具体辅助措施ESCESC肾脏和心血管风险管理建议共识肾脏和心血管风险管理建议共识48% P0.0158% P0.0569% P0.05PREVEND研究回顾性分析*,主要终点为复合心血管事件和死亡Boersma,Brit.J.Clin.Pharmacol(2006) 65:723*校正年龄、性别、基线特征、降脂降血糖药物的使用和倾向评分JAMA.2003;289:2560European Heart Journal (2007) 28, 14621536对对CKD患者进行评估患者进行评估是否患糖尿病肾病？或是否患糖尿病肾病？或是否患非糖尿病肾病，任意一次尿总蛋白是否患非糖尿病肾病，
11、任意一次尿总蛋白/肌肌酐比值酐比值200mg/g？是是否否能否使用能否使用 ACEI 或或ARB，或增加其剂，或增加其剂量量否否是否血压是否血压 130/80mmHg阶段性重阶段性重新评估新评估加用或增加加用或增加ACEI、ARB剂量剂量加用利尿剂或其它药物，加用利尿剂或其它药物，或增加以上药物用量或增加以上药物用量检测反应，包括蛋白尿，并检测反应，包括蛋白尿，并控制不良反应控制不良反应是是否否是是Am J Kidney Dis, Feb 2007; 49(2 Suppl 2): S12-154保护心脏保护心脏保护肾脏保护肾脏交感神经系统激活钠潴留血管舒张物质合成减少高血压致肾脏损害的病理机制
12、Ljuti D, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003 Jul;18 Suppl 5:v28-30.Weir MR, et al. Am J Hypertens. 1999;12:205S213S入球小动脉肾素致密斑出球小动脉ACE血管紧张素原血管紧张素原系膜细胞Ang II受体 肾小球内压 肾小球和小管细胞肥大 蛋白尿 成纤维和髓袢细胞增生 胶原和细胞外基质增加慢性、进展性肾脏损害GFR 血管紧张素II内皮细胞ACE 表达血管收缩炎症反应血栓形成VSMC生长,移行促炎症分子表达血小板聚集NO 灭活缓激肽Ang II合成氧化应激内皮素1（强血管收缩剂） PA
13、I-1打破血管纤溶平衡内皮功能损害的核心路径核心路径：血管内皮细胞ACEAng II通过氧化应激反应清除NO破坏NO的血管保护作用心血管事件损伤(高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病等)Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160PAI-1：纤溶酶原激活抑制因子1；VSMC：血管平滑肌细胞 高血压其它危险因素颈动脉中内膜增厚冠状动脉病变血管内皮功能紊乱左室肥厚心绞痛心肌梗塞脑卒中肾脏损害心力衰竭肾功能衰竭卒中后功能障碍死亡血管血管高血压高血压感染感染 氧化应激氧化应激 细胞增殖细胞增殖 纤维化纤维化 重构重构 醛固酮分泌醛固酮分泌 衰老衰老 血
14、管收缩血管收缩 血管内皮功能血管内皮功能血管舒张血管舒张 分化分化 肥厚肥厚 纤维化纤维化 房颤房颤 重构重构 氧化应激氧化应激 心功能心功能 高血压高血压 初发糖尿病初发糖尿病 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 蛋白尿蛋白尿 肾小球滤过率肾小球滤过率 心脏心脏肾脏肾脏Hypertension Research (2009) 32, 229237.RAS抑制剂抑制剂 扩张血管 Prostacyclin NO tPA 收缩血管 ICAM-1, VCAM-1 生长因子 氧自由基形成 PAI-1 平滑肌细胞增生 基质降解对抗血管紧张素 II作用的蛋白缓激肽血管紧张素II无活性肽血管紧张素I-ACEIFerr
15、ari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29. 内皮功能异常 炎症反应 凝血 动脉粥样硬化Julie Chao and Lee Chao. Exp Physiol.2005;90(3):291-298.效应效应 缓激肽缓激肽肾脏功能肾脏功能 肾小球肥大肾小球肥大 肾小球纤维化肾小球纤维化 肾脏细胞凋亡肾脏细胞凋亡 炎症炎症 组织激肽释放酶低分子量激肽原 激肽激肽B2受体NO/cGMP，cAMP高血压肾脏受损心脏重建再狭窄卒中卒中、心血管和肾脏功能不全N Engl J Med 2004;351:1941-51.危险人数ACEI使用者 601 50
16、3 469 441 417 399 380 311 226非ACEI使用者 603 463 424 405 376 357 338 270 188微白蛋白尿患者比例()ACEI使用者非ACEI使用者微白蛋白尿患者比例()随访（月）0 6 12 18 24 30 36 42 48P0.001基线SBP SBP基线DBP DBP雷米普利149.8-5.8 mmHg92.4-4.2 mmHg安慰剂148.0-3.4 mmHg91.3-3.4 mmHg061218243036100806040200雷米普利安慰剂P=0.02The GISEN Group. Lancet. 1997;349:18571
17、863.未达复合终点的患者百分率*(% )*复合终点 = 血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰N Engl J Med. 2000;342:145-153.减低减低22% p 0.0015001000150050010000.200.150.100.050.000 0 0到到达达主主要要终终点点患患者者%随访天数随访天数安慰剂安慰剂雷米普利雷米普利 *随机、双盲、安慰剂对照研究。入组9297例患者随机接受雷米普利10mg/d 或安慰剂。平均随访4.5年。HOPE研究是一个2 2因子的随机对照试验,同时评估雷米普利和维他命D 。主要终点:心肌梗死、脑卒中或心血管死亡。卡托普利佐芬普利贝那普利西拉普利
18、依那普利咪达普利赖诺普利培哚普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利福辛普利巯基类巯基类膦酸基类膦酸基类羧基类羧基类Van Kats等报道，肾组织Ang浓度是循环中Ang浓度的，其中85%为器官局部产生，仅15%来源于循环（由AT1R介导摄取） van Kats JP, et al. Kidney Int, 2001, 60:2311-2317Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20LACEI欧美专家共识欧美专家共识“每种ACEI均有独特的药代动力学特性，导致临床疗效有所不同。影响ACEI临床疗效最重要最重要的药理学特性是药物与组织组织ACE的亲和力的亲和力” 血浆血浆 喹那
19、普利、贝那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L高高低低 组织组织贝那普利、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66 只有喹那普利组FMD较基线有显著改变(p0.02)，其余三种药均无显著改变2.8 平均血流介导舒张(%)2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利 (20mg)依那普利 (10mg)氨氯地平(5mg)*p0.02*
20、氯沙坦 (50mg)131197531-1(%)安慰剂卡托普利替米沙坦P=NS喹那普利P0.001P=NSP=NSP0.001FMD前前后后Aznaouridis KA. et al. Journal of Human Hypertension;2007:21:654-663Hebert PL等于美国高血压协会第22界年会发表的文章目的:不同ACEI是否对高危心血管疾病患者有同样的收益方法：采用 HOPE研究的排除标准入选患者和ACEI：共10,959例患者雷米普利组(2,243)对照组依那普利组(4408)贝那普利组(2839)卡托普利组(1469) 主要终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率
21、Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition 主要终点发生危险比主要终点发生危险比雷米普利依那普利卡托普利贝那普利1(对照对照)1.041.171.3Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition 与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高30%(p=0.001)依那普利依那普利与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高17%(p=0.018)卡托普利卡托普利贝那普利贝那普利与雷米普利无显著性差异(p=0.0624
22、)且优于依那普利(p=0.026) 和卡托普利(p=0.001)贝那普利贝那普利与雷米普利无显著性差异(p=0.0624)且优于依那普利(p=0.026) 和卡托普利(p=0.001)主要终点相对危险降低%53%*43%#1996 AIPRI2006 ESBARI2007 ROAD51%Journal of Cardiovascularpharmacology 1999;33(Suppl 1):S16-20N Engl J Med 2006;354:131-40J Am Soc Nephrol 2007;18:18891898*P0.001 vs. 安慰剂; #P=0.005 vs. 安慰剂;
23、 P=0.028(贝那普利常规剂量 vs. 最佳剂量)主要终点：AIPRI：肌酐倍增和肾脏替代治疗；ESBARI、ROAD：血清肌酐倍增、终末期肾病或死亡52%*20%贝那普利(n=112)安慰剂(n=112)蛋白尿水平的降低%*P0.001 vs. 安慰剂N Engl J Med 2006;354:131-402006ESBARI贝那普利常规剂量组(n=90)贝那普利滴定剂量组(n=90)1.贝那普利剂量滴定组贝那普利剂量滴定组(中位剂量中位剂量20mg/日日)较传较传统剂量使主要终点发生统剂量使主要终点发生危险降低危险降低51%2.贝那普利组贝那普利组61%的患者的患者的最佳抗蛋白尿剂量为的最佳抗蛋白尿剂量为20mg/日日主要终点发生率(%)主要终点：血清肌酐倍增、终末期肾病或死亡J Am Soc Nephrol 2007;18:188918982007ROADP=0.02817.9%31.3% 应更多关注高血压合并CKD 患者，降低心血管疾病风险 全程降压、阻断RAS是CKD患者实现全面获益的关键 ACEI通过减少Ang II生成和增加缓激肽提供双系统保护 ，减少心血管风险,延缓肾病进展，是指南推荐的基石药物 高组织亲和力的ACEI(如贝那普利)能为高血压合并CKD患者提供更多获益