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1、药物化学课之循环系统受体阻药物化学课之循环系统受体阻滞剂滞剂现在学习的是第1页，共33页n n人体知觉（痛苦、舒适）的产生是通过突触部位（神经元末梢）分泌神经递质神经递质（第一信使），神经递质神经递质随后到达人体效应器细胞上，与效应器细胞上的受体受体特异性结合。n n神经递质神经递质：乙酰胆碱乙酰胆碱和去甲肾上腺素去甲肾上腺素是最重要的神经递质 什么是什么是受体阻滞剂受体阻滞剂递质：递质：现在学习的是第2页，共33页受体阻滞剂受体阻滞剂 药物竞争性与受体结合，结合后妨药物竞争性与受体结合，结合后妨碍正常递质与受体的结合，结果阻滞原碍正常递质与受体的结合，结果阻滞原有的作用，称为受体阻滞剂。有的
2、作用，称为受体阻滞剂。现在学习的是第3页，共33页n n肾上腺素受体肾上腺素受体型型型型 1111 部位：心脏部位：心脏部位：心脏部位：心脏 效应：使心肌收缩力增强，心输出量增加效应：使心肌收缩力增强，心输出量增加 2222 部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）效应：血管扩张，平滑肌松弛效应：血管扩张，平滑肌松弛 受体阻滞剂受体阻滞剂现在学习的是第4页，共33页-受体阻滞剂的临床应用受体阻滞剂的临床应用n高血压高血压 高血压的产生是交感神经兴奋的结果，交感神经兴奋，去甲肾上腺素释放增加，作用于受体，使心肌收缩，
3、心输出量增加而血压升高。-受体阻滞剂可使心输出量下降心输出量下降而发挥降血压作用。现在学习的是第5页，共33页n心绞痛心绞痛 由于受体兴奋时心肌收缩力增强，做功增加，心脏耗氧量增加，心肌缺氧产生心绞痛，因此-受体阻滞剂通过减弱减弱心肌心肌收缩力收缩力而治疗心绞痛。n心律失常心律失常 -受体阻滞剂阻滞心脏受体，抑制交感神经兴奋所致的钠电流和钙电流，通过减慢传导减慢传导来治疗心律失常。现在学习的是第6页，共33页-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非非选选择择性性-受受体体阻阻滞滞剂剂：同同一一剂剂量量对对11和和2-2-受体产生相似幅度的拮抗作用受体产生相似幅度的拮抗作用选择性选择性11受体阻滞剂受体
4、阻滞剂非非典典型型的的受受体体阻阻滞滞剂剂：对对受受体体、受受体都有阻滞作用体都有阻滞作用现在学习的是第7页，共33页第一类非选择性第一类非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂现在学习的是第8页，共33页盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔213化学名化学名:1-1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-)-2-丙醇丙醇 盐酸盐盐酸盐现在学习的是第9页，共33页普萘洛尔的结构特点普萘洛尔的结构特点芳环结构：萘氧基芳环结构：萘氧基芳环结构：萘氧基芳环结构：萘氧基仲醇结构：丙醇仲醇结构：丙醇仲醇结构：丙醇仲醇结构：丙醇异丙胺异丙胺异丙胺异丙胺属于芳氧丙醇胺类药物属于芳氧丙醇胺类药物*C2C2C2C
5、2为手性碳，为手性碳，S S构型（左旋体）构型（左旋体）活性强，药用品为外消旋体活性强，药用品为外消旋体2 21 13 3现在学习的是第10页，共33页普萘洛尔的普萘洛尔的发现过程发现过程异丙肾上腺素异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素丙萘洛尔丙萘洛尔丙萘洛尔普萘洛尔丙萘洛尔普萘洛尔现在学习的是第11页，共33页发现发现1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现现在学习的是第12页，共33页发现发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳
6、氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床现在学习的是第13页，共33页普萘洛尔的合成普萘洛尔的合成三个部分三个部分-萘酚萘酚氯代环氧丙烷氯代环氧丙烷异丙胺异丙胺现在学习的是第14页，共33页普萘洛尔的合成路线普萘洛尔的合成路线现在学习的是第15页，共33页普萘洛尔合成中杂质的检查普萘洛尔合成中杂质的检查n n未反应完的未反应完的-萘酚，与对重氮苯磺酸萘酚，与对重氮苯磺酸盐反应出现橙红色盐反应出现橙红色现在学习的是第16页，共33页盐酸普萘洛尔的理化性质盐酸普萘洛尔的理化性
7、质n n强碱弱酸盐强碱弱酸盐n n在酸溶液中，侧链氧化分解在酸溶液中，侧链氧化分解n n溶于水、乙醇，微溶于氯仿溶于水、乙醇，微溶于氯仿n n对热稳定对热稳定n n注意避光保存注意避光保存现在学习的是第17页，共33页普萘洛尔的体内代谢普萘洛尔的体内代谢水解成水解成-萘酚萘酚侧链氧化成羧基侧链氧化成羧基现在学习的是第18页，共33页其它非选择性其它非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂艾司洛尔：艾司洛尔：超短效超短效-受体阻滞剂，受体阻滞剂，受体阻滞剂，受体阻滞剂，t t1/21/21/21/2为为8 8分钟分钟氟司洛尔：氟司洛尔：超短效超短效-受体阻滞剂，受体阻滞剂，受体阻滞剂，受体阻滞剂，t t
8、t t1/21/2为为为为7 7分钟分钟分钟分钟艾艾司司洛洛尔尔现在学习的是第19页，共33页其它非选择性其它非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 结构改造得长效药物（降压药结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔：吲哚洛尔：每周只需服药每周只需服药1-21-2次次波引洛尔：可产生波引洛尔：可产生96h96h作用作用前前药药化化纳多洛尔：每日只需服一次纳多洛尔：每日只需服一次现在学习的是第20页，共33页非选择性非选择性受体阻滞剂的缺点受体阻滞剂的缺点n n阻滞阻滞22受体受体支气管收缩，对支气管哮喘、慢支气管收缩，对支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可诱发或加重哮喘。性阻塞性肺疾病可诱发或加重哮喘。n n使
9、哮喘患者使用受到限制使哮喘患者使用受到限制现在学习的是第21页，共33页第二类选择性第二类选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞剂现在学习的是第22页，共33页心房以心房以1 1为主，但支气管平滑肌以为主，但支气管平滑肌以2 2受体为主受体为主选择性选择性1 1受体阻滞剂，降低了药物的副受体阻滞剂，降低了药物的副作用作用现在学习的是第23页，共33页4-醚取代醚取代4-酰氨基取代苯氧丙醇酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物胺类化合物阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔主要为主要为4-4-取代苯取代苯氧丙醇胺类化合氧丙醇胺类化合物物现在学习的是第24页，共33页酒石酸美托洛尔的体内代谢酒石酸美托洛尔的体内代谢口服吸
10、收完全，半衰期口服吸收完全，半衰期37h主要以代谢物形式经肾脏排出体外主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径代谢途径脱甲基脱甲基去氨基去氨基氧化氧化现在学习的是第25页，共33页酒石酸美托洛尔的合成路线酒石酸美托洛尔的合成路线现在学习的是第26页，共33页第三类非典型的第三类非典型的受体阻滞剂受体阻滞剂现在学习的是第27页，共33页n n11兴奋引起血管收缩，药物同时具兴奋引起血管收缩，药物同时具1 1和和受体阻滞作用，具有协同作用受体阻滞作用，具有协同作用n n设计了使同一分子兼具设计了使同一分子兼具1 1和和受体阻滞受体阻滞作用的药物作用的药物n n用于重症高血压用于重症高血压n n代表药
11、：拉贝洛尔、卡维地洛代表药：拉贝洛尔、卡维地洛现在学习的是第28页，共33页非典型非典型受体阻滞剂受体阻滞剂拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 labetalol carvedilol labetalol carvedilol拉贝洛尔拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。卡维地洛卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体阻滞剂。现在学习的是
12、第29页，共33页-受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系基本结构：基本结构：芳基乙醇胺类或芳氧基丙芳基乙醇胺类或芳氧基丙醇胺类，其中在芳氧丙醇胺类中，用电子等醇胺类，其中在芳氧丙醇胺类中，用电子等排体排体S S，CH2或或N NCH3取代取代醚醚氧原子，都使氧原子，都使活性降低活性降低芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类芳氧基丙醇胺类芳氧基丙醇胺类现在学习的是第30页，共33页用任何不能转变为羟基的基团取代醇羟基，用任何不能转变为羟基的基团取代醇羟基，活性消失（做成前药）活性消失（做成前药）构型异构体活性强，构型活性降低或消失，构型异构体活性强，构型活性降低或消失，药用外消旋体。药用外消旋体。现在学习的是第31页，共33页-受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系现在学习的是第32页，共33页小结小结n n普萘洛尔普萘洛尔 结构及结构特点 化学名 构效关系 理化性质n n-受体阻滞剂的分类及每类代表药物受体阻滞剂的分类及每类代表药物现在学习的是第33页，共33页