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1、药物化学课之循环系统受体阻药物化学课之循环系统受体阻滞剂滞剂第1页，此课件共33页哦n n人体知觉（痛苦、舒适）的产生是通过突触部位（神经元末梢）分泌神经递质神经递质（第一信使），神经递质神经递质随后到达人体效应器细胞上，与效应器细胞上的受体受体特异性结合。n n神经递质神经递质：乙酰胆碱乙酰胆碱和去甲肾上腺素去甲肾上腺素是最重要的神经递质 什么是什么是受体阻滞剂受体阻滞剂递质：递质：第2页，此课件共33页哦受体阻滞剂受体阻滞剂 药物竞争性与受体结合，结合后妨药物竞争性与受体结合，结合后妨碍正常递质与受体的结合，结果阻滞原碍正常递质与受体的结合，结果阻滞原有的作用，称为受体阻滞剂。有的作用，称
2、为受体阻滞剂。第3页，此课件共33页哦n n肾上腺素受体肾上腺素受体型型型型 1111 部位：心脏部位：心脏 效应：使心肌收缩力增强，心输出量增加效应：使心肌收缩力增强，心输出量增加 2222 部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）部位：平滑肌（支气管、骨骼肌）效应：血管扩张，平滑肌松弛效应：血管扩张，平滑肌松弛 受体阻滞剂受体阻滞剂第4页，此课件共33页哦-受体阻滞剂的临床应用受体阻滞剂的临床应用n高血压高血压 高血压的产生是交感神经兴奋的结果，交感神经兴奋，去甲肾上腺素释放增加，作用于受体，使心肌收缩，心输出量增加而血压升高。-受体阻滞剂
3、可使心输出量下降心输出量下降而发挥降血压作用。第5页，此课件共33页哦n心绞痛心绞痛 由于受体兴奋时心肌收缩力增强，做功增加，心脏耗氧量增加，心肌缺氧产生心绞痛，因此-受体阻滞剂通过减弱减弱心肌收心肌收缩力缩力而治疗心绞痛。n心律失常心律失常 -受体阻滞剂阻滞心脏受体，抑制交感神经兴奋所致的钠电流和钙电流，通过减慢传导减慢传导来治疗心律失常。第6页，此课件共33页哦-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非非选选择择性性-受受体体阻阻滞滞剂剂：同同一一剂剂量量对对11和和2-2-受体产生相似幅度的拮抗作用受体产生相似幅度的拮抗作用选择性选择性11受体阻滞剂受体阻滞剂非非典典型型的的受受体体阻阻滞滞剂剂：
4、对对受受体体、受受体都有阻滞作用体都有阻滞作用第7页，此课件共33页哦第一类非选择性第一类非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂第8页，此课件共33页哦盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔213化学名化学名:1-1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-)-2-丙醇丙醇 盐酸盐盐酸盐第9页，此课件共33页哦普萘洛尔的结构特点普萘洛尔的结构特点芳环结构：萘氧基芳环结构：萘氧基芳环结构：萘氧基芳环结构：萘氧基仲醇结构：丙醇仲醇结构：丙醇仲醇结构：丙醇仲醇结构：丙醇异丙胺异丙胺异丙胺异丙胺属于芳氧丙醇胺类药物属于芳氧丙醇胺类药物*C2C2C2C2为手性碳，为手性碳，为手性碳，为手性碳，S S构型（左
5、旋体）构型（左旋体）活性强，药用品为外消旋体活性强，药用品为外消旋体2 21 13 3第10页，此课件共33页哦普萘洛尔的普萘洛尔的发现过程发现过程异丙肾上腺素异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素二氯异丙肾上腺素丙萘洛尔丙萘洛尔丙萘洛尔普萘洛尔丙萘洛尔普萘洛尔第11页，此课件共33页哦发现发现1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现第12页，此课件共33页哦发现发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌
6、倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床第13页，此课件共33页哦普萘洛尔的合成普萘洛尔的合成三个部分三个部分-萘酚萘酚氯代环氧丙烷氯代环氧丙烷异丙胺异丙胺第14页，此课件共33页哦普萘洛尔的合成路线普萘洛尔的合成路线第15页，此课件共33页哦普萘洛尔合成中杂质的检查普萘洛尔合成中杂质的检查n n未反应完的未反应完的-萘酚，与对重氮苯磺酸萘酚，与对重氮苯磺酸盐反应出现橙红色盐反应出现橙红色第16页，此课件共33页哦盐酸普萘洛尔的理化性质盐酸普萘洛尔的理化性质n n强碱弱酸盐强碱弱酸盐n n在酸溶液中，侧链氧化分解在酸溶
7、液中，侧链氧化分解n n溶于水、乙醇，微溶于氯仿溶于水、乙醇，微溶于氯仿n n对热稳定对热稳定n n注意避光保存注意避光保存第17页，此课件共33页哦普萘洛尔的体内代谢普萘洛尔的体内代谢水解成水解成-萘酚萘酚侧链氧化成羧基侧链氧化成羧基第18页，此课件共33页哦其它非选择性其它非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂艾司洛尔：艾司洛尔：超短效超短效-受体阻滞剂，受体阻滞剂，t t t t1/21/21/21/2为为为为8 8分钟分钟氟司洛尔：氟司洛尔：超短效超短效-受体阻滞剂，受体阻滞剂，t t1/21/2为为为为7 7 7 7分钟分钟分钟分钟艾艾司司洛洛尔尔第19页，此课件共33页哦其它非选择性其它非
8、选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 结构改造得长效药物（降压药结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔：吲哚洛尔：每周只需服药每周只需服药1-21-2次次波引洛尔：可产生波引洛尔：可产生96h96h作用作用前前药药化化纳多洛尔：每日只需服一次纳多洛尔：每日只需服一次第20页，此课件共33页哦非选择性非选择性受体阻滞剂的缺点受体阻滞剂的缺点n n阻滞阻滞22受体受体支气管收缩，对支气管哮喘、支气管收缩，对支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病可诱发或加重哮喘。慢性阻塞性肺疾病可诱发或加重哮喘。n n使哮喘患者使用受到限制使哮喘患者使用受到限制第21页，此课件共33页哦第二类选择性第二类选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞
9、剂第22页，此课件共33页哦心房以心房以1 1为主，但支气管平滑肌以为主，但支气管平滑肌以2 2受体为主受体为主选择性选择性1 1受体阻滞剂，受体阻滞剂，降低了药物的降低了药物的副作用副作用第23页，此课件共33页哦4-醚取代醚取代4-酰氨基取代苯氧丙酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物醇胺类化合物阿替洛尔阿替洛尔美托洛尔美托洛尔主要为主要为4-4-取代苯取代苯氧丙醇胺类化合物氧丙醇胺类化合物第24页，此课件共33页哦酒石酸美托洛尔的体内代谢酒石酸美托洛尔的体内代谢口服吸收完全，半衰期口服吸收完全，半衰期37h主要以代谢物形式经肾脏排出体外主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径代谢途径脱甲基脱甲基去氨
10、基去氨基氧化氧化第25页，此课件共33页哦酒石酸美托洛尔的合成路线酒石酸美托洛尔的合成路线第26页，此课件共33页哦第三类非典型的第三类非典型的受体阻滞剂受体阻滞剂第27页，此课件共33页哦n n11兴奋引起血管收缩，药物同时具兴奋引起血管收缩，药物同时具1 1和和受体阻滞作用，具有协同作用受体阻滞作用，具有协同作用n n设计了使同一分子兼具设计了使同一分子兼具1 1和和受体阻滞作受体阻滞作用的药物用的药物n n用于重症高血压用于重症高血压n n代表药：拉贝洛尔、卡维地洛代表药：拉贝洛尔、卡维地洛第28页，此课件共33页哦非典型非典型受体阻滞剂受体阻滞剂拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 la
11、betalol carvedilol labetalol carvedilol拉贝洛尔拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。卡维地洛卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性受体阻滞剂。第29页，此课件共33页哦-受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系基本结构：基本结构：芳基乙醇胺芳基乙醇胺类或芳氧基丙或芳氧基丙醇胺醇胺类，其中在芳氧丙醇胺，
12、其中在芳氧丙醇胺类中，用中，用电子等子等排体排体S S，CH2CH2或或N NCH3CH3取代取代醚醚氧原子，都使活氧原子，都使活性降低性降低芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类芳氧基丙醇胺类芳氧基丙醇胺类第30页，此课件共33页哦用任何不能转变为羟基的基团取代醇羟基，用任何不能转变为羟基的基团取代醇羟基，活性消失（做成前药）活性消失（做成前药）构型异构体活性强，构型活性降低或消构型异构体活性强，构型活性降低或消失，药用外消旋体。失，药用外消旋体。第31页，此课件共33页哦-受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系第32页，此课件共33页哦小结小结n n普萘洛尔普萘洛尔 结构及结构特点 化学名 构效关系 理化性质n n-受体阻滞剂的分类及每类代表药物受体阻滞剂的分类及每类代表药物第33页，此课件共33页哦