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1、关于治疗中枢神经系统退行性疾病药物第一页，讲稿共五十四页哦中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)等。第二页，讲稿共五十四页哦发病原因几种假说：1.兴奋毒性(excitotoxicity)及钙超载：谷氨酸大量释放，激动AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，钙超载。2.细胞凋亡(apoptosis)：因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白”。3
2、.氧化应激：氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜脂质和DNA，导致细胞死亡。第三页，讲稿共五十四页哦第一节 抗帕金森病药（Antiparkinsonism Drugs）帕金森病(Parkinsons disease,PD)，又称震颤麻痹(paralysis agitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。1817年由英国人James Parkinson首次描述。第四页，讲稿共五十四页哦分类原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、
3、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒等所致类似PD的症状。第五页，讲稿共五十四页哦第六页，讲稿共五十四页哦主要症状主要症状：静止性震颤静止性震颤 肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活 不能自理不能自理,甚至卧床不起。甚至卧床不起。病因学说：病因学说：多巴胺（多巴胺（DADA）学说（公认）学说（公认）兴奋性神经毒性学说兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说氧自由基学说 线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说第七页，讲稿共五十四页哦病变部位及发病机制病变部位及发病机制基底神经节黑质纹状体D
4、A能神经元变性坏死 DA 维持机体正常运动功能锥体外系相互调节、动态平衡DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病 Ach （）（+）第八页，讲稿共五十四页哦根据以上发病机制，提出根据以上发病机制，提出PDPD治疗思路治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体治疗帕金森病第九页，讲稿共五十四页哦研究进展：研究进展：1 1、环境因素环境因素：近年来认为PD与接触一种甲 苯四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2 2、遗传、遗传：遗传因素导致线粒体复合物（NADH-CoQ还原酶）缺乏。-synuclein和parkin M
5、PTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-B第十页，讲稿共五十四页哦3 3、年龄老化：、年龄老化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基(超氧阴离子自由基、羟基自由基），导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。4 4、医源性、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。O O2 2-，OH 加重震颤麻痹症状DA
6、MAO-B第十一页，讲稿共五十四页哦 新的治疗思路新的治疗思路 以上氧化应激自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。第十二页，讲稿共五十四页哦一、左旋多巴及其增效剂左旋多巴（左旋多巴（L-dopa)L-dopa)药理作用与机制药理作用与机制 左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药
7、疗效更为显著，用药后患者感觉良好，淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。第十三页，讲稿共五十四页哦 机制机制 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。分子式：C9H11NO4分子量：197.19第十四页，讲稿共五十四页哦卡比多巴（卡比多巴（CarbidopaCarbidopa）苄丝肼（苄丝肼（benserazidebenserazide）外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方
8、左旋多巴制剂供临床应用。信尼麦（信尼麦（sinemet,sinemet,心宁美）心宁美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，复方苄丝肼（美多巴，MadoparMadopar）左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg）第十五页，讲稿共五十四页哦联合用药主要优点联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（70-80%）第十六页，讲稿共五十四页哦二、多巴胺受体激动剂（一）麦角类衍生物溴隐亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、麦角乙脲（lisuride）（二）非麦角类DA受体激动剂吡贝地尔罗平
9、尼洛普拉克索（三）选择性D2受体激动剂处于临床研究的有罗替高汀和sumanirole。第十七页，讲稿共五十四页哦三、单胺氧化酶B抑制药（MAOBI）司来吉兰（司来吉兰（SelegilineSelegiline）为特异性MAO-BI。MAO 共同参与酪胺和DA的降解。近年研究发现：MAO-B在PD的发病机制中起重要作用。MPTP MPP+（神经毒性）,引起神经元变性坏死；长期应用左旋多巴，脑内DA含量增高，在MAO-B氧化下产生自由基。也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一。A型（外周肠道）B型（中枢）MAO-B第十八页，讲稿共五十四页哦四、其他金刚烷胺（金刚烷胺（amantadinea
10、mantadine）机制：促进黑质纹状体DA神经末稍释放 DA。五、中枢肮胆碱药苯海索（苯海索（benzhexol)benzhexol)，又称安坦（，又称安坦（ArtaneArtane）机制：中枢抗胆碱作用，主要用于抗 精神病药引起的锥体外系症状（帕金森综合征）。第十九页，讲稿共五十四页哦第二节 治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆原发性痴呆症，又称阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD)血管性痴呆 AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，此外患者有精神行为的异常，如抑郁、焦虑、幻觉、错觉，
11、甚至攻击行为，但视力、运动能力等则不受影响。英每日有5%65岁以上的老人患此病，在各类退行性脑疾病中发病率最高。第二十页，讲稿共五十四页哦由德国巴伐利亚州精神病医生和神经解剖学家Alois Alzheimer 于1907年发现，他描述一位患有五年进行性记忆和语言能力丧失并表现识别能力障碍和痴呆的女病人。尸检发现脑内有SP和NFT，以后就把具有这种临床和病理特征的痴呆称为阿尔茨海默病。第二十一页，讲稿共五十四页哦一、组织病理学AD患者大脑皮质萎缩、脑体积缩小、脑沟增宽、脑室扩大。最特征性的病理学变化是细胞外淀粉样蛋白沉积（老年斑，senile plaque,SP）和神经元内纤维缠结（neurof
12、ibrillary tangle,NFT)。第二十二页，讲稿共五十四页哦第二十三页，讲稿共五十四页哦第二十四页，讲稿共五十四页哦SP主要分布于皮质，是致密的细胞外沉积物，其主要成分是由39-43个氨基酸组成的淀粉样蛋白（amyloid protein,A），周围被增大的轴突末梢（神经突）包绕，A由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）裂解而来。第二十五页，讲稿共五十四页哦 SP有弥散性斑（diffuse plaques）和神经炎斑（neuritic plaques）两型，前者主要是由40个氨基酸组成的肽类（A40），后者的A一般呈丝状，由40个或42-43
13、个氨基酸（A40、A42-43）组成，A40和A42-43在体外能自动集聚为丝状，而丝状A的毒性远大于非丝状A。神经炎斑内还可见营养障碍性树突和胶质细胞，可能系神经炎斑的毒性所致。第二十六页，讲稿共五十四页哦 NFT是异常磷酸化的螺旋状丝（phosphorylated helical filaments,PHF）在神经细胞内聚集而成，其主要成分是微管相关蛋白-tau蛋白。Tau蛋白存在于正常脑组织中，AD时因异常磷酸化而沉积于细胞内，破坏微管的稳定性及其功能。第二十七页，讲稿共五十四页哦此外，还可见皮质神经元和神经毡（神经突起构成的网状结构）丢失，有时出现皮质下白质继发性脱髓鞘。最早的细胞丧失
14、发生于内侧颞叶的内嗅区，主要为弥散性投射到皮质的Maynert基底核和其他皮质下核团胆碱能神经元，这些大的神经元主要向大脑皮质提供Ach，在介导注意和新的学习中起重要作用。神经病理学家研究发现这些神经元存在NFT，神经元死亡的主要形式是凋亡（apoptosis）。第二十八页，讲稿共五十四页哦SP好侵犯海马、颞叶和额叶皮质及胆碱能的神经核如基底核等部位，而初级感觉皮质和皮质下区则常幸免。以上病理分布特征与AD早期出现记忆障碍和认知功能障碍的临床特点相吻合。第二十九页，讲稿共五十四页哦A或tau蛋白与AD神经元变性的因果关系一直令人感兴趣，是研究的热点。尽管观点不一，但证据提示A是AD的致病原因，
15、为AD发生所必需。A沉积于大脑皮质见于疾病的早期，淀粉样前体蛋白（APP）过度分泌可引起AD或AD样综合证，包括Down综合征（21三体）及一些过度表达A的转基因小鼠。AD的分子和遗传学研究支持A沉积于细胞外，并聚集成丝状，是引起AD的原凶。Tau 蛋白异常也是AD的病因，对额颞性痴呆伴帕金森综合征（FTDP）及tau 蛋白病的研究表明，tau蛋白基因突变引起大量的NFT沉积，导致痴呆，但NFT沉积与SP无关。第三十页，讲稿共五十四页哦二、病因及发病机制（一）遗传因素 AD大多为散发，有5%-10%为家族性，呈常染色体显性遗传。增龄和遗传是AD的两大危险因素，后者包括阳性家族史及家族中有Dow
16、n氏综合征。已知有五种基因的突变可引起AD，其中前3种基因主要与家族性AD有关，而后2种则主要与散发性AD有关。第三十一页，讲稿共五十四页哦“唐氏儿”通常为先天性中度智力障碍。其特征主要表现严重的智力低下，智商（IQ）多为2060，只有同龄正常人的1/41/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。第三十二页，讲稿共五十四页哦第三十三页，讲稿共五十四页哦（二）APP与A 早期对早发性AD的研究，某些AD与21号染色体有关，后者编码APP，而APP是A的前体。APP是一种跨膜蛋白，表达于包
17、括大脑在内的许多组织，最长含有770个氨基酸残基（APP770），其在正常人中的功能不明。APP半衰期短，由蛋白酶通过和两条途径代谢。途经先由分泌酶在671和672残基间切割，继之再由分泌酶在712残基附近切割而产生A。后切割位点有两个，若在712和713间切割，产生含40个残基的短A（A40）；在714以后切割，则产生长A（A42或A43）。途经由分泌酶在687和688残基间切割，产生P3多肽，其功能不明，因而不产生A。第三十四页，讲稿共五十四页哦第三十五页，讲稿共五十四页哦研究发现A42-43的结构中含有一些功能区，如A25-35片段可产生神经毒性效应，在体外可引起分化和成熟的神经元树突和
18、轴突退变，进而引起神经元的死亡；A18-20能产生遗忘效应；A16-20是A多聚化并行成丝状的结合序列；A13-16为启动小胶质细胞和SP通过细胞表面结合位点相互作用所必需；A31-34可能是参与A识别和细胞表面的结合的区域。第三十六页，讲稿共五十四页哦第三十七页，讲稿共五十四页哦也已发现多种APP基因突变后可产生过量的长A（A42-43），引起早发性AD。AD神经炎斑中富含A42-43，与神经元营养不良过程有关，最易集聚为丝状形式，有人据此提出假说，认为AD是由于细胞外过多的A42-43形成不溶性的丝状结构导致神经元的损伤所致。第三十八页，讲稿共五十四页哦对A42-43如何损伤神经元进行了许
19、多研究。聚集成丝状的A42-43对培养的神经元有毒性作用，提示聚集的A42-43在体内有直接的毒性作用；此外A淀粉样沉积斑被小胶质细胞识别为是有害异体而被攻击。在感染等其他情况下，小胶质细胞活化释放细胞因子和其他介质对抗感染，因而对机体有益；然而在对A反应时，小胶质细胞释放的这些因子却不能破坏A，长期释放反而能损害神经元。A启动的神经毒性和炎症过程还可产生自由基，损伤神经元。第三十九页，讲稿共五十四页哦（三）载脂蛋白E 载脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）是一种34000的蛋白质，在胆固醇的转运、摄取和再分布过程中起重要的作用。ApoE有2、3和4三种等位基因，其编码的蛋白
20、质分别为ApoE2、ApoE3和 ApoE4，以共显形式遗传。已知4等位基因增加AD发病的风险，降低发病的年龄；相反，2则降低AD发病的风险，延迟发病的年龄，因而具有保护性。据此推测ApoE基因是普通型（非家族性）AD发病风险的重要调节剂。第四十页，讲稿共五十四页哦ApoE4促使淀粉样蛋白的生成，产生含A样斑块，该过程系由于脂蛋白引起的一种反应，增加A产生和（或）使聚集形式的A稳定所致。第四十一页，讲稿共五十四页哦（四）炎症第四十二页，讲稿共五十四页哦（五）氧化应激第四十三页，讲稿共五十四页哦（六）蛋白酶活化级联特异性蛋白酶系统在早期进行性活化，其中最主要的是核内质溶酶体以及钙蛋白酶-钙蛋白酶
21、抑素系统（endosomal-lysosomal and calpain-calpastatin systems)。推测与AD发病有关的正常老化以及各种遗传与环境均能激活和（或）破坏该蛋白酶系统的稳定性，导致组织蛋白酶失衡，引起AD的特征性变化-A集聚。第四十四页，讲稿共五十四页哦（七）铜、锌等金属铜、锌是人体不可缺少的营养物质，不仅与正常生理功能有关，且与AD的病理学有关。在APP695外功能区富含半胱氨酸区内发现有特异而可饱和性的Zn2+和Cu2+结合位点，Zn2+可与APP结合，调节APP的产生、转运和加工；而APP可减少Cu2+转变成Cu+使Cys144和Cys155氧化。在正常生理状
22、态下，Zn2+、Cu2+和Fe2+与A及APP相互作用，在这些金属离子和A代谢之间存在一种平衡，环境或遗传因素导致这种代谢平衡紊乱，引起Zn2+浓度增高和淀粉样蛋白沉积，促使A与Cu2+、Fe3+等氧化还原反应金属相互作用失常，产生Zn2+诱导和（或）A介导的氧化应激和细胞毒性。近年来金属离子在AD发病中的作用日益受到重视，甚至认为Zn2+在AD的发病中起关键作用。第四十五页，讲稿共五十四页哦（八）神经递质的变化主要生化改变：脑内胆碱能神经元丢失，ChAT活性和ChAT mRNA水平均显著降低，导致Ach减少。皮质NE、5-HT也降低；颞、顶和额叶皮质SS减少；海马Glu降低。第四十六页，讲稿
23、共五十四页哦 认知和记忆障碍的解剖学基础为海马组织结构萎缩，功能基础是胆碱能神经兴奋传递障碍和胆碱受体变性，神经元数目减少。增加中枢胆碱能神经功能，胆碱酯酶抑制剂效果肯定，M受体激动药正在临床实验阶段。第四十七页，讲稿共五十四页哦一、胆碱酯酶抑制药最早治疗AD的药物是1993年美国食品药品管理局批准的第一代胆碱酯酶的抑制剂他克林(tacrine)，它能够改善患者的认知功能，但由于肝毒性较严重，临床已很少使用。多奈哌齐（donepezil，安理申）利斯的明（rivastigmine)加兰他敏（galantamine）石杉碱甲（huperzine A）第四十八页，讲稿共五十四页哦二、M受体激动药占
24、诺美林（xanomeline）是选择性M1受体激动剂，易透过血脑屏障，高剂量能明显改善AD患者的认知功能和行为能力，易引起胃肠和心血管方面的不良反应。其它：分泌酶抑制药、A 疫苗、非甾体抗炎药、氧自由基清除剂、雌激素、神经生长因子及其增强剂在研究中。第四十九页，讲稿共五十四页哦目前AD的治疗研究依然是一个富有挑战性的课题，其道路必漫长而崎岖。相信随着研究的不断深入，最终能完全阐明AD发病的分子生物学机制，有可能从病因上进行治疗；此外，识别出具有痴呆遗传素质的个体及早进行干预性治疗，有可能预防AD的发生。第五十页，讲稿共五十四页哦第三节 亨廷顿病（Huntingtons Disease,HD)H
25、D是一种遗传性慢性进行性舞蹈病，是一种常染色体显性遗传病。主要症状：全身舞蹈，手足徐动不自主运动，以及进行性痴呆。病理：尾核和壳核的小型中间神经元明显丧失，伴有大脑皮质的萎缩和脑室扩大。主要生化改变：纹状体内GABA减少，导致DA含量增多。第五十一页，讲稿共五十四页哦第五十二页，讲稿共五十四页哦病因：遗传性疾病，致病基因位于第4号染色体短臂远端，引起纹状体失去GABA能神经元的抑制。用海人草酸（Kainic acid)或鹅膏菌草酸（Ibotenic acid)等兴奋性神经毒素注入纹状体已成功在鼠类机灵长类动物复制出亨廷顿病模型。第五十三页，讲稿共五十四页哦感感谢谢大大家家观观看看第五十四页，讲稿共五十四页哦