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1、第七章抗胆碱酯酶药和第七章抗胆碱酯酶药和现在学习的是第1页，共28页第一节第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶胆碱酯酶：真性胆碱酯酶胆碱酯酶：真性胆碱酯酶(AChE)突触突触 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(BChE)血浆血浆AChE通过下列三个步骤水解通过下列三个步骤水解ACh：1、ACh+AChE复合物复合物2、复合物、复合物(裂解裂解)胆碱胆碱+乙酰化乙酰化AChE3、乙酰化、乙酰化AChE(水解水解)乙酸乙酸+AChE现在学习的是第2页，共28页现在学习的是第3页，共28页第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【作用机理作用机理】抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药+AChE复合物复合物 复合物裂解和水解较慢（或
2、不能裂解与分解）复合物裂解和水解较慢（或不能裂解与分解）AChE活性受抑制活性受抑制ACh增多或堆积增多或堆积 产生拟胆碱作用。产生拟胆碱作用。药物分类药物分类易逆性抗易逆性抗AChE药药难逆性抗难逆性抗AChE药药现在学习的是第4页，共28页案例案例7-1：重症肌无力：重症肌无力 患者、女、患者、女、46岁。因复视、眼睑下垂、进行性加重岁。因复视、眼睑下垂、进行性加重2年，易疲乏，年，易疲乏，肢体无力，晨轻暮重，活动后加重，休息后减轻已有肢体无力，晨轻暮重，活动后加重，休息后减轻已有3个月而入院。个月而入院。体格检查：体格检查：反复闭目致闭目无力，凝视一个方向稍疲劳时出现复视，反复闭目致闭目
3、无力，凝视一个方向稍疲劳时出现复视，反复咀嚼感到明显无力，令患者紧握检查者双手时感到渐渐无力，下反复咀嚼感到明显无力，令患者紧握检查者双手时感到渐渐无力，下蹲蹲5次后起立困难。无肌萎缩，浅感觉正常。心肺正常。次后起立困难。无肌萎缩，浅感觉正常。心肺正常。辅助检查辅助检查:肌疲劳试验阳性和依酚氯铵试验阳性肌疲劳试验阳性和依酚氯铵试验阳性 治疗：治疗：甲基强的松龙静脉滴注每天甲基强的松龙静脉滴注每天500 mg，减量后口服强的松，减量后口服强的松片，同时服用溴吡啶斯的明片片，同时服用溴吡啶斯的明片60mg/次，次，4次次/日，日，分别于三餐前分别于三餐前和晚间和晚间9时服用，各症状基本改善出院。时
4、服用，各症状基本改善出院。问题：问题：1.重症肌无力的诊断和治疗分别应用依酚氯铵和溴吡斯的明的依据是重症肌无力的诊断和治疗分别应用依酚氯铵和溴吡斯的明的依据是什么？什么？2.抗胆碱酯酶药用药时有哪些注意事项及禁忌症？抗胆碱酯酶药用药时有哪些注意事项及禁忌症？现在学习的是第5页，共28页一、易逆性的抗胆碱酯酶药一、易逆性的抗胆碱酯酶药 常用药物常用药物:新斯的明、新斯的明、吡斯的明吡斯的明 毒扁豆碱（依色林）毒扁豆碱（依色林）依酚氯铵依酚氯铵 安贝氯铵安贝氯铵 地美溴铵地美溴铵 加兰他敏加兰他敏 他克林他克林 多奈哌齐多奈哌齐 现在学习的是第6页，共28页（一）易逆性的抗胆碱酯酶药的一般特性（一
5、）易逆性的抗胆碱酯酶药的一般特性【药理作用药理作用】1、骨骼肌兴奋：抑制、骨骼肌兴奋：抑制AChE、直接激动、直接激动NM受体和促受体和促ACh释放释放2、平滑肌兴奋：抑制、平滑肌兴奋：抑制AChE ACh3、眼睛：缩瞳、眼内压、眼睛：缩瞳、眼内压、调节痉挛、调节痉挛4、心血管：心率减慢、心血管：心率减慢、CO、大剂量、大剂量BP（外周和中枢的综合作用）（外周和中枢的综合作用）5、中枢抗胆碱酯酶作用：、中枢抗胆碱酯酶作用：他克林他克林 多奈哌齐多奈哌齐 现在学习的是第7页，共28页【临床应用临床应用】1、重症肌无力、重症肌无力（新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵治疗，依酚氯铵诊断）（新斯的明、吡斯的
6、明、安贝氯铵治疗，依酚氯铵诊断）2、肠气胀和尿潴留、肠气胀和尿潴留（新斯的明）（新斯的明）3、青光眼、青光眼（毒扁豆碱、地美溴铵）（毒扁豆碱、地美溴铵）4、阵发性室上性心动过速、阵发性室上性心动过速5、非去极化性肌松药过量中毒解救、非去极化性肌松药过量中毒解救 （新斯的明、依酚氯铵）（新斯的明、依酚氯铵）6、阿尔茨海默病、阿尔茨海默病现在学习的是第8页，共28页【体内过程体内过程】季铵，脂溶性低，口服吸收少季铵，脂溶性低，口服吸收少而不规则。在血浆、肝脏代谢，而不规则。在血浆、肝脏代谢，不易透过角膜及血脑屏障。不易透过角膜及血脑屏障。新斯的明新斯的明现在学习的是第9页，共28页【作用机制作用机
7、制】新斯的明新斯的明+AChE复合物复合物 AChE 二甲胺基甲酸二甲胺基甲酸裂解、水解较慢裂解、水解较慢AChE活性降低、活性降低、ACh增多增多现在学习的是第10页，共28页易易逆逆性性抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药的的作作用用现在学习的是第11页，共28页【药理作用特点药理作用特点】1、对、对骨骼肌骨骼肌的兴奋作用的兴奋作用最强最强抑制抑制AChE直接激动直接激动NM受体受体促促ACh释放释放2、对、对胃肠道、膀胱胃肠道、膀胱平滑肌的兴奋作用平滑肌的兴奋作用较强较强3、其他作用、其他作用弱：弱：心血管、腺体、眼睛和支气心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌等。管平滑肌等。现在学习的是第12页，共28
8、页【不良反应不良反应】1、副作用、副作用2、过量：似有机磷酸酯中毒、过量：似有机磷酸酯中毒 【禁忌症禁忌症】机械性肠梗阻机械性肠梗阻 尿路梗阻尿路梗阻 支气管哮喘支气管哮喘现在学习的是第13页，共28页 吡斯的明吡斯的明1、作用弱、慢、作用弱、慢、长长2、重症肌无力、肠气胀和尿潴留、重症肌无力、肠气胀和尿潴留安贝氯铵安贝氯铵作用作用久久，治疗重症肌无力，治疗重症肌无力依酚氯铵依酚氯铵1、作用、作用快、短快、短。（不宜作为治疗药）。（不宜作为治疗药）2、用于重症肌无力、用于重症肌无力诊断和鉴别用量诊断和鉴别用量 现在学习的是第14页，共28页 毒扁豆碱毒扁豆碱(依色林依色林)和和地美溴铵地美溴铵
9、（易透过角膜）（易透过角膜）缩瞳和降低眼内压缩瞳和降低眼内压 主要治疗主要治疗青光眼青光眼他克林他克林（1993美国美国FDA批准）（肝毒性）批准）（肝毒性）多奈哌齐多奈哌齐，安理申（，安理申（Donepezil）利凡斯的明利凡斯的明（Rivastigmine 又名又名exelon，艾斯能），艾斯能）石杉碱甲石杉碱甲美曲磷脂美曲磷脂抑制中枢抑制中枢AChE主要用于阿尔茨海默病主要用于阿尔茨海默病（皮层下区域，如下橄榄核胆碱能神经元完整性缺陷）（皮层下区域，如下橄榄核胆碱能神经元完整性缺陷）改善认知能力、定向能力和记忆能力改善认知能力、定向能力和记忆能力加兰他敏：主要用于脊髓灰质炎后遗症的加兰他
10、敏：主要用于脊髓灰质炎后遗症的现在学习的是第15页，共28页二、难逆性的抗胆碱酯酶药二、难逆性的抗胆碱酯酶药敌敌畏、敌百虫、乐果敌敌畏、敌百虫、乐果内吸磷、对硫磷、甲拌磷内吸磷、对硫磷、甲拌磷沙林、梭曼、塔崩沙林、梭曼、塔崩有机磷酸酯类有机磷酸酯类 毒物毒物现在学习的是第16页，共28页案例案例7-2：患者，男，患者，男，26岁。口服岁。口服“敌敌畏敌敌畏”约约150ml，20分钟被发现急分钟被发现急送入院。体检：患者大汗淋漓，流涎；反复呕吐，呕吐物有特殊蒜臭气送入院。体检：患者大汗淋漓，流涎；反复呕吐，呕吐物有特殊蒜臭气味，小便失禁，瞳孔直径味，小便失禁，瞳孔直径12mm，对光反射迟钝，呼吸
11、困难，听，对光反射迟钝，呼吸困难，听诊肺部湿罗音；心率快，血压基本正常；四肢及面部肌纤维颤动，诊肺部湿罗音；心率快，血压基本正常；四肢及面部肌纤维颤动，语言不清，精神恍惚，烦躁不安，无抽搐。语言不清，精神恍惚，烦躁不安，无抽搐。辅助检查：血常规正常。胆碱酯酶活性辅助检查：血常规正常。胆碱酯酶活性30%诊断：急性有机磷杀虫剂中毒（重度中毒）诊断：急性有机磷杀虫剂中毒（重度中毒）治疗：立即用治疗：立即用2%碳酸氢钠溶液碳酸氢钠溶液反复洗胃反复洗胃，同时立即静脉注射，同时立即静脉注射阿托阿托品品10mg，以后每半小时给阿托品，以后每半小时给阿托品2mg 静脉注射。共应用静脉注射。共应用16mg 后后
12、达阿托品化达阿托品化，改为，改为1mg 皮下注射，每四小时一次。皮下注射，每四小时一次。碘解磷定碘解磷定1g 稀释后静脉注射。稀释后静脉注射。2小时后重复给药小时后重复给药0.5g 以后根据胆碱酯酶检查结以后根据胆碱酯酶检查结果调整剂量果调整剂量 问题：问题：1.有机磷中毒的机制、中毒表现和解救原则是什么？有机磷中毒的机制、中毒表现和解救原则是什么？2.阿托品和解磷定应用的依据是什么？使用原则。阿托品和解磷定应用的依据是什么？使用原则。现在学习的是第17页，共28页【中毒机制中毒机制】有机磷有机磷+AChE磷酰化磷酰化AChE(难以水解难以水解)ACh堆积堆积老化老化单烷氧基磷酰化单烷氧基磷酰
13、化AChE中毒症状中毒症状急性中毒急性中毒慢性中毒慢性中毒现在学习的是第18页，共28页急性中毒表现急性中毒表现1、M样症状样症状腺体分泌增加：腺体分泌增加：流涎、大汗淋漓、肺湿罗音、流泪等流涎、大汗淋漓、肺湿罗音、流泪等平滑肌兴奋：平滑肌兴奋：呼吸困难、肺水肿；恶心、呕吐、腹痛、腹呼吸困难、肺水肿；恶心、呕吐、腹痛、腹泻；大小便失禁。泻；大小便失禁。眼睛：眼睛：瞳孔针尖样大小、眼痛、视力模糊瞳孔针尖样大小、眼痛、视力模糊心血管：心血管：心率减慢、心率减慢、Bp。中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤、粘膜中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤、粘膜现在学习的是第19页，共28页2、N样症状样症状：1）神经节
14、兴奋（）神经节兴奋（NN）：）：平滑肌、眼睛、腺体似平滑肌、眼睛、腺体似M样症状样症状心血管：心率心血管：心率、Bp2）骨骼肌）骨骼肌(NM)：肌束颤动、肌无力、麻痹。：肌束颤动、肌无力、麻痹。3、中枢神经系统、中枢神经系统先兴奋先兴奋（躁动不安、幻觉、谵妄、惊厥）（躁动不安、幻觉、谵妄、惊厥）后抑制（后抑制（头晕、乏力、意识模糊、共济失调、头晕、乏力、意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷等反射消失、昏迷等）现在学习的是第20页，共28页 急性中毒分为：急性中毒分为：轻度中毒轻度中毒:M 样症状样症状 为主为主中度中毒中度中毒:M 样样+N样样 症状症状 重度中毒重度中毒:M 样样+N样样+CN
15、S 症状症状死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍血管功能障碍中毒死亡可发生在中毒死亡可发生在5min24h现在学习的是第21页，共28页急性中毒后的特殊情况急性中毒后的特殊情况1、迟发性神经损害：、迟发性神经损害：部分严重中毒的患者，在中毒部分严重中毒的患者，在中毒症状消失后数周或月余表现的神经损害症状：症状消失后数周或月余表现的神经损害症状：进进行性肢端麻痹行性肢端麻痹（神经轴突脱髓鞘变性，机制不明）（神经轴突脱髓鞘变性，机制不明）2、中间型综合症：、中间型综合症：在急性中毒症状缓解后发生（通常在急性中毒症状缓解后发生（通常在中毒后在中毒后2496
16、h）突然死亡，死亡前现有颈、）突然死亡，死亡前现有颈、上肢肌肉麻痹；或眼睑下垂、面瘫等。上肢肌肉麻痹；或眼睑下垂、面瘫等。现在学习的是第22页，共28页慢性中毒表现慢性中毒表现血中血中AChE活性持续明显下降活性持续明显下降临床体征：临床体征：神经衰弱综合征神经衰弱综合征（头痛、头晕、失眠、乏（头痛、头晕、失眠、乏力视力模糊、记忆力减退、多汗等）力视力模糊、记忆力减退、多汗等）偶见肌束颤动及瞳孔缩小。偶见肌束颤动及瞳孔缩小。处理：加强劳动保护，避免接触处理：加强劳动保护，避免接触现在学习的是第23页，共28页【急性中毒的诊断及防治急性中毒的诊断及防治】1、诊断：、诊断：毒物接触史、临床症状和毒
17、物接触史、临床症状和AChE活性活性2、预防、预防：加强管理，采取有效的劳动保护措施，加强管理，采取有效的劳动保护措施，进行安全知识教育。进行安全知识教育。3、治疗原则、治疗原则 1)避免继续吸收避免继续吸收移出现场移出现场清洗皮肤（温水、皂水）清洗皮肤（温水、皂水）洗胃洗胃(2%NaHCO3/0.9%NS)注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃2)特效解毒药物：阿托品特效解毒药物：阿托品AChE复活药复活药3)对症治疗：对症治疗：维持呼吸，抗惊厥和抗休克维持呼吸，抗惊厥和抗休克现在学习的是第24页，共28页解除解除M样症状（松弛平滑肌、抑制腺体分泌、样症状（松弛
18、平滑肌、抑制腺体分泌、扩大瞳孔、加快心率和调节血压）。扩大瞳孔、加快心率和调节血压）。较大剂量对抗部分中枢症状和神经节阻滞较大剂量对抗部分中枢症状和神经节阻滞（对对N2-R激动引起肌束颤动和肌无力症状无效）激动引起肌束颤动和肌无力症状无效）用药原则：用药原则：尽早、反复、足量尽早、反复、足量（阿托品化）（阿托品化）中、重度中毒中、重度中毒合用合用胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药用药原则：用药原则：尽早、反复、适量、合用尽早、反复、适量、合用阿托品。阿托品。阿托品阿托品现在学习的是第25页，共28页 第三节第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有
19、机磷酸胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有：常用的有：碘解磷定碘解磷定 PAM 氯解磷定氯解磷定PAM-Cl现在学习的是第26页，共28页 【解毒机制解毒机制】1、解磷定、解磷定+磷酰化磷酰化AChE复合物（裂解）复合物（裂解）磷磷酰化解磷定酰化解磷定+AChE（游离、恢复活性）（游离、恢复活性）2、解磷定、解磷定+游离有机磷酸酯类游离有机磷酸酯类磷酰化解磷定磷酰化解磷定（阻止有机磷酸酯类继续抑制（阻止有机磷酸酯类继续抑制AChE活性）活性）现在学习的是第27页，共28页解磷定的作用解磷定的作用现在学习的是第28页，共28页