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1、第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第1页，此课件共22页哦学习目标学习目标(learning target)n1.理解难逆性胆碱酯酶抑制药和复活药的作用机制、临理解难逆性胆碱酯酶抑制药和复活药的作用机制、临床应用；理解新斯的明的作用、用途、不良反应；床应用；理解新斯的明的作用、用途、不良反应；n掌握有机磷中毒表现及其防治。掌握有机磷中毒表现及其防治。2了解其他易逆性胆碱酯酶抑制药作用特点。了解其他易逆性胆碱酯酶抑制药作用特点。第2页，此课件共22页哦主要内容一、抗胆碱酯酶药一、抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药二、二、难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶
2、药第3页，此课件共22页哦M胆碱受体胆碱受体心脏心脏窦房结窦房结传导传导系统系统心肌心肌心率心率传导传导收缩力收缩力平滑肌平滑肌收缩收缩虹膜括约肌虹膜括约肌瞳孔瞳孔支气管平滑肌支气管平滑肌收缩收缩呼吸呼吸收缩收缩胃肠平滑肌胃肠平滑肌蠕动蠕动膀胱逼尿肌膀胱逼尿肌收缩收缩 排尿排尿N胆碱受体胆碱受体N1.R:神经节兴奋神经节兴奋N2.R收缩收缩（M样作用）样作用）（N样作用）样作用）胆碱受体胆碱受体Ach NAchE腺体腺体分泌分泌汗腺、汗腺、唾液腺唾液腺骨骼肌骨骼肌 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药第4页，此课件共22页哦 一、胆碱酯酶胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)n分类
3、 AChE真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶（AChE）假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶（BChE）分布突触间隙突触间隙效应器接头效应器接头红细胞红细胞分布 血浆、肝、脑、血浆、肝、脑、皮肤、胃肠平滑肌皮肤、胃肠平滑肌第5页，此课件共22页哦胆碱酯酶胆碱酯酶特点：特点：1.AChE：水解：水解Ach的专一性酶，活性高，的专一性酶，活性高，一个酶分子在一个酶分子在1分钟内可水解分钟内可水解610 5分子分子Ach。2.BChE：对：对Ach的作用弱，可水解其他酯类，的作用弱，可水解其他酯类，如琥珀胆碱、普鲁卡因等。如琥珀胆碱、普鲁卡因等。结构结构AchEAchE表面有两个表面有两个能与能与AchAch结合的结合的
4、活性部位活性部位 阴离子部位阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基（带负电）含谷氨酸残基酯解部位：酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）组氨酸咪唑环（构成碱性作用点）组氨酸咪唑环（构成碱性作用点）第6页，此课件共22页哦AChE 通过三个步骤水解通过三个步骤水解ACh：结合结合酯解水酯解水解解ACh与与AchE复合复合物裂解，释放胆物裂解，释放胆碱和乙酰化碱和乙酰化AchE结合结合：ACh季铵阳季铵阳离子头，以静电离子头，以静电引力引力 与与 酶的酶的 阴阴离子部位结合，离子部位结合，酶酯解部位酶酯解部位 丝氨丝氨酸羟基与酸羟基与ACh羰基羰基碳结合。碳结合。乙酰化乙
5、酰化AchE迅速水迅速水解，分离出乙酸，解，分离出乙酸，恢复酶活性。恢复酶活性。第7页，此课件共22页哦 二、二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（anticholinesterase agents）n定义：定义：能与能与AchEAchE牢固结合，使牢固结合，使AchEAchE活性受到抑制，从而使胆活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的碱能神经末梢释放的Ach Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。堆积或增多，产生拟胆碱作用。AchAchAchAchAchM.R M样样 作用作用 AchEN.RAch N样样作用作用抗抗AchE药药 突触突触新斯的明新斯的明毒扁豆碱毒扁豆碱第8页，此课件共22页哦an
6、ticholinesterase agents分类 根据药物与根据药物与AChE结合后解离速度的快慢分为：结合后解离速度的快慢分为：n易逆性抗易逆性抗AChE药：新斯的明；毒扁豆碱等药：新斯的明；毒扁豆碱等n难逆性抗难逆性抗AChE药：药：有机磷酸酯类有机磷酸酯类*第9页，此课件共22页哦一、难逆性抗一、难逆性抗AChE药药n有机磷酸酯类：内吸磷、对硫磷、敌敌畏、乐果等。有机磷酸酯类：内吸磷、对硫磷、敌敌畏、乐果等。职业性职业性 有机磷农药有机磷农药生产与使用生产与使用人员人员中毒原因中毒原因第10页，此课件共22页哦中毒途径有机磷有机磷皮肤粘膜皮肤粘膜呼吸道呼吸道消化道消化道全身中毒机制第1
7、1页，此课件共22页哦中毒机制中毒机制有机磷有机磷+AchE磷酰化磷酰化AchECholinergic nerveAchM.R堆积堆积N.R眼眼支气管支气管胃肠平滑肌胃肠平滑肌膀胱逼尿肌膀胱逼尿肌心心腺体腺体神经节神经节骨骼肌骨骼肌第12页，此课件共22页哦中毒症状中毒症状1.急性中毒：急性中毒：M样症状、样症状、N样症状、中枢样症状、中枢 轻度：轻度：M样症状；样症状；中度：中度：M样症状、样症状、N样症状样症状 重度重度：M样症状、样症状、N样症状、中枢神经系统症状样症状、中枢神经系统症状2.慢性中毒慢性中毒:长期从事生产或接触者长期从事生产或接触者,症状不明显。症状不明显。3.迟发性神经
8、损害：症状消失后的数周出现进行性上肢或下肢麻痹。迟发性神经损害：症状消失后的数周出现进行性上肢或下肢麻痹。中毒的防治第13页，此课件共22页哦中毒的防治中毒的防治n预防：严格执行农药生产、管理制度，加强教育预防：严格执行农药生产、管理制度，加强教育n治疗：及早用药、联合用药、足量用药、重复用药。治疗：及早用药、联合用药、足量用药、重复用药。1.迅速清除毒物迅速清除毒物:敌百虫不能用碱性液洗胃敌百虫不能用碱性液洗胃;对硫磷不能用高锰酸钾对硫磷不能用高锰酸钾洗胃。洗胃。2.应用应用M受体阻断药：缓解受体阻断药：缓解M样症状和部分中枢症状；样症状和部分中枢症状；阿托品化阿托品化 3.应用胆碱酯酶复活
9、药：氯解磷定和碘解磷定应用胆碱酯酶复活药：氯解磷定和碘解磷定原则原则第14页，此课件共22页哦二、胆碱酯酶复活药二、胆碱酯酶复活药 （cholinesterase reactivator）n有机磷有机磷+AchEAchE 失活失活磷酰化磷酰化-AchE不能水解不能水解Ach体内体内Ach堆积堆积解解 磷磷 定定有机磷有机磷磷酰化磷酰化-AchE磷酰化解磷定磷酰化解磷定 AchE第15页，此课件共22页哦临床应用临床应用n1.中毒和重度有机磷中毒。中毒和重度有机磷中毒。n2.与阿托品联合应用于中、重度有机磷中毒与阿托品联合应用于中、重度有机磷中毒n3.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒效果好，对敌对
10、内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒效果好，对敌百虫、敌敌畏疗效较差，对乐果无效。百虫、敌敌畏疗效较差，对乐果无效。n 对中毒者缓慢静脉注射给药。对中毒者缓慢静脉注射给药。第16页，此课件共22页哦三、易逆性抗三、易逆性抗AChE药药Neostigmine AChENeostigmine -AChECholinergic nerveAChM.Rheartglandsmooth muscleN.RGanglionMuscleCh+Acidelimination2h第17页，此课件共22页哦作用与应用作用与应用nNeostigmine：作用强度顺序：作用强度顺序骨骼肌骨骼肌胃肠、膀胱平滑肌胃肠、膀胱平滑肌
11、心血管心血管、腺腺 体、眼、支气管体、眼、支气管 机制：机制：(-)AchE;(-)AchE;直接直接(+)N(+)N2 2-R;-R;(+)(+)运动运动N N末梢释放末梢释放AchAch 治疗重症肌无力治疗重症肌无力术后腹气胀术后腹气胀尿潴留尿潴留阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速阿托品中毒解救阿托品中毒解救肌松药中毒解救肌松药中毒解救口服口服或皮下或肌内注射给药或皮下或肌内注射给药第18页，此课件共22页哦不良反应与应用注意事项不良反应与应用注意事项n主要为胆碱能主要为胆碱能N过度兴奋。过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过缓过度兴奋。过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过缓等。等。n 使
12、用使用Neostigmine前应先测心率前应先测心率，过缓用阿托品，观察。过缓用阿托品，观察。n 有吞咽困难者，应避免口服。有吞咽困难者，应避免口服。n 氨基苷类、林可霉素、多粘菌素、利多卡因静注、奎尼丁肌注均氨基苷类、林可霉素、多粘菌素、利多卡因静注、奎尼丁肌注均能抑制神经肌肉接头，使肌张力下降，拮抗本药兴奋骨骼肌的作能抑制神经肌肉接头，使肌张力下降，拮抗本药兴奋骨骼肌的作用。也可使酯类局麻药及琥珀胆碱的灭活缓慢而出现中毒。用。也可使酯类局麻药及琥珀胆碱的灭活缓慢而出现中毒。n 禁用于机械性肠梗阻、泌尿道梗阻及支气管哮喘者。禁用于机械性肠梗阻、泌尿道梗阻及支气管哮喘者。n 本药个体差异大，剂
13、量应个体化。静注危险；阿托品解救本药个体差异大，剂量应个体化。静注危险；阿托品解救第19页，此课件共22页哦毒扁豆碱毒扁豆碱（physostigmine,依色林）依色林）n与新斯的明不同：与新斯的明不同：n叔胺：叔胺：n P.O、注射易吸收、注射易吸收n易透过易透过BBB(中枢作用中枢作用)n易透过角膜易透过角膜n机制与新斯的明相似机制与新斯的明相似q（无兴奋受体作用（无兴奋受体作用）n新斯的明新斯的明n季铵；脂溶性低季铵；脂溶性低n不透不透BBB和角膜和角膜n生物利用度低，口服剂量生物利用度低，口服剂量明显大于肌注剂量，但一明显大于肌注剂量，但一般多采用口服给药般多采用口服给药第20页，此课
14、件共22页哦毒扁豆碱：眼科治疗青光眼比较比较毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用作用降低眼内压降低眼内压降低眼内压降低眼内压机制机制(+)虹膜括约肌虹膜括约肌MR（直接）（直接）(-)AChE（间接）（间接）应用应用青光眼青光眼青光眼青光眼起效起效1030min5min维持时间维持时间4 8h1 2d刺激性刺激性弱弱强强性质性质稳定稳定不稳定、易分解不稳定、易分解不良反应不良反应少少头痛、眼痛头痛、眼痛第21页，此课件共22页哦同类药n与新斯的明比较与新斯的明比较n比斯的明：慢、弱、持久比斯的明：慢、弱、持久 n安贝氯胺：强、持久安贝氯胺：强、持久n加兰他敏：弱加兰他敏：弱第22页，此课件共22页哦