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1、感染性休克发病分子机理感染性休克发病分子机理及治疗进展及治疗进展现在学习的是第1页，共37页 感染性休克是由微生物及其毒素产物直感染性休克是由微生物及其毒素产物直接或间接地引起急性微循环灌注不足，导接或间接地引起急性微循环灌注不足，导致组织缺氧，细胞损害进一步导致正常代致组织缺氧，细胞损害进一步导致正常代谢和功能障碍，甚至造成多器官衰竭的危谢和功能障碍，甚至造成多器官衰竭的危重综合征。重综合征。现在学习的是第2页，共37页一、感染性休克的分子机制一、感染性休克的分子机制（一）病原微生物的炎症启动作用（一）病原微生物的炎症启动作用 内毒素（内毒素（LPS）是）是G-杆菌的外膜上的脂杆菌的外膜上的
2、脂多糖成分，由外层多糖成分，由外层O-特异性多糖侧链，中特异性多糖侧链，中层层多糖中心部多糖中心部R，内层类脂，内层类脂A三部分组三部分组成，类脂成，类脂A是主要毒性成分。是主要毒性成分。现在学习的是第3页，共37页 内毒素可释放入血或直接作用于多种效内毒素可释放入血或直接作用于多种效应细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞、内应细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞）其中游离内毒素活性比在细胞膜皮细胞）其中游离内毒素活性比在细胞膜上的活性高出上的活性高出80倍，它是机体免疫反应的倍，它是机体免疫反应的主要启动因子。主要启动因子。现在学习的是第4页，共37页 G+球菌的细胞壁成分及其毒素是炎症反球菌
3、的细胞壁成分及其毒素是炎症反应的重要启动因子。应的重要启动因子。G+球菌释放肠毒素和球菌释放肠毒素和外毒素是外毒素是T淋巴细胞刺激剂而称为超抗原，淋巴细胞刺激剂而称为超抗原，有的有的G+球菌不产生超抗原但其细胞壁成分球菌不产生超抗原但其细胞壁成分肽聚糖和磷壁酸等均能诱导炎症介质产生肽聚糖和磷壁酸等均能诱导炎症介质产生激活补体系统，导致休克及多器官衰竭发激活补体系统，导致休克及多器官衰竭发生。生。病毒及其产物病毒及其产物激活全身炎症连锁反应激活全身炎症连锁反应 现在学习的是第5页，共37页（二）机体的免疫反应（二）机体的免疫反应n nLPS等启动因子等启动因子刺激机体效应细胞刺激机体效应细胞炎症
4、炎症反应反应 初始炎症因子初始炎症因子TNF-和和IL-1炎症因子炎症因子IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IFN-现在学习的是第6页，共37页 其它脂类介质：有血栓素、白三烯、血其它脂类介质：有血栓素、白三烯、血小板活化因子（小板活化因子（PAF）、前列腺素、补体等）、前列腺素、补体等释放，释放，进一步放大炎症反应进一步放大炎症反应 现在学习的是第7页，共37页 诱导产生诱导产生趋化因子，粘附分子，白细趋化因子，粘附分子，白细胞上胞上L-选择素，整合素选择素，整合素单核细胞、多形单核细胞、多形核白细胞核白细胞移行到局部感染灶移行到局部感染灶现在学习的是第8页，共37页激活补体系统激
5、活补体系统进一步增强杀菌能力进一步增强杀菌能力诱导环氧化酶诱导环氧化酶花生四烯酸代谢产物（前列花生四烯酸代谢产物（前列腺素腺素E，前列环素和血栓素和血酸素）等，前列环素和血栓素和血酸素）等机体除了产生炎症反应外，还通过其它内源性机体除了产生炎症反应外，还通过其它内源性调节途径清除细菌。调节途径清除细菌。现在学习的是第9页，共37页 1、LPS血循环中释放血循环中释放与白蛋白，高密度与白蛋白，高密度脂蛋白（脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（），低密度脂蛋白（LDL）相结合。相结合。n nHDL与与LPS有高度亲和力，其复合物相当稳有高度亲和力，其复合物相当稳定，一旦定，一旦LPS被吸附到被吸附到H
6、DL颗粒上颗粒上通过通过肝脏清除循环中肝脏清除循环中LPS。现在学习的是第10页，共37页 2、最近还发现、最近还发现LPS与杀菌活性与杀菌活性/通透性增强通透性增强蛋白（蛋白（BPI）结合，）结合，BPI是人体内一种具有是人体内一种具有抗菌活性的内源性蛋白，来自中性粒细胞，抗菌活性的内源性蛋白，来自中性粒细胞，与内毒素类脂与内毒素类脂A有高度亲和性，它不仅能结有高度亲和性，它不仅能结合游离的合游离的LPS，还可直接作用于细菌细胞膜，还可直接作用于细菌细胞膜上的上的LPS导致细菌细胞膜通透性改变及酶导致细菌细胞膜通透性改变及酶的活性激活的活性激活细胞膜的磷脂和糖肽的降解细胞膜的磷脂和糖肽的降解
7、最终清除细菌。最终清除细菌。现在学习的是第11页，共37页 BPI通过与通过与LPS结合后结合后阻断了内毒素脂多阻断了内毒素脂多糖结合蛋白（糖结合蛋白（LBP）与）与CD14的结合从而抑的结合从而抑制抗炎因子的活性。制抗炎因子的活性。现在学习的是第12页，共37页 机体免疫反应也是一种双相调节的免疫反机体免疫反应也是一种双相调节的免疫反应，炎症反应一旦启动，代偿性抗炎症反应，炎症反应一旦启动，代偿性抗炎症反应也被激活来调节炎症反映，包括抗炎介应也被激活来调节炎症反映，包括抗炎介质质IL-4、IL-10、IL-13、糖皮质激素、转化、糖皮质激素、转化生长因子等生长因子等抑制炎症因子的活性和合成，
8、抑制炎症因子的活性和合成，此外此外IL-IRa和其它可溶性细胞因子受体，和其它可溶性细胞因子受体，也能通过拮抗或中和细胞因子的作用也能通过拮抗或中和细胞因子的作用起起抗炎作用。抗炎作用。现在学习的是第13页，共37页n n由此可知：致炎介质与抗炎介质之间的相互由此可知：致炎介质与抗炎介质之间的相互作用在机体抗感染的免疫活性能力上起着作用在机体抗感染的免疫活性能力上起着极为关键的作用。若两者不能保持平衡极为关键的作用。若两者不能保持平衡致炎介质大量释放致炎介质大量释放造成过度炎症反造成过度炎症反应应休克、器官衰竭的发生休克、器官衰竭的发生 抗炎介质大量释放抗炎介质大量释放持续性免疫抑制持续性免疫
9、抑制细胞炎症反应刺激性细胞炎症反应刺激性持续性低反应又会增持续性低反应又会增加继发感染的发生加继发感染的发生最终仍旧导致最终仍旧导致感染感染性休克发生性休克发生 现在学习的是第14页，共37页（三）细胞内的激活机制（三）细胞内的激活机制 LPS等与效应细胞（巨噬细胞、内皮细等与效应细胞（巨噬细胞、内皮细胞）作用后，细胞内大量信号通路被激活，胞）作用后，细胞内大量信号通路被激活，包括包括丝裂原活性蛋白激酶通路，丝裂原活性蛋白激酶通路，蛋白酶蛋白酶C通路，通路，核转录因子核转录因子NF-kB通路，导致转通路，导致转录因子录因子AP-1、NF-kB的激活，从而在转录和的激活，从而在转录和翻译水平上调
10、控细胞因子的表达。翻译水平上调控细胞因子的表达。现在学习的是第15页，共37页 LPS首先与血浆中的首先与血浆中的LBP结合，结合，LBP为血清为血清中一种糖蛋白，对各类细菌的类脂中一种糖蛋白，对各类细菌的类脂A均具高均具高度亲和力，能与度亲和力，能与LPS结合形成结合形成LPS-LBP复合复合物物 现在学习的是第16页，共37页 它促进它促进LPS与单核巨噬细胞膜上的与单核巨噬细胞膜上的CD14结合（结合（CD14是是LPS-LBP复合物的受复合物的受体，当复合物与体，当复合物与CD14结合以后，由此将结合以后，由此将LPS信号从细胞膜转录入细胞内，激活酪氨信号从细胞膜转录入细胞内，激活酪氨
11、酸激酶，蛋白激酶酸激酶，蛋白激酶C以及以及P42、P44、P38等等MAPK通路通路进一步使进一步使NF-KB、NF-IL6等等转录因子激活和核易位转录因子激活和核易位使效应细胞合成使效应细胞合成和分泌大量的炎性介质和分泌大量的炎性介质 现在学习的是第17页，共37页 对对G+球菌所致感染性休克的发病机制球菌所致感染性休克的发病机制研究相对较少，目前认为研究相对较少，目前认为G+球菌通过启动球菌通过启动因子（肠毒素、外毒素及细胞壁的成成分因子（肠毒素、外毒素及细胞壁的成成分肽聚糖和磷壁酸）作用于肽聚糖和磷壁酸）作用于T淋巴细胞和单核淋巴细胞和单核巨噬细胞，促使细胞活化及炎症介质的大巨噬细胞，促
12、使细胞活化及炎症介质的大量合成与释放而最终导致休克的发生、发量合成与释放而最终导致休克的发生、发展。展。G+球菌细胞内活化即可通过球菌细胞内活化即可通过CD14依赖依赖性，也可通过非依赖性机制来实现，首先性，也可通过非依赖性机制来实现，首先是其肽聚糖，磷壁酸或细菌多糖与效应细是其肽聚糖，磷壁酸或细菌多糖与效应细胞胞膜上相关受体结合（胞胞膜上相关受体结合（CD14）结合后激）结合后激活信号诱导及效应细胞活化，但对细胞活活信号诱导及效应细胞活化，但对细胞活化确切机理不十分明确。化确切机理不十分明确。现在学习的是第18页，共37页（四）细胞、组织损伤（四）细胞、组织损伤 现在学习的是第19页，共37
13、页 是是LPS及其由诱导产生的细胞因子炎及其由诱导产生的细胞因子炎症介质的过度表达，则引起原发性细胞损症介质的过度表达，则引起原发性细胞损伤及感染性休克和多器官衰竭的发生。其伤及感染性休克和多器官衰竭的发生。其中一氧化氮（中一氧化氮（NO）的毒性作用，中性粒细）的毒性作用，中性粒细胞（胞（PMN）诱导的组织损伤和凝血系统的）诱导的组织损伤和凝血系统的激活是感染性休克多器官衰竭发生、发展激活是感染性休克多器官衰竭发生、发展的主要原因。的主要原因。现在学习的是第20页，共37页 1 1、NONO的毒性作用，它为低血压的主要介质。的毒性作用，它为低血压的主要介质。的毒性作用，它为低血压的主要介质。的
14、毒性作用，它为低血压的主要介质。NONO由由由由三种三种三种三种NOSNOS（NONO合成酶）合成，正常的生理条件下，合成酶）合成，正常的生理条件下，合成酶）合成，正常的生理条件下，合成酶）合成，正常的生理条件下，NONO由由由由cNOScNOS合成释放，来调节血管收缩性，而当合成释放，来调节血管收缩性，而当合成释放，来调节血管收缩性，而当合成释放，来调节血管收缩性，而当LPSLPS、IL-1IL-1、FNF-FNF-、IFNIFN、PAFPAF刺激巨噬细胞、内皮细胞、刺激巨噬细胞、内皮细胞、刺激巨噬细胞、内皮细胞、刺激巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、肝细胞、心肌细胞血管平滑肌细胞、肝细胞
15、、心肌细胞血管平滑肌细胞、肝细胞、心肌细胞血管平滑肌细胞、肝细胞、心肌细胞激活诱导型激活诱导型激活诱导型激活诱导型一氧化氮合成酶一氧化氮合成酶一氧化氮合成酶一氧化氮合成酶（iNOSiNOS）产生大量产生大量产生大量产生大量NONO激活可激活可激活可激活可溶性鸟苷酸环化酶，结果提高细胞内溶性鸟苷酸环化酶，结果提高细胞内溶性鸟苷酸环化酶，结果提高细胞内溶性鸟苷酸环化酶，结果提高细胞内CGMPCGMP水平水平水平水平血管平滑肌扩张及降低收缩反应性血管平滑肌扩张及降低收缩反应性血管平滑肌扩张及降低收缩反应性血管平滑肌扩张及降低收缩反应性造成顽固性低造成顽固性低造成顽固性低造成顽固性低血压的发生和心肌收
16、缩性抑制，并可增加血管通透血压的发生和心肌收缩性抑制，并可增加血管通透血压的发生和心肌收缩性抑制，并可增加血管通透血压的发生和心肌收缩性抑制，并可增加血管通透性，抑制线粒体呼吸，降低血管平滑肌的反应性和性，抑制线粒体呼吸，降低血管平滑肌的反应性和性，抑制线粒体呼吸，降低血管平滑肌的反应性和性，抑制线粒体呼吸，降低血管平滑肌的反应性和增强内毒素对内皮细胞的损害。增强内毒素对内皮细胞的损害。增强内毒素对内皮细胞的损害。增强内毒素对内皮细胞的损害。现在学习的是第21页，共37页 2 2、PMNPMN引起的组织损害，它是引起组织损害及多器官衰引起的组织损害，它是引起组织损害及多器官衰引起的组织损害，它
17、是引起组织损害及多器官衰引起的组织损害，它是引起组织损害及多器官衰竭关键因素。当病原菌侵袭机体时，竭关键因素。当病原菌侵袭机体时，竭关键因素。当病原菌侵袭机体时，竭关键因素。当病原菌侵袭机体时，PMNPMN被激活，并在被激活，并在被激活，并在被激活，并在趋化因子作用下与血管内皮细胞粘附并移行至组织趋化因子作用下与血管内皮细胞粘附并移行至组织趋化因子作用下与血管内皮细胞粘附并移行至组织趋化因子作用下与血管内皮细胞粘附并移行至组织中。穿过血管壁中。穿过血管壁中。穿过血管壁中。穿过血管壁炎症部位炎症部位炎症部位炎症部位杀灭病原菌，但另一杀灭病原菌，但另一杀灭病原菌，但另一杀灭病原菌，但另一方面方面方
18、面方面PMNPMN在感染部位的血管中大量聚集在感染部位的血管中大量聚集在感染部位的血管中大量聚集在感染部位的血管中大量聚集可造成微循环可造成微循环可造成微循环可造成微循环的机械性阻塞的机械性阻塞的机械性阻塞的机械性阻塞加重组织的缺血缺氧；而且加重组织的缺血缺氧；而且加重组织的缺血缺氧；而且加重组织的缺血缺氧；而且PMNPMN来源的来源的来源的来源的炎症介质在组织损伤中也起重要作用，它包括活性氧炎症介质在组织损伤中也起重要作用，它包括活性氧炎症介质在组织损伤中也起重要作用，它包括活性氧炎症介质在组织损伤中也起重要作用，它包括活性氧代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物(如羟基，自由基，过氧化氢，超氧阴
19、离子如羟基，自由基，过氧化氢，超氧阴离子如羟基，自由基，过氧化氢，超氧阴离子如羟基，自由基，过氧化氢，超氧阴离子)，脂类介质（白三烯和血小板活化因子）、蛋白酶类，脂类介质（白三烯和血小板活化因子）、蛋白酶类，脂类介质（白三烯和血小板活化因子）、蛋白酶类，脂类介质（白三烯和血小板活化因子）、蛋白酶类（胶原酶、弹性蛋白酶）损伤组织器官。（胶原酶、弹性蛋白酶）损伤组织器官。（胶原酶、弹性蛋白酶）损伤组织器官。（胶原酶、弹性蛋白酶）损伤组织器官。现在学习的是第22页，共37页 3、凝血系统的激活、凝血系统的激活 两条凝血途径的激活两条凝血途径的激活和纤溶系统的激活，使得凝血因子被大量和纤溶系统的激活，
20、使得凝血因子被大量消耗及消耗及DIC发生。发生。现在学习的是第23页，共37页二、治疗对策二、治疗对策（一）抗内毒素治疗（一）抗内毒素治疗 现在学习的是第24页，共37页 1减少内毒素的释放，有效抗生素使用能减少内毒素的释放，有效抗生素使用能清除细菌或抑制细菌大量繁殖，减少内毒清除细菌或抑制细菌大量繁殖，减少内毒素释放。近年来研究表明抗生素也可介导素释放。近年来研究表明抗生素也可介导细菌内毒素的释放，不同种类抗生素引起细菌内毒素的释放，不同种类抗生素引起内毒素释放的量也不一样，内毒素释放的量也不一样，内酰氨类抗生内酰氨类抗生素较其它抗生素更易诱导内毒素的释放。素较其它抗生素更易诱导内毒素的释放
21、。其中，作用于（青霉素结合蛋白）其中，作用于（青霉素结合蛋白）PBP3的的抗生素介导释放的内毒素及继之产生的抗生素介导释放的内毒素及继之产生的TNF-最显著。最显著。现在学习的是第25页，共37页 抗生素的剂量与内毒素的释放也密切抗生素的剂量与内毒素的释放也密切相关，如头孢他啶、美罗培南在低浓度或相关，如头孢他啶、美罗培南在低浓度或亚亚MIC浓度时与细菌浓度时与细菌PBPS结合，细菌生长结合，细菌生长缓慢，并有形态学改变，易形成多核融合缓慢，并有形态学改变，易形成多核融合的生物团块状，释放大量的内毒素。而抗的生物团块状，释放大量的内毒素。而抗生素浓度逐渐增大时，则与细菌生素浓度逐渐增大时，则与
22、细菌PBP1结合，结合，可使细菌出现气球杆变，细菌快速死亡，可使细菌出现气球杆变，细菌快速死亡，减少内毒素的释放。减少内毒素的释放。现在学习的是第26页，共37页 2抑制内毒素的合成：细菌类脂抑制内毒素的合成：细菌类脂A是细菌是细菌内毒素的最主要毒性成分，目前研究表面内毒素的最主要毒性成分，目前研究表面细菌类脂细菌类脂A的生物合成需要酶的参与，例如的生物合成需要酶的参与，例如乙酰葡萄胺转酰酶、乙酰葡萄糖胺脱酰酶、乙酰葡萄胺转酰酶、乙酰葡萄糖胺脱酰酶、葡萄胺转酰酶等。而乙酰葡萄胺转酰酶抑葡萄胺转酰酶等。而乙酰葡萄胺转酰酶抑制剂制剂L-573655和和L-161240能竞争抑制细菌能竞争抑制细菌8
23、0%90%的的LPS合成，在合成，在4小时内即可快小时内即可快速杀灭细菌。速杀灭细菌。现在学习的是第27页，共37页 体外实验还表明，经体外实验还表明，经CMP-KDO合成合成酶抑制剂处理后细菌通透性明显酶抑制剂处理后细菌通透性明显，并使细，并使细菌对抗生素敏感性菌对抗生素敏感性10%。因此通过酶活性。因此通过酶活性能够降低细菌的生物活性，增加对抗生素能够降低细菌的生物活性，增加对抗生素的敏感性。使抗生素快速进入的敏感性。使抗生素快速进入G-杆菌外膜杆菌外膜增强其杀菌效果。噬菌体可产生短核苷酸增强其杀菌效果。噬菌体可产生短核苷酸序列，也能阻断细菌序列，也能阻断细菌LPS的生物合成。的生物合成。
24、现在学习的是第28页，共37页3 3抗内毒素抗体和疫苗接种抗内毒素抗体和疫苗接种抗内毒素抗体和疫苗接种抗内毒素抗体和疫苗接种 抗核心糖抗体，单克隆抗体，抗核心糖抗体，单克隆抗体，抗核心糖抗体，单克隆抗体，抗核心糖抗体，单克隆抗体，-IgG1-IgG1嵌合体，对重嵌合体，对重嵌合体，对重嵌合体，对重症感染患者有益，对各种症感染患者有益，对各种症感染患者有益，对各种症感染患者有益，对各种G1-G1-杆菌内毒素具有高度杆菌内毒素具有高度杆菌内毒素具有高度杆菌内毒素具有高度亲和性，有效中和内毒素，特异性疫苗接种能预防亲和性，有效中和内毒素，特异性疫苗接种能预防亲和性，有效中和内毒素，特异性疫苗接种能预
25、防亲和性，有效中和内毒素，特异性疫苗接种能预防感染性休克产生，疫苗接种在内毒素释放之前或之感染性休克产生，疫苗接种在内毒素释放之前或之感染性休克产生，疫苗接种在内毒素释放之前或之感染性休克产生，疫苗接种在内毒素释放之前或之中均可进行以产生特异性抗体，败血症发生以前起中均可进行以产生特异性抗体，败血症发生以前起中均可进行以产生特异性抗体，败血症发生以前起中均可进行以产生特异性抗体，败血症发生以前起预防作用和败血症早期起治疗作用。有人采用介毒预防作用和败血症早期起治疗作用。有人采用介毒预防作用和败血症早期起治疗作用。有人采用介毒预防作用和败血症早期起治疗作用。有人采用介毒的的的的LPSLPS，与脑
26、膜炎球菌外膜蛋白结合作为疫苗接种，与脑膜炎球菌外膜蛋白结合作为疫苗接种，与脑膜炎球菌外膜蛋白结合作为疫苗接种，与脑膜炎球菌外膜蛋白结合作为疫苗接种，具有高浓免疫原性和很好的耐受性，产生多克隆抗具有高浓免疫原性和很好的耐受性，产生多克隆抗具有高浓免疫原性和很好的耐受性，产生多克隆抗具有高浓免疫原性和很好的耐受性，产生多克隆抗体，对内毒素的攻击有明显保护作用，同时具有成体，对内毒素的攻击有明显保护作用，同时具有成体，对内毒素的攻击有明显保护作用，同时具有成体，对内毒素的攻击有明显保护作用，同时具有成本低，产生内源性抗体滴度高的优点。本低，产生内源性抗体滴度高的优点。本低，产生内源性抗体滴度高的优点
27、。本低，产生内源性抗体滴度高的优点。现在学习的是第29页，共37页4、杀菌性、杀菌性/通透性增强蛋白（通透性增强蛋白（BP1）它是人它是人体内一种具有抗菌活性的内源性蛋白，来体内一种具有抗菌活性的内源性蛋白，来自于中性粒细胞，由自于中性粒细胞，由456个氨基酸组成，与个氨基酸组成，与内毒素结合蛋白（内毒素结合蛋白（LBP）结构相似，且均与）结构相似，且均与内毒素类脂内毒素类脂A有高度和性，有高度和性，LBP促进促进LPS与与效应细胞结合，而效应细胞结合，而BP1则抑制则抑制LPS与效应细与效应细胞单核巨噬细胞中性粒细胞上的胞单核巨噬细胞中性粒细胞上的CD14结合。结合。两者竞争结合两者竞争结合
28、LPS，其生物学效应决定于在，其生物学效应决定于在组织中的浓度。组织中的浓度。现在学习的是第30页，共37页 目前已研制出重组目前已研制出重组BP1，该分子与内毒，该分子与内毒素具有高度亲和力能有效清除血液循环中素具有高度亲和力能有效清除血液循环中的内毒素，人重组的内毒素，人重组BP1是目前非常有希望的是目前非常有希望的抗内毒素新药物，现在进行抗内毒素新药物，现在进行期临床试验，期临床试验，然而由于半寿期短仅然而由于半寿期短仅24分钟，因此需要分钟，因此需要大剂量持续静脉滴注。大剂量持续静脉滴注。现在学习的是第31页，共37页5 5、内毒素的清除、内毒素的清除、内毒素的清除、内毒素的清除 当内
29、毒素释放入血循环后，体内高密度脂蛋白当内毒素释放入血循环后，体内高密度脂蛋白当内毒素释放入血循环后，体内高密度脂蛋白当内毒素释放入血循环后，体内高密度脂蛋白（HDLHDL）、白蛋白、低密度脂蛋白（）、白蛋白、低密度脂蛋白（）、白蛋白、低密度脂蛋白（）、白蛋白、低密度脂蛋白（LDLLDL）将与之结合。）将与之结合。）将与之结合。）将与之结合。HDLHDL与内毒素有高度亲和力，其复合物相当稳定，一与内毒素有高度亲和力，其复合物相当稳定，一与内毒素有高度亲和力，其复合物相当稳定，一与内毒素有高度亲和力，其复合物相当稳定，一旦旦旦旦LPSLPS被吸附到被吸附到被吸附到被吸附到HDLHDL颗粒上就能有效
30、通过肝脏清除循环颗粒上就能有效通过肝脏清除循环颗粒上就能有效通过肝脏清除循环颗粒上就能有效通过肝脏清除循环中的中的中的中的LPSLPS。重度感染患者血液循环中。重度感染患者血液循环中。重度感染患者血液循环中。重度感染患者血液循环中HDLHDL水平显著低下，水平显著低下，水平显著低下，水平显著低下，所以有学者研制出重组所以有学者研制出重组所以有学者研制出重组所以有学者研制出重组HDLHDL（rHDLrHDL）来补充体内）来补充体内）来补充体内）来补充体内HDLHDL的缺乏，以期加速内毒素在血循环中的清除。的缺乏，以期加速内毒素在血循环中的清除。的缺乏，以期加速内毒素在血循环中的清除。的缺乏，以期
31、加速内毒素在血循环中的清除。现在学习的是第32页，共37页6、LPS拮抗剂拮抗剂 E-5531 E-5531是内毒素拮抗剂是内毒素拮抗剂 作用机理是作用机理是竞争性与细胞受体结合，它的亲和性较大竞争性与细胞受体结合，它的亲和性较大肠埃希氏菌的类脂肠埃希氏菌的类脂A强，强，E-5531能抑制能抑制IL-1、IL-6、IL-8和和IL-10的释放并能抑制体外的释放并能抑制体外培养的鼠巨噬细胞释放培养的鼠巨噬细胞释放NO。E-5531抑制大抑制大肠埃希氏菌肺炎杆菌，伤寒沙门氏菌诱导肠埃希氏菌肺炎杆菌，伤寒沙门氏菌诱导释放的释放的TNF-，E-5531与抗生素联合治疗有与抗生素联合治疗有望提高患者生存
32、率。望提高患者生存率。现在学习的是第33页，共37页7、抗、抗CD14抗体和抗体和LPS信号传导抑制剂等信号传导抑制剂等 CD14是是LPS结合剂细胞膜上的作用位结合剂细胞膜上的作用位点，点，CD14在单核巨噬细胞信号传导中起着在单核巨噬细胞信号传导中起着重要的作用。单克隆抗体有阻断重要的作用。单克隆抗体有阻断LPS与与CD14的结合。以上几方面针对内毒素在感的结合。以上几方面针对内毒素在感染性休克发病机理中的不同位点而研制的，染性休克发病机理中的不同位点而研制的，目前均处于初步试验阶段，最后疗效如何目前均处于初步试验阶段，最后疗效如何有待于大规模临床试验观察。有待于大规模临床试验观察。现在学
33、习的是第34页，共37页（二）抗炎症介质治疗：（二）抗炎症介质治疗：（二）抗炎症介质治疗：（二）抗炎症介质治疗：通过注射外源性白细胞介素受体拮抗剂（通过注射外源性白细胞介素受体拮抗剂（通过注射外源性白细胞介素受体拮抗剂（通过注射外源性白细胞介素受体拮抗剂（ILILRaRa）能抑制）能抑制）能抑制）能抑制IL-1IL-1的活性，防止休克的发生和降低死亡率，的活性，防止休克的发生和降低死亡率，的活性，防止休克的发生和降低死亡率，的活性，防止休克的发生和降低死亡率，通过注射抗通过注射抗通过注射抗通过注射抗TNFTNF单克隆抗体也有类似作用，直接注射单克隆抗体也有类似作用，直接注射单克隆抗体也有类似作
34、用，直接注射单克隆抗体也有类似作用，直接注射（临床试验）抗内毒素（临床试验）抗内毒素（临床试验）抗内毒素（临床试验）抗内毒素JSJS，抗血清能减少，抗血清能减少，抗血清能减少，抗血清能减少G-G-杆菌败血症杆菌败血症杆菌败血症杆菌败血症死亡率，患者血清死亡率，患者血清死亡率，患者血清死亡率，患者血清TNFTNF水平增高则死亡率可降低水平增高则死亡率可降低水平增高则死亡率可降低水平增高则死亡率可降低10%10%，但血清但血清但血清但血清TNFTNF水平正常者治疗无效。还研究表明，水平正常者治疗无效。还研究表明，水平正常者治疗无效。还研究表明，水平正常者治疗无效。还研究表明，G-G-杆菌杆菌杆菌杆
35、菌感染患者采用抗炎症介质治疗叫感染患者采用抗炎症介质治疗叫感染患者采用抗炎症介质治疗叫感染患者采用抗炎症介质治疗叫G+G+球菌感染患者效果好，球菌感染患者效果好，球菌感染患者效果好，球菌感染患者效果好，但最近完成大规模但最近完成大规模但最近完成大规模但最近完成大规模期临床实验无明显疗效。效果不好期临床实验无明显疗效。效果不好期临床实验无明显疗效。效果不好期临床实验无明显疗效。效果不好的原因尚不明确。的原因尚不明确。的原因尚不明确。的原因尚不明确。现在学习的是第35页，共37页（三）其他方面治疗（三）其他方面治疗 目前进一步研制的有目前进一步研制的有NO活性制剂，拮活性制剂，拮抗中性粒细胞粘附分子制剂蛋白抗中性粒细胞粘附分子制剂蛋白C活化物，活化物，组织因子通路抑制剂，抗凝血酶组织因子通路抑制剂，抗凝血酶等，随等，随着分子生物学技术发展而产生的基因治疗着分子生物学技术发展而产生的基因治疗和寡聚肽治疗有待进一步研究。和寡聚肽治疗有待进一步研究。现在学习的是第36页，共37页谢 谢！现在学习的是第37页，共37页