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1、第二节 喹诺酮类抗菌药（Quinolones Antibacterial Agents）一、喹诺酮类药物的发展n喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。n喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药的的开开发发始始于于1962年年萘萘啶啶酸酸（Nalidixic Acid）的的发发现现，研研究究认认为为这这类类药药物物的的作作用用机机理理是是抑抑制制细细菌菌的的DNA合成，引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重视。合成，引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重视。第二节 喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展n1978年年诺诺氟氟沙沙星星（Norfloxacin）的的问问世世，使使得喹诺酮
2、类抗菌药迅速发展。得喹诺酮类抗菌药迅速发展。n喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强、毒性低。喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强、毒性低。n目目前前喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药已已经经成成为为仅仅次次于于头头孢孢菌菌素素的抗菌药物。的抗菌药物。第十九章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展喹诺酮类抗菌药的发展，可分为三代。喹诺酮类抗菌药的发展，可分为三代。n第一代：第一代：主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸（主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸（Priomidic Acid）萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸 第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展n抗菌谱：抗菌谱：第第一一代代药药物物的的抗抗
3、菌菌谱谱窄窄，对对大大多多数数G-起起作作用用。与与其其他他抗抗生素之间无交叉耐药性，生素之间无交叉耐药性，n化学结构特征化学结构特征:氮杂萘核氮杂萘核-4-酮酮-3-羧酸羧酸n药物动力学特征：药物动力学特征：口口服服吸吸收收好好，易易代代谢谢失失活活，在在泌泌尿尿道道、胆胆道道和和肠肠道道浓浓度度高。高。第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展第第二二代代代代表表药药物物：西诺沙星（Cinoxacin）、吡哌酸(Pipemidic Acid)。CinoxacinPipemidic Acid1）抗抗菌菌谱谱：对对G-起起作作用用,对对G+也也有有效效,较较第第一一代代有有明
4、明显显的的优优点点，对对绿绿脓脓杆杆菌菌有有抑抑菌菌活活性性，对对萘萘啶啶酸酸和和吡吡咯咯酸酸的的耐耐药药菌菌株株有有抑抑制制作作用用。说说明明两两代代药药物物的的交叉耐药作用不同。交叉耐药作用不同。2）分分子子结结构构：7位位引引入入了了哌哌嗪嗪环环，与与第第一一代代药药物物不不同同，药药理理研研究究表表明明：7位位哌哌嗪嗪基基团团由由于于能能和和DNA促促旋旋酶酶B亚亚基基作作用用，使使得得喹喹诺诺酮酮类类药药物物对对DNA促促旋旋酶酶的亲和力增强。的亲和力增强。3）药药代代动动力力学学特特点点：7-位位哌哌嗪嗪基基存存在在使使分分子子的的碱碱性性和和水水溶溶性性增增强强,具具有有好好的的
5、组组织织渗渗透透性性，在在组组织织中中的的浓度高于血药浓度。浓度高于血药浓度。n第三代药物：代表药物：第三代药物：代表药物：司氟沙星sparfloxacin环丙沙星ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin洛美沙星lomefioxacin培氟沙星Pefloxacin氟罗沙星fleroxacin妥氟沙星tosufloxacin左氧氟沙星levofloxacin 第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展n抗抗菌菌谱谱：广广谱谱抗抗菌菌药药，对对G、G+均均有有较较强强的的活活性。性。n结构特点：结构特点：6-位引入氟原子，位引入氟原子，7-位为哌嗪或其类似物、衍生物。
6、位为哌嗪或其类似物、衍生物。n药物动力相：药物动力相：组织和体液中分布较好组织和体液中分布较好.n临临床床应应用用：泌泌尿尿系系统统感感染染、呼呼吸吸道道感感染染、胃胃肠肠道道感感染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等。第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类药物的发展n总总之之：第第三三代代喹喹诺诺酮酮抗抗菌菌药药疗疗效效可可与与第第三三、四四代代头头孢孢菌菌素素媲媲美美.这这类类药药物物的的研研究究已已成成为为抗抗感感染染药药物物中中最最活活跃的研究领域之一。跃的研究领域之一。n诺诺氟氟沙沙星星：为为喹喹啉啉衍衍生生物物，6-位位氟氟
7、原原子子取取代代，7-位位哌哌嗪嗪基基取取代代，抗抗菌菌谱谱广广，对对G-、G+作作用用都都很很强强，明明显显优优于于吡吡哌哌酸酸、萘萘啶啶酸酸，特特别别是是对对包包括括绿绿脓脓杆杆菌菌在在内内的的G-作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。n培培氟氟沙沙星星：与与诺诺氟氟沙沙星星在在结结构构上上的的差差异异仅仅仅仅是是哌嗪环的哌嗪环的4位位N上上H被甲基取代，被甲基取代，n特特点点是是体体内内吸吸收收好好，组组织织浓浓度度高高，特特别别是是心心肌肌组组织织的的浓浓度度比比血血药药浓浓度度高高1-4倍倍。有有望望成成为为心心内内膜炎的有效治疗药物膜炎的有效治
8、疗药物n环环丙丙沙沙星星：与与诺诺氟氟沙沙星星在在结结构构上上的的差差异异，N1-位位的的乙乙基基代代以以环环丙丙基基。抗抗菌菌谱谱同同诺诺氟氟沙沙星星，但但有有效效抑抑菌菌浓浓度度低低，疗疗效效也也由由于于同同类类药药物物以以及及头头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。n氧氧氟氟沙沙星星：对对包包括括葡葡萄萄球球菌菌、化化脓脓性性链链球球菌菌的的G+抗抗菌菌活活性性较较诺诺氟氟沙沙星星强强4-8倍倍。对对肠肠杆杆菌菌属属（G-）的的抗抗菌菌活活性性与与诺诺氟氟沙沙星星相相似似，对对绿绿脓脓杆杆菌菌（G-）的的活活性性稍逊于诺氟沙星。稍逊于诺氟沙星。n左左氧氧氟氟沙沙星星：
9、氧氧氟氟沙沙星星（消消旋旋体体）的的左左旋旋体体，抗抗菌菌活活性性是是氧氧氟氟沙沙星星的的2倍倍，是是其其右右旋旋体体的的8倍倍比比环环丙丙沙沙星星强强，口口服服吸吸收收完完全全，耐耐受受性性好好，不不良良反反应应小小。水水溶性也是其右旋体的溶性也是其右旋体的8倍，倍，n妥舒沙星妥舒沙星：是同类药物中对是同类药物中对G+作用最强的药物。作用最强的药物。n以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类药物的作用机理n喹诺酮类药物是喹诺酮类药物是DNA回旋酶回旋酶（gyrase）和拓扑）和拓扑异构酶异构酶（Topois
10、omerase）的的抑制剂。抑制剂。回旋酶回旋酶喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小回旋酶回旋酶DNA回旋酶回旋酶 第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药三、构效关系三、构效关系nA A环环时时间间抗抗菌菌作作用用必必须须的的基基本本药药效效结结构构，3-3-羧羧基基、4 4位位羰羰基基氧氧与与DNADNA螺螺旋旋酶酶和和拓拓扑扑异异构构酶酶作作用用，是是抗抗菌菌必必须须的的活性基团。活性基团。nB B环可以改变。环可以改变。1、N1位位取取代代基基对对抗抗菌菌活活性性有有很大贡献。很大贡献。N1位位取取代代基基如如是是脂脂肪肪烃烃取取代代基基时时，
11、以以乙乙基基或或者者与与乙乙基基体体积积相相似似的的乙乙烯烯基基、氟氟乙乙基基取取代代时时抗菌活性最强。抗菌活性最强。nN1位位取取代代基基如如是是脂脂肪肪环环烃烃取取代代基基时时，以以环环丙丙基基的抗菌活性最强。的抗菌活性最强。nN1位位取取代代基基也也可可是是芳芳香香烃烃取取代代，苯苯取取代代和和乙乙基基取取代代的的作作用用相相似似，2，4-二二氟氟苯苯基基和和4-羟羟基基苯苯基基的的取取代代可可扩扩大大抗抗菌菌谱谱，增强对增强对G+的活性。的活性。托氟沙星n1位位和和8位位之之间间可可成成环环，形形成成的的S构构型型的的异异构构体体抗抗菌菌活性强。活性强。n3位的羧基和位的羧基和4位的氧
12、为必要基团。位的氧为必要基团。n5位被氨基取代可使活性增加位被氨基取代可使活性增加2-16倍倍.n6位引入位引入F原子有协同作用原子有协同作用.n7位位侧侧链链的的引引入入可可扩扩大大活活性性和和抗抗菌菌谱谱。对对抗抗菌菌活活性性及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。司氟沙星氧氟沙星 第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药四、喹诺酮类药物的代谢四、喹诺酮类药物的代谢 喹诺酮类药物动力学性能可以概括为：喹诺酮类药物动力学性能可以概括为：n口服吸收迅速；口服吸收迅速；n尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的MIC值；值；n血中消除半衰期长
13、；血中消除半衰期长；8-12h或更长间隔给药一次。或更长间隔给药一次。n代谢差异较大。代谢差异较大。n代谢产物：代谢产物：n多多数数药药物物发发生生3-位位羧羧基基与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸的轭合酸的轭合活性降低活性降低n有的代谢主要发生在哌嗪环上：有的代谢主要发生在哌嗪环上：4-N脱脱甲甲基基化化（培培氟氟沙沙星星）诺诺氟沙星氟沙星活性代谢产物活性代谢产物4-N氧氧化化形形成成N氧氧化化物物和和哌哌嗪嗪环环开开环环（诺诺氟氟沙沙星星、环环西西沙沙星星），活活性降低。性降低。5-C羟羟化化，继继续续氧氧化化成成羰羰基基（环环丙丙沙星、依诺沙星），活性降低沙星、依诺沙星），活性降低第二十章 抗菌药第
14、二节 喹诺酮类抗菌药五、代表药物五、代表药物 1、诺氟沙星（诺氟沙星（Norflixacin）化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid n本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃肠道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮
15、肤软组织的感染，肠道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染，不易产生耐药性，使用安全。不易产生耐药性，使用安全。n诺诺氟氟沙沙星星等等喹喹诺诺酮酮类类药药物物结结构构中中3，4为为为为羧羧基基和和酮酮羰羰基基，极极易易和和金金属属离离子子如如钙钙、镁镁、铁铁、锌锌等等形形成成螯螯合合物物，不不仅仅降降低低了了药药物物的的抗抗菌菌活活性性，同同时时也也使使体体内内的的金金属属离离子子流流失失，尤尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。n因因此此这这类类药药物物不不宜宜和和牛牛奶奶等等含含钙钙、铁铁等等食食物物和和药药品品同
16、同时时服服用，同时老人和儿童也不宜多用。用，同时老人和儿童也不宜多用。第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药五、代表药物五、代表药物 诺氟沙星的合成：诺氟沙星的合成：n用用3-氯氯-4-氟氟苯苯胺胺（1）和和乙乙氧氧甲甲烯烯基基丙丙二二酸酸二二乙乙酯酯（2）在在120-130缩合得缩合物（缩合得缩合物（3）。）。n（3）在液体石蜡存在下）在液体石蜡存在下150环合，得化合物（环合，得化合物（4）。）。n将将（4）在在DMF中中用用硫硫酸酸二二乙乙酯酯进进行行N-乙乙基基化化反反应应，得得化合物（化合物（5）。）。n（5）在）在2mol/LNaOH下水解生成下水解生成(6)。n（6）与哌嗪缩合而
17、得诺氟沙星。）与哌嗪缩合而得诺氟沙星。乙氧甲烯基丙酸二乙酯3-氯氯-4-氟苯胺（氟苯胺（1）喹诺酮类药物总结与展望喹诺酮类药物总结与展望历经历经4040多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物。疗感染性疾病的重要药物。但近但近4-54-5年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。n分子结构特点分子结构特点-8位甲氧基位甲氧基n抗菌谱更广抗菌谱更广显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对 内内酰胺类和大环内酯类的耐药菌酰胺类和大环内酯类的耐药菌n药代动力学明显改善药代动力学明显改善
18、生物利用度高，半衰期长，组织生物利用度高，半衰期长，组织浓度高浓度高n临床疗效显著临床疗效显著快速杀菌、症状缓解迅速快速杀菌、症状缓解迅速n避免严重不良反应避免严重不良反应无光毒性、无肝毒性、中枢神经系无光毒性、无肝毒性、中枢神经系统副作用减少统副作用减少n药物相互作用减少药物相互作用减少-尤其与茶碱无相互作用尤其与茶碱无相互作用新喹诺酮的优势新喹诺酮的优势习题习题n1、磺胺类抗菌药及磺胺类增效剂（磺胺类抗菌药及磺胺类增效剂（TMP）的作用机理是什的作用机理是什么？么？n2、磺胺药物基本结构为何，写出磺胺甲噁唑的结构简式，、磺胺药物基本结构为何，写出磺胺甲噁唑的结构简式，指出复方新诺明的组成。
19、指出复方新诺明的组成。n3、诺酮类抗菌药的基本结构为何，第三代喹诺酮类抗菌药、诺酮类抗菌药的基本结构为何，第三代喹诺酮类抗菌药的结构特点是什么，请写出的结构特点是什么，请写出1-2种氟喹诺酮类药物的中英文种氟喹诺酮类药物的中英文名称及结构式。名称及结构式。n4、喹诺酮类药物的发展分为几代，各代的主要特点为何？、喹诺酮类药物的发展分为几代，各代的主要特点为何？5、喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是 A.1位位N原子无取代（原子无取代（）B.5位有氨基位有氨基（）C.3位上有羧基和位上有羧基和4位是羰基（位是羰基（）D.8位位F原子取代（原子取代（）E.7位无取代（位无取代（）6、甲氧苄啶甲氧苄啶(TMP)的作用机理为的作用机理为 A.抑制二氢叶酸合成酶（抑制二氢叶酸合成酶（）B.抑制二氢叶酸还原酶（抑制二氢叶酸还原酶（）C.抗代谢作用抗代谢作用（）D.掺入掺入DNA的合成（的合成（）E.抑制抑制-内酰胺酶（内酰胺酶（）