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1、喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药药物化学药物化学2 凡是对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体（宿主）没有或只有轻度毒性作用的化学物质，称为化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的不同，主要包括1、抗微生物药（抗菌药，抗生素）。2、抗寄生虫病药。3、抗恶性肿瘤药。3本章重点学习喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗结核病药抗结核病药磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗真菌药物 抗病毒药抗病毒药抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物4第一节、喹诺酮类药物第一节、喹诺酮类药物 目前，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于目前，喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的抗菌药，在临床上有较高的应用价
2、值。抗菌药，在临床上有较高的应用价值。5发现：发现：在抗疟药氯喹在抗疟药氯喹的结构改造中，于的结构改造中，于19621962年年找到新型结构的萘啶酸具找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至药物的新领域。至7878年合年合成十几万化合物，上市成十几万化合物，上市1010余种药物。余种药物。Chloroquine 氯喹萘啶酸一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述6发展：发展：第一代喹诺酮抗菌药物第一代喹诺酮抗菌药物第一代喹诺酮抗菌药物第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征的药效学特征的药效学特征的药效学特征l l抗革兰氏阴性菌药物，对革兰
3、氏阳抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。性菌几乎无作用。性菌几乎无作用。性菌几乎无作用。l作用时间短、中枢作用大、耐药、作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小临床意义小l为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，l用于肠道、泌尿系用于肠道、泌尿系吡咯酸NOCOOHR12356874BA7u抗菌活性增强抗菌活性增强u抗菌谱由革兰氏阴性菌扩大抗菌谱由革兰氏阴性菌扩大到到G G阳性菌阳性菌，对绿脓杆菌有作，对绿脓杆菌有作用用u药代学性质得到改善，耐药药代学性质得到改善，耐药性低，毒副作用小性低，毒副作用小u主要
4、用于泌尿道肠道感染及主要用于泌尿道肠道感染及耳鼻喉感染。耳鼻喉感染。第二代喹诺酮抗菌药物第二代喹诺酮抗菌药物第二代喹诺酮抗菌药物第二代喹诺酮抗菌药物的药效学特征的药效学特征的药效学特征的药效学特征吡哌酸吡哌酸分子中引入碱性的哌嗪基团，使得分子中引入碱性的哌嗪基团，使得碱性和水溶性增加，抗菌活性增加碱性和水溶性增加，抗菌活性增加8l作用作用G G+、G G-、支原体、衣原、支原体、衣原体、军团菌、分支菌等病菌体、军团菌、分支菌等病菌l用于用于G G-引起的全身系统感染引起的全身系统感染l抗菌活性强，抗菌谱广，药抗菌活性强，抗菌谱广，药代学性质好代学性质好8080年代上市。代表药物有年代上市。代表
5、药物有诺氟沙星，环丙沙诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星星，氧氟沙星第三代喹诺酮抗菌药物第三代喹诺酮抗菌药物第三代喹诺酮抗菌药物第三代喹诺酮抗菌药物的药效学特征的药效学特征的药效学特征的药效学特征分子中6位的氟原子诺氟沙星69A A、B B环稠合而成环稠合而成A A环：芳香杂环，环：芳香杂环，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物X X：C C原子或杂原子原子或杂原子N N1 1：有取代基：有取代基B B环：芳环、杂环（含取代基）环：芳环、杂环（含取代基）结构通式结构通式常见的喹诺酮类药物10二、喹诺酮类药物的作用机制与药效团二、喹诺酮类药物的作用机制与药效团11抑制抑制细细菌菌DNA回
6、旋回旋酶酶和和拓扑异构拓扑异构酶酶IVDNA旋旋转转酶酶对对于于细细菌的复制、菌的复制、转录转录和修复起决和修复起决定性作用。定性作用。而而拓扑异构拓扑异构酶酶IV则则是在是在细细胞壁的分裂中胞壁的分裂中对细对细菌菌染色体的分裂起关染色体的分裂起关键键作用。作用。DNA回旋酶lDNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状l在在DNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导致，导致正超螺旋状正超螺旋状DNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超螺使正超螺旋状旋状DNA恢复负超螺旋结构。
7、恢复负超螺旋结构。l细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2)，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋：A A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking activity)B B亚基亚基介导介导ATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 A A亚基亚基封闭切口封闭切口(封口活性封口活性,closing activity)l最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。12DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点13DNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口Quinolones ()()正超螺旋正超螺旋DNA
8、负超螺旋负超螺旋DNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？p哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。14拓扑异构酶的作用l拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四聚体C2E2)为解为解链酶，可在链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解环解环连连15拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制16拓扑异构酶拓扑
9、异构酶IVIV解环连解环连Quinolones Quinolones pp喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶IVIVIVIV的解环连活性的解环连活性的解环连活性的解环连活性阻碍细菌阻碍细菌阻碍细菌阻碍细菌DNADNADNADNA复制复制复制复制细菌死亡。细菌死亡。细菌死亡。细菌死亡。()17 喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，因而防止细菌的复制。药效团药效团药效团药效团18三、三、喹诺酮类药物构效关系（1 1）构效关系（）构效关系（8 8点）点）1.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团环是抗菌作用必需的基本药
10、效基团，变化较小。其中3位位COOH和和4位位C=O与DNA螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。192.B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。3.1位N上若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似。204.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失。5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。216.6位不同的取
11、代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍。7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳但光毒性增加，甲基，甲氧基取代，光毒性减少。（2 2）喹诺酮类抗菌药结构与抗菌活性、毒性及药物代）喹诺酮类抗菌药结构与抗菌活性、毒性及药物代谢的关系谢的关系1.保持对革兰氏阴性菌的高度活性22232.改善对革兰氏阳性菌的活性3.增加抗厌氧菌的活性 244喹诺酮的毒副作用254、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道
12、反应和心脏毒性1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）5.药物代谢动力学与化学结构的关系 26诺氟沙星 Norfloxacin27四、代表药物：四、代表药物：诺氟沙星、环丙沙星诺氟沙星、环丙沙星化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）。别名：氟哌酸28Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药，氟甲喹具有较弱的抗菌作用，
13、但具有较光的抗革兰氏阴性菌的性质，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在，使得此类药物具有良好的具有良好的组织组织渗透性，渗透性，具有抗菌具有抗菌谱谱广广,对对革革兰兰氏阴性菌和阳性菌都有明氏阴性菌和阳性菌都有明显显的抑制作用的抑制作用特特别别是是对对包括包括绿脓绿脓杆菌在内的革杆菌在内的革兰兰氏阴性菌作用比氏阴性菌作用比庆庆大霉大霉素等氨基糖苷素等氨基糖苷类类抗生素抗生素还还强强临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病.Norfloxacin结构改造得到的药物 29Norfloxacin的稳定性30Norfloxacin在室温下相对稳定，但对光照分解，可检出如下分解产物。在2mol
14、/L盐酸中回流50小时，可生成69脱羧物。盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride31化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物诺氟沙星 Norfloxacin32喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成环丙沙星的用途33Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环环丙基丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血
15、杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2g/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。341.了解喹诺酮类药物发展史2.喹诺酮类药物作用机制3.喹诺酮类药物的构效关系4.代表药物本节小结1.写出喹诺酮类药的基本结构并阐述其构效关系。写出喹诺酮类药的基本结构并阐述其构效关系。2.写出代表药诺氟沙星、环丙沙星的结构、名称写出代表药诺氟沙星、环丙沙星的结构、名称。3.阐述喹诺酮类药的研究进展及作用机制。阐述喹诺酮类药的研究进展及作用机制。4.第三代喹诺酮类抗菌药的化学结构与第一代、第二代相比第三代喹诺酮类抗菌药的化学结构与第一代、第二代相比有何特点？指出结构改变对活性的影响。有何特点？指出结构改变对活性的影响。习题：