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1、药物免疫溶血性贫血 案例：案例：姓名:巴*，性别：男，年龄：68岁诊断：恶病质 输血史：无输血史十月二十八号入院 查血型为B型，RH阳性正定是A(-)B(4)，反定是A细胞凝集3第一次输血是十月三十号，凝合胺交叉配血正常，当天输B型悬浮红细胞2U，血浆230ml其次次输血时间十一月一号输血，病人正定为AB型，反定A细胞B细胞O细胞全凝集为3+，十一月三日抽血还是与一号同样结果案例：案例：交叉配血（盐水+聚凝胺方法）主侧：凝集 次侧：凝集入院病史：十月二十八号入院 查血型B型 Rh(D)阳性 血常规 Hb:120g/L 第三天 Hb:90g/L 以后血红蛋白渐渐降低。住院期间运用药物达十几种药物
2、引起的免疫溶血性贫血的作用机制药物引起的免疫溶血性贫血的作用机制药物分子量是在5000道尔顿（g/mol）以下的大多数药物常被认为是有效的免疫原，药物的作用犹如半抗原，只在其结合与蛋白载体或是吸附细胞后刺激机体产生抗体。抗体一旦形成，就不再依靠任何载体如蛋白结合或红细胞吸附，可与小的半抗原起反应。药物引起的免疫溶血性贫血的作用机制药物引起的免疫溶血性贫血的作用机制服用青霉素、非那西丁、氨基比林、磺胺、甲基多巴等药物后，可以引起体内产生抗体，产生的抗体可以与药物本身反应，也可以与固有的红细胞抗原反应，从而引起DAT阳性。免疫的红细胞破坏，粒细胞、血小板削减等现象导致溶血性贫血。药物引起的免疫溶血
3、性贫血的作用机制药物引起的免疫溶血性贫血的作用机制患者超剂量用药或者不依据处方服药，以及常常接触四周环境中的某些化学物品如染料等也可以引起类似于血清学上溶血性贫血的效应。药物诱发抗体分类 药物吸附（DA）免疫复合物（IC）的吸附 引起自身免疫（AI）红细胞膜的变更（非免疫蛋白）吸附药物吸附（药物吸附（DADA）大剂量静脉内注射青霉素的病人大约3%的DAT为阳性，但这种病人出现溶血性贫血的则不到5%。血管内溶血罕见。如在青霉素，它进入后降解形成苄青霉素（BPO）是半抗原与红细胞结合成完全抗原，激发机体产生抗BPO抗体。药物吸附（药物吸附（DADA）当机体再次运用青霉素类药物，青霉素吸附到红细胞上
4、，病人已经形成了青霉素抗体则与结合在红细胞上的青霉素起反应，最终结果在血管外破坏，其方式可能与被IgG同种抗体致敏的红细胞被破坏的方式一样。此种模式所产生的抗体常以IgG为主，偶有IgM。IgM和IgG抗青霉素抗体与对这种药物的过敏反应之间没有干脆关系。过敏反应是以 IgE抗体引起。药物吸附（药物吸附（DADA）青霉素引起的免疫溶血的临床表现和试验室特点1.由IgG致敏的，DAT强阳性；偶有补体致敏但多为弱阳性，检测药物抗体须要红细胞膜上有药物或其代谢产物。2.假如没有同时存在同种抗体，抗体筛选试验可为阴性。3.从病人红细胞上洗脱下来的抗体对青霉素致敏的红细胞有反应，对未致敏红细胞不反应药物吸
5、附（药物吸附（DADA）青霉素引起的免疫溶血的临床表现和试验室特点4.血清中常有高效价IgG青霉素抗体5.只有接受静脉内大剂量注射青霉素的病人才出现典型的溶血6.溶血以亚急性发作，但假如不能识别病因并接着运用青霉素，就有可能危及生命。药物吸附（药物吸附（DADA）青霉素引起的免疫溶血的临床表现和试验室特点7.大约用药一周后出现轻度到中度的溶血（之前被药物免疫的患者更快做出反应）一般停止运用青霉素后，溶血也就停止。但仍要持续几个星期。8.常引起血管外溶血药物吸附（药物吸附（DADA）试验室检测DAT是IgG强阳性，偶有伴有补体放散液和血清与全部药物包被的红细胞反应，但不合未处理的红细胞反应可能须
6、要用血清或尿液中代谢产物代替药物免疫复合物（免疫复合物（ICIC）的吸附）的吸附有些药物不干脆与红细胞结合，却与该药物的特异性抗体有很高的亲和力，并在血浆中形成抗原-抗体复合物。这些免疫复合物非特异性附着于红细胞上，激活红细胞表面的补体，可导致血管内溶血。由于补体致敏，为溶血的红细胞DAT阳性，但也有可能是由于结合了免疫球蛋白。免疫复合物（免疫复合物（ICIC）的吸附）的吸附由于免疫复合物与红细胞结合疏松，往往在红细胞表面只能证明有补体存在。这些免疫复合物在激活补体后可以解离下来，并接着与其他红细胞起反应。这就可以说明为什么少量的药物可以引起急性溶血的发作。虽然报告过很多药物可通过这个机制引起
7、DAT阳性或免疫性溶血或者二者均有，但大多数是单一的报导，这种机制是探讨药物引起的免疫性溶血中最少见的一种方式免疫复合物（免疫复合物（ICIC）的吸附）的吸附免疫复合物引起的免疫溶血的临床表现和实验室特点1.免疫复合物机制具有低亲和力，药物依靠性抗 体2.常见药物其次、第三代先锋霉素（头孢曲松）3.IgM或IgG+IgM和循环中的药物结合成免疫复合物然后和红细胞松散的结合。免疫复合物在细胞表面激活补体。4.必需有药物存在才可以在体外检出抗体免疫复合物（免疫复合物（ICIC）的吸附）的吸附免疫复合物引起的免疫溶血的临床表现和实验室特点5.以血红蛋白和血红蛋白尿为特征的急性血管内溶血是最常见的临床
8、症状。大约有50%病例出现肾衰。6.一旦抗体形成，病人在服用少量药物后可发生严峻溶血。但有时病人红细胞往往仅被补体致敏。免疫复合物（免疫复合物（ICIC）的吸附）的吸附免疫复合物引起的免疫溶血的临床表现和实验室特点7.只有当病人血清、药物和试剂红细胞一起孵育时，才可能在体外发生如凝集、溶血和抗球蛋白血清致敏反应8.停药后几个小时或几天内症状消逝（患者在第一次产生血管内溶血之前可能多次平安运用过该药物）免疫复合物（免疫复合物（ICIC）的吸附）的吸附试验室检测C3强阳性，放散液试验阴性将药物加入反应体系中，患者的血清与全部红细胞反应，假如没有药物则不和任何红细胞反应溶血在药物停止后快速停止药物依
9、靠性抗体可能被确定出红细胞抗原特异性。引起自身免疫（引起自身免疫（AIAI）一些药物产生的自身抗体似乎在血清学上很难与WAIHA区分。WAIHA即红细胞上被IgG包被，并且在放散液和血清即使在药物缺乏的时候也与全部检测细胞反应。当血型特异性已被确定时，就与AIHA中所见到的相像。在体外，抗体与药物干脆或间接都无反应引起自身免疫（引起自身免疫（AIAI）服用-甲多巴后形成了自身抗体，与内在红细胞抗原起反应。它们在体外无论是干脆或间接均不与药物起反应，血清学结果与WIAHA无法区分。其抗体常显示有Rh系统的特异性。另一种与甲基多巴具有相像溶血机制的药物是左旋多巴和甲灭酸在少数病例普鲁卡因胺、非那西
10、丁、氯丙嗪和布洛芬也是这种机制引起自身免疫（引起自身免疫（AIAI）为了证明自身抗体是由药物诱发的，必需具备以下条件：确认是再用药后产生的自身抗体 在停药后免疫反应清除 若再次用药仍会出现溶血性贫血或自身抗体 引起自身免疫（引起自身免疫（AIAI）目前说明自身抗体形成的机制包括 药物变更了自身红细胞固有的抗原，所以免疫系统将其识别为非己抗原 药物抑制T细胞的功能，允许B细胞产生过量的自身抗体。引起自身免疫（引起自身免疫（AIAI）-甲多巴引起的免疫溶血的临床表现和试验室特点1.非药物依靠自身抗体，导致红细胞自身抗体形成。2.一般红细胞只被IgG致敏，但偶见有弱的补体致敏3.在血管外溶血，引起轻
11、度到中度进行性贫血引起自身免疫（引起自身免疫（AIAI）-甲多巴引起的免疫溶血的临床表现和试验室特点4.一般用药3-6月后，DAT才为阳性5.血清中和红细胞上的抗体无法与特发性WAIHA鉴别6.停药后，DAT阳性的程度渐渐减弱，可能有1个月到2年的时间，但具有临床溶血的患者，其血象常在停药后1周左右有所改善。引起自身免疫（引起自身免疫（AIAI）试验室检测非药物依靠性抗体DAT通常仅是IgG阳性，间或伴有补体放散液以及患者的血浆在缺乏药物时可于全部的红细胞反应血清学上与WAIHA无法区分红细胞膜的变更（非免疫蛋白吸附）红细胞膜的变更（非免疫蛋白吸附）与药物相关的DAT阳性反应是因为其非依靠抗体
12、产生的机制，由这些机制引起的溶血性贫血相当少这些药物以某种方式变更红细胞膜，使得红细胞非特异性吸附蛋白，这就提出了另一种机制。在体外头孢氨苄在PH酸性条件下可以结合在红细胞上，这种结合方式不同于其他乳糖抗体的方式。这种变更的结合方式使得-半乳糖分子的嵌合体暴露，这样很多蛋白质就可以紧紧结合上红细胞膜的变更（非免疫蛋白吸附）红细胞膜的变更（非免疫蛋白吸附）其药物头孢菌素是变更细胞膜，使红细胞以非特异形式吸附全部蛋白的药物。头孢菌素致敏的红细胞在正常血浆孵育后将吸附白蛋白、IgA、IgG、IgM、和(如补体)球蛋白。体内发生这种状况后，引起DAT阳性；抗任何人血清蛋白而不仅是抗-IgG或-C3的抗
13、血清也将出现反应。红细胞膜的变更（非免疫蛋白吸附）红细胞膜的变更（非免疫蛋白吸附）除了蛋白的非特异吸附，头孢菌素也可以依据青霉素的机制出现DAT阳性，药物坚固地结合于红细胞上，与特异性抗头孢菌素抗体起反应，并且与青霉素处理的红细胞起交叉反应可以引发免疫溶血性贫血和可以引发免疫溶血性贫血和/或或DATsDATs阳性阳性的药物的药物醋氯芬酸 对乙酰氨基酚/扑热息痛 氨基比林/匹拉米洞 两性霉素B 氨苄青霉素 卡铂 羟苄青霉素 卡比马唑 二乙代溴乙酰脲 头孢羟唑钠甲酸酯 头孢唑啉 头孢克肟 头孢噻肟 头孢替坦 头孢西丁 头孢他啶 头孢唑肟 头孢三嗪 头孢氨苄 先锋霉素 利眠宁 氯代烃类 氯丙嗪 氯磺
14、丙脲 顺铂 双氯高灭酸 特拉维酸钾(例如：特美汀)二乙基己烯雌酚 苯妥英 邻联吡啶 依托度酸 红霉素 氟苯丙胺 氟拉达滨 荧光素 氟脲嘧啶 氟喹诺酮类 速尿 胼酞嗪 二氢氯噻 布洛芬 胰岛素 干扰素 异烟肼 茚衍生物(例如：舒林酸)白介素-2 左旋多巴 甲芬那酸 美法仑 6-巯基嘌呤 美沙酮 甲氧西林 氨甲蝶呤 甲基多巴 二甲麦角新碱 新青霉素-诺米芬辛 奥沙利铂 乙酰对氨苯乙醚 青霉素-G 二苯乙内酰脲 哌拉西林 丙磺舒 普鲁卡因胺 异比安替比林 奎钠定 奎宁 雷尼替丁 利福平 利妥昔单抗 链霉素 喷妥撒钠/戊硫代巴比妥 波酮 优立欣 舒林酸 苏拉明 氯磺丙脲 他唑巴坦 替考拉宁 替尼泊苷
15、四环素 羧基噻吩青霉素 甲苯磺丁脲 三氨苯喋啶 氯苯酰二甲基吡咯乙酸 诊断诊断应取得完整的药物史以并对每种药物进行细致视察证据包括初始用药和溶血关联以及中断用药后的缓解，患者重新用药后的溶血的复发。假如诊断疑似DIHA严峻反应的患者不应再冒险运用可疑的药物，在运用同样药物的患者身上可能有不同的临床表现。一个患者运用了相关药物时可能出现超过一种类型的药物性溶血。治疗建议治疗建议一旦确诊，应马上停用该类药物，赐予激素治疗。对有急性溶血者应刚好输用白蛋白(或血浆)，以中和游离血红蛋白的毒害作用。同时静脉赐予碱性药物，以爱护肾脏功能。必要时洗涤红细胞（透析），解决贫血造成的组织缺氧。只要处理刚好，预后
16、相对乐观。总结总结虽然在自身抗体存在的状况下，输入的红细胞在患者体内无法正常存活，但多数AIHA患者能承受输血并得到短暂的好处存在自身抗体而导致交叉配血完全不协作者，不应成为拒绝输血需求的理由是否应当输血应考虑患者贫血的严峻性，不输血的风险，以及替代治疗的潜在优点最终达到患者平安！案例：案例：姓名:巴*，性别：男，年龄：68岁诊断：恶病质 输血史：无输血史十月二十八号入院 查血型为B型，RH阳性正定是A(-)B(4)，反定是A细胞凝集3第一次输血是十月三十号，凝合胺交叉配血正常，当天输B型悬浮红细胞2U，血浆230ml其次次输血时间十一月一号输血，病人正定为AB型，反定A细胞B细胞O细胞全凝集
17、为3+，十一月三日抽血还是与一号同样结果案例：案例：交叉配血（盐水+聚凝胺方法）主侧：凝集 次侧：凝集入院病史：十月二十八号入院 查血型B型 Rh(D)阳性 血常规 Hb:120g/L 第三天 Hb:90g/L 以后血红蛋白渐渐降低。住院期间运用药物达十几种分析：分析：正定型抗A产生凝集 考虑：红细胞上有致敏的抗体（自身抗体、同种抗体、药物抗体、异样血浆蛋白、冷抗体）处理方法：1.红细胞三洗 制备3-5%红细胞悬液2.处理后红细胞正定3.处理后红细胞照旧凝集离心后放入37度水箱4.处理后红细胞照旧凝集可将红细胞三洗压积1-2毫升，乙醚放散，放散液与谱细胞试验（试管法IAT）看结果分析：分析：反
18、定ABO血球均凝集：考虑血清中有（自身抗体、同种抗体、冷抗体、异样血浆蛋白、药物抗体、）自身抗体 处理方法：血清与谱细胞试验（试管法IAT+微柱法）解除同种抗体：需将自身抗体吸取之后再做抗体筛查和抗体鉴定分析：分析：反定ABO血球均凝集同种抗体（盐水凝集）抗M、抗N、抗P、抗Lea、抗Leb、抗Tja、抗Vel、抗I 、抗H、抗D(盐水凝集抗体)处理方法：血清与谱细胞试验（试管法IAT+微柱法）分析分析反定ABO血球均凝集：冷抗体处理方法：试管离心后放37度水浴箱，看是否凝集 散开异样血浆蛋白 处理方法：1.在玻片上加1-2滴生理盐水，凝集散开。2.试管法重离心后倒掉上清液，加2-3滴生 理盐
19、水，凝集散开分析：分析：反定ABO血球均凝集：药物抗体 处理方法：血清与谱细胞试验（试管法IAT+微柱法）药物分类：药物吸附（DA）免疫复合物（IC）的吸附 引起自身免疫（AI）红细胞膜的变更（非免疫蛋白 吸附）怎样确定是哪一种药物引起的抗体怎样确定是哪一种药物引起的抗体试剂红细胞(Dc)DAT阴性的正常O型人红细胞。补体 AB型人血清(Ds)，24h内分别，经鉴定无额外抗体，4或一20 保存备用。抗球蛋白血清(AGS)市售 3种特异性试剂，按要求运用。方法方法干脆抗球蛋白试验(DAT)查被检红细胞上的免疫复合物，以3种AGS测定。视察药物对正常细胞的损伤 将试剂红细胞分别加入高于体内治疗浓度
20、728倍的药物溶液，在37水浴孵育，1h后洗净，用3种AGS检测细胞有否凝集，并在镜下观测形态变更。然后将药物孵育过的该Dc再分别与病人血清(Ps)、Ds、补体孵育，行抗球蛋白试验，检测凝集强度变更状况。病人血清中特异性抗药物抗体 用间接抗球蛋白药物模拟试验(IAT)法检测。分析分析反定ABO血球均凝集：药物抗体与试剂有关的问题 抗各种药物和添加剂的抗体可在抗体筛选或协作试验中产生阳性结果，当试剂红细胞都不协作而全部献血者红细胞都协作时应怀疑有一种抗体与红细胞保存液中的某种物质反应 试剂红细胞运用的防腐剂 氯霉素、新霉素、四环素、氢化考的松、乳糖、EDTA等 分析分析反定ABO血球均凝集药物抗
21、体与试剂有关的问题处理方法：选择A型、B型、O型各3人份红细胞三洗配制3-5%悬液，与患者血清做反定试验。试剂红细胞多次洗涤也可于患者血清做反定试验 血清与洗涤过的谱细胞试验（试管法IAT+微柱法）分析分析交叉配血（盐水+聚凝胺方法）主侧：凝集 次侧：凝集分析分析交叉配血在无谱细胞状况下，短暂不能确定抗体性质，用抗人球蛋白和凝合胺两种方法交叉配血，选择相合的血液输注，也可以保证患者的用血平安。当抗体筛查阳性时，必需进一步作抗体鉴定，确定其特异后，对于有临床意义的抗体，选择抗原阴性的红细胞配血；无临床意义的抗体，在37应用IAT交叉配血相合即可。回忆分析回忆分析：患者病史（恶病质），服用药物（十
22、几种）无输血史、血红蛋白进行性下降血红蛋白进行性下降 红细胞生成削减 红细胞丢失（自发性出血）红细胞破坏（不规则抗体产生）溶血性贫血红细胞内在缺陷红细胞内在缺陷 遗传性球型红细胞增多症遗传性球型红细胞增多症 红细胞酶缺乏的贫血红细胞酶缺乏的贫血 珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 阵发性睡眠性血红蛋白尿症阵发性睡眠性血红蛋白尿症红细胞外来因素红细胞外来因素 免疫溶血性贫血免疫溶血性贫血 机械性溶血性贫血机械性溶血性贫血 其它因素引起的溶血性贫血其它因素引起的溶血性贫血结果结果1.三洗红细胞制备3-5%红细胞悬液正定格局 抗A 抗B -4+2.选择A型、B型、O型各3人份红细胞三洗配制成3-5%悬液（试剂红细胞多次洗涤）反定格局 Ac Bc Oc 自身 3+-结果：结果：3.交叉配血（三洗红细胞制备3-5%红细胞悬液）凝合胺方法：主侧：凝集；次侧：阴性抗人球蛋白方法：主侧：阴性 次侧：凝集结果结果干脆抗人球蛋白试验 多抗 2+单抗IgG 未作 抗C3 未作 ABs比照 -结论结论此案例高度怀疑是由药物抗体引起的免疫性溶血。感谢！不妥之处请大家指责指正