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1、晚期非小细胞肺癌化疗新进展晚期非小细胞肺癌化疗新进展主要内容主要内容精准医学时代-化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗联合靶向治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗联合免疫治疗进展肿瘤治疗的演化肿瘤治疗的演化Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC 选择少：少：手手术，放，放疗，化化疗 肺癌：肺癌：培美曲塞培美曲塞治治疗非非鳞非小非小细胞肺癌胞肺癌靶向可作用靶向可作用基因基因变异异临床肿瘤学临床肿瘤学病理肿瘤学病理肿瘤学以疾病为指导的治疗以病理为指导的治疗以分子检测为指导的治疗分子肿瘤学分子肿瘤学现在精准医学精准医学晚期肺癌主要组织学类型的重
2、要治疗进展晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展鳞癌癌小小细胞癌胞癌腺癌腺癌1980s:依托泊苷和依托泊苷和顺铂2008:培美曲塞培美曲塞/顺铂治治疗非非鳞癌患者癌患者2007:拓扑替康拓扑替康2006:伊立替康和伊立替康和顺铂化化疗免疫治免疫治疗靶向治靶向治疗2006:贝伐伐单抗和化抗和化疗治治疗非非鳞癌患者癌患者2011:克克唑替尼治替尼治疗ALK阳阳性的肺癌患者性的肺癌患者2013:阿法替尼治阿法替尼治疗EGFR突突变阳性的肺癌患者阳性的肺癌患者2016:阿法替阿法替尼尼2015:Nivolumab2016201520142013201220112010200920082007200620
3、012001:铂类为基基础的化的化疗2015:Pembrolizumab治治疗PD-L1阳性的肺阳性的肺癌患者癌患者2009:厄厄罗替尼治替尼治疗EGFR突突变阳性的肺癌患阳性的肺癌患者者2015:Necitumumab联合吉西他合吉西他滨/顺铂治治疗肺肺鳞癌癌2015:Osimertinib治治疗EGFR突突变阳性阳性TKI耐耐药后后T790M突突变阳性的肺癌患阳性的肺癌患者者*2015:Nivolumab治治疗非非鳞癌患者癌患者2015:Alectinib治治疗不能耐不能耐受克受克唑替尼或耐替尼或耐药的的ALK阳阳性的肺癌患者性的肺癌患者2001:铂类为基基础的化的化疗EGFR其他的分子亚
4、型其他的分子亚型ALKLancet Oncol 2016;17 e347622015:达拉菲尼达拉菲尼+/曲美曲美替尼替尼治治疗存在存在BRAFV600E 的肺的肺癌患者癌患者2016:克克唑替尼治替尼治疗ROS1阳性肺癌患阳性肺癌患者者2014:Certinib 治治疗不能耐不能耐受克受克唑替尼或耐替尼或耐药的的ALK阳阳性的肺癌患者性的肺癌患者对于于驱动基因阴性的基因阴性的患者，化患者，化疗是主要的治是主要的治疗策略策略对于于驱动基因阴性的基因阴性的患者，化患者，化疗是主要的治是主要的治疗策略策略EGFREGFR基因突变阳性患者也不应错失化疗基因突变阳性患者也不应错失化疗基因突变阳性患者也
5、不应错失化疗基因突变阳性患者也不应错失化疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.2922.87单用TKI组3322(67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组9450(53)30.39 25.99NR*Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5)EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib ar
6、m who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1)EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OS probability
7、Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMALOPTIMAL探讨探讨OSOS分析分析化疗是分子靶向药物耐药后的牢靠治疗手段化疗是分子靶向药物耐药后的牢靠治疗手段化疗是分子靶向药物耐药后的牢靠治疗手段化疗是分子靶向药物耐药后的牢靠治疗手段Garraway,J.Clin.Oncol.2
8、0132014 ESMO.Abs.LBA2 我我们对耐耐药机制的了解机制的了解还远未完善未完善IMPREIMPRESSSS主要内容主要内容 精准医学时代-化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展探讨设计探讨设计主要终点：总体生存次要终点：无进展生存，反应率，不良事务Shukuya T.Journal of Clinical Oncology.2015;33(15S):423s,Abstract 8004.未接受化未接受化疗者者PS 0-120-74岁IIIB/IV期或复发SqLC1:1多西他多西他赛(D)60mg/m2 d
9、1顺铂(C)80mg/m2 d1Q3w,4-6 周期周期N=175多西他多西他赛(D)60mg/m2 d1奈达奈达铂(N)100mg/m2 d1Q3w,4-6 周期周期N=175分层因素：分期(IIIB,IV或复发)性别习惯WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择Shukuya T.Journal of Clinical Oncology.2015;33(15S):423s,Abstract 8004.WJOG5208LWJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择13.6个月个月11.4个月p=0.037捷佰舒（注射用奈达铂）联合多西他赛与顺铂联
10、合多西他赛一线治疗晚期肺鳞癌III期临床探讨（JUST）陆舜2017年10月16日，WCLC，日本横滨PresentedByShunLuatWCLC,2017初治原发性肺鳞癌PS:0-1分年龄:18-75岁分期:IIIb-IV期 或 术后复发病例N=290 多中心（12个），开放，随机，III期临床探讨 试验组（ND）：捷佰舒:80 mg/m,d1多西他赛:75 mg/m,d1q3w,4 cyclesN=145比照组（CD）：顺铂:75 mg/m,d1 or d1-3多西他赛:75 mg/m,d1q3w,4 cyclesN=145主要终点：PFS次要终点:ORR,TTP，AE1:1分层因素分层
11、因素:性别性别分期分期ECOG PS探讨设计病例分布筛选评估随机(N=286)奈达铂组（ND）(N=142)顺铂组（CD）(N=144)141 例接受治疗(ITT 全数据分析集)139 例接受治疗(ITT 全数据分析集)130 例(PPS 符合方案分析集)126 例(PPS 符合方案分析集)5例治疗前退出-5例撤回知情同意1例 治疗前退出-此例为方案违反13例第一次评估前退出-4例未如期随访-2例症状加重-4例撤回知情同意-3例PI确定退出11例第一次评估前退出-2例未如期随访-3例症状加重-1例方案违反-5例撤回知情同意主要探讨终点：PFSmedian(mon.)N:4.63;C:4.23（
12、1）结果显示：ITT集，PFS组间无显著性差异 （P=0.0564）ITT集：意向性分析median(mon.)N:4.63;C:4.27（2）结果显示：PPS集，PFS组间有显著性差异 （P=0.0392）PPS集：符合方案集男性女性性别分期IIIBIVECOG PS01Favours NDFavours CDPFS亚组分析亚组分析显示：奈达铂组与顺铂组相比较，风险比。运用捷佰舒联合多西他赛（ND）方案，受试者PFS更多收益。奈达铂组（ND）(n=133)顺铂组（CD）(n=128)P完全缓解,n(%)1(0.7)0(0)部分缓解,n(%)67(50.4)48(37.5)疾病稳定,n(%)5
13、8(43.6)56(43.8)疾病进展,n(%)7(5.3)24(18.7)总体缓解率,n(%)68(51.13)48(37.5)0.002495%CI42.3259.8929.146.49 疾病控制率,n(%)126(94.74)104(81.25)0.002595%CI89.4697.8673.487.6最佳疗效分析：ORR奈达铂组显著优于顺铂组 平安性分析：不良事务发生率比较总体不良事务发生率，组间比较 ND(N=141)(%)CD(N=139)(%)P总体AEs111（78.7%）125（89.9%）0.009 3级级AEs46（28.4%）62（44.6%）0.039 结果显示：总体
14、不良事务发生率和 3级不良事务发生率，顺铂组均显著高于奈达铂组。主要不良事务发生率，组间比较 ND(N=141)(%)任何级别AE 3级级AECD(N=139)(%)任何级别AE 3级级AE血液学毒性白细胞减少白细胞减少 56.017.759.725.2中性粒细胞减少中性粒细胞减少53.227.058.335.3血小板减少血小板减少19.12.8*10.82.2贫血贫血36.92.849.6*5.8*非血液学毒性恶性呕吐恶性呕吐29.1059*5.0*肝转氨酶升高肝转氨酶升高14.91.49.40.7血清肌酐升高血清肌酐升高3.509.4*0.7*神经病变神经病变1.402.20*P 0.05
15、 结果显示：3级的血小板削减，奈达铂组显著高于顺铂组（2.8%Vs 2.2%）；3级的贫血，恶性/呕吐，血清肌酐水平上升，顺铂组显著高于奈达铂组。治疗周期数，组间比较 奈达铂组(n=141)（%）顺铂组(n=139)（%）P接受化疗的周期数 16(4%)10(7%)210(7%)28(20%)38(6%)8(6%)4117(83%)93(67%)均数3.70.793.31.030.0015 结果显示：更多的患者耐受捷佰舒联合多西他赛方案，组间比较有显著性差异。JUST探讨小结更多受试者从捷佰舒联合多西他赛方案中PFS获益，尽管在ITT数集中没显示出统计学差异（0.056）。受试者更耐受捷佰舒联
16、合多西他赛方案，这与该组受试者较少发生度以上AEs有关。耐受性的提高是否与PFS受益相关值得进一步探讨。两组不良反应发生谱有区分。较日本方案相比较，奈达铂80mg/m2剂量有助于降低3度以上血小板削减的发生风险。捷佰舒联合多西他赛方案可以成为初治晚期或术后复发肺鳞癌的一种新的治疗选择。主要内容主要内容 精准医学时代-化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展对于对于EGFREGFR突变突变阳性患者阳性患者，一线治疗优化策略：，一线治疗优化策略：化疗化疗化疗化疗联合联合联合联合EGFR-TKIEGFR-TKITKI单药治治疗（
17、一代（一代TKI）TKITKI为基为基为基为基础础础础联合化联合化联合化联合化疗疗疗疗TKI同步同步联合化合化疗TKI与化与化疗交替交替/序序贯PFS：1011月月+？月？月吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞+卡铂(4-6个周期，Q3w)吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞+卡铂(2个周期，Q3w)主要终点：PFS次要终点：OS，缓解率，安全性分层因素：性别，临床分期Ying Cheng,et al.2015 WCLC,ORAL17.02非鳞NSCLC一线治疗IIIB/期20-75岁具有EGFR敏感突变ECOG PS 0-1 N=80PDRNEJ005NEJ005探探探探讨设计讨设计讨设计讨设计吉
18、非替尼(每日)同期联合培美曲塞(Q3w)吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞(2个周期，Q3w)Oizumi S,et al.2014 ASCO Abstract 8016.NEJ005NEJ005：EGFR-TKIEGFR-TKI与化疗同步优于序贯与化疗同步优于序贯与化疗同步优于序贯与化疗同步优于序贯Oizumi S,et al.2014 ASCO Abstract 8016.PFS同步序贯中位(95%CI)，月18.315.31年%61.061.22年%29.125.23年%20.618.9OS同步序贯中位(95%CI)，月41.930.71年%87.887.22年%80.564.03年%5
19、8.939,81008060402000122436486010080604020001224364860同期(n=41)序贯(n=39)PFSOSPFS(%)OS(%)HR=0.55P=0.042时间(月)时间(月)同期(n=41)序贯(n=39)体外探讨显示培美曲塞联合体外探讨显示培美曲塞联合体外探讨显示培美曲塞联合体外探讨显示培美曲塞联合EGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI有协同效应有协同效应有协同效应有协同效应EGFR-TKI和培美曲塞和培美曲塞联联合可合可产产生生协协同作用同作用培美曲塞培美曲塞诱发诱发EGFR/PI3K/AKT介介导导的的肿肿瘤生瘤生长长
20、，使得，使得细细胞更依胞更依靠靠EGFR通路而通路而对对EGFR-TKI更敏感更敏感若先用若先用EGFR-TKI会将会将细细胞阻滞在胞阻滞在G1期，期，爱护肿爱护肿瘤瘤细细胞逃胞逃过过培美曲塞的培美曲塞的细细胞胞毒作用毒作用Clin Cancer Res.2007 Jun 1;13(11):3413-22吉非替尼250mg qd+培美曲塞500mg/m2 iv d1,Q3w(n=126)常规补充叶酸和维生素B12吉非替尼 250mg qd(n=65)2:1主要终点：PFS关键次要终点：OS，缓解率，疾病控制率，缓解持续时间，生活质量QoL，安全性分层因素：性别、ECOG PS（0 vs.1），
21、既往接受辅助/新辅助治疗（是 vs.否）Ying Cheng,et al.2015 WCLC,ORAL17.02证明为晚期（期）或复发的NS NSCLCNS NSCLC具有EGFREGFR活化突变ECOG PS 0-1ECOG PS 0-1既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗N=191N=191直至直至PD或或出出现不不行耐受行耐受的毒性的毒性，或其，或其他允他允许探探讨终止的止的缘由由RJMITJMIT探探探探讨设计讨设计讨设计讨设计James Chih-Hsin Yang,et al.2016 ESMO Abstract 1240P.JMITJMIT：力比泰同步联合吉非替尼改善：力比泰同步
22、联合吉非替尼改善：力比泰同步联合吉非替尼改善：力比泰同步联合吉非替尼改善EGFREGFR突变患者突变患者突变患者突变患者PFSPFSCI=置信区间;EGFR=表皮生长因子受体;HR=风险比;ITT=意向治疗;PFS=无进展生存期Cheng Ying,et al.2015 WCLC.Oral 17.02.不同不同EGFREGFR突变类型的人群均视察到了吉非替尼联合力比泰有突变类型的人群均视察到了吉非替尼联合力比泰有PFSPFS获益获益无进展生存期（月）生存概率60.5%44.9%25.1%14.4%*p=.043*p=.097*双侧p值中位中位PFS,月月(95%CI)吉非替尼+力比泰 15.8
23、(12.6,18.3)吉非替尼10.9(9.7,13.9)校正HR0.68(0.48,0.96)校正p值单侧=.014;双侧=.029JMIT:JMIT:不同不同不同不同EGFREGFR突突突突变类变类变类变类型的人群均型的人群均型的人群均型的人群均视视视视察到了吉非替尼察到了吉非替尼察到了吉非替尼察到了吉非替尼联联联联合力比泰有合力比泰有合力比泰有合力比泰有PFSPFS获获获获益益益益PFS:Exon 19 DeletionPFS:Exon 21(L858R)Point MutationMedian PFS,months(95%CI)Gefitinib+Pemetrexed17.1(13.3
24、,21.7)Gefitinib 11.1(9.0,16.8)HR0.67(0.43,1.05)p-value1-sided=.039;2-sided=.078Median PFS,months(95%CI)Gefitinib+Pemetrexed12.6(8.5,21.2)Gefitinib10.9(8.2,12.5)HR0.58(0.33,1.01)p-value1-sided=.027;2-sided=.054CI=confidence interval;EGFR=epidermal growth factor receptor;HR=hazard ratio;ITT=intention-
25、to-treat;PFS=progression-free survivalProbabilityProbabilityProgression-FreeSurvival(Months)Progression-FreeSurvival(Months)Patients at RiskGefitinib+Pemetrexed655239271100Gefitinib4034191240052382519710231584100Cheng Ying,et al.2015 WCLC.Oral 17.02.对于EGFR基因突变阳性患者TKI单药治治疗（一代（一代TKI）TKITKI为基为基为基为基础础础础
26、联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗TKI同步同步联合化合化疗PFS：1011月月+6月月主要内容主要内容 精准医学时代-化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展策略策略2化疗联合抗血管生成药物化疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展(PD)Sandler A,et al.N Engl J Med 2006;355:2542-2550.OS估计值估计值%0 10 20 3040 50总体患者人群总体患者人群12.310.32个月1000生存生存(月月)80604020CP(n=444)
27、bev 15mg/kg+CP(n=434)HR(95%CI)0.79(0.670.92)p值0.003中位OS(月)10.312.3E4599：总体人群OS首次延长超过1年BEYOND:PFS AND OSZhou CC,et al.JCO,2015策略策略2化疗联合抗血管生成药物化疗联合抗血管生成药物恩度恩度IIIIII期期:OSThorac Cancer,2013,4(4):440-448.策略策略2化疗联合抗血管生成药物化疗联合抗血管生成药物13.75m vs 9.77m(P0.0001)297d418d中国晚期中国晚期NSCLC患者的患者的OS首次超过一年首次超过一年恩度一线肺鳞癌恩度
28、一线肺鳞癌:PFS AND OS ASCO2017;J Clin Oncol 35,2017(suppl;abstr e20574)策略策略2化疗联合抗血管生成药物化疗联合抗血管生成药物恩度恩度联合化合化疗（n=116）单纯化化疗（n=143）Events,n(%)92(79.3)116 (81.1)PFS,median mo(95%CI)7.7(6.2-9.2)5.4(4.3-6.6)P0.03412 mo PFS rate,%(95%CI)29.2(24.7-33.7)16.6(13.3-19.9)恩度恩度联合化合化疗（n=116）单纯化化疗（n=143）Events,n(%)80(69.
29、0)104 (72.7)OS,median mo(95%CI)19.0(15.5-22.4)14.3(10.2-18.4)P0.09412 mo OS rate,%(95%CI)69.0(64.6-73.4)58.6(54.3-62.9)24 mo OS rate,%(95%CI)35.7(30.8-40.8)27.8(23.5-32.1)REVEL:PFS AND OS ITT 人群人群Garon et al.Lancet 2014;384(9944):665-73.策略策略2化疗联合抗血管生成药物化疗联合抗血管生成药物LUME-LUNG 1：PFS AND OSNin+Dox(n=655)
30、Pla+Dox(n=659)HR,PmPFS,m3.4(95%CI29-39)2.7(26-28)HR=079(95%CI068-092),p=00019mOS,m10.1(95%CI88-112)9.1(84-104)HR094(95%CI083-105),p=02720mOS,m,AD126(95%CI106-151)(n=322)103(95%CI86-122)(n=336)HR083(95%CI070-099),p=00359Reck et al.Lancet Oncol.2014 策略策略2化疗联合抗血管生成药物化疗联合抗血管生成药物主要内容主要内容 精准医学时代-化疗的地位与作用化
31、疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与免疫联合治疗进展免疫治疗快速崛起，在免疫治疗快速崛起，在NSCLC领域连下三城领域连下三城免疫治疗面临的挑战免疫治疗面临的挑战免疫治疗面临的挑战免疫治疗面临的挑战ORR:20%vs 9%(P=0.0083)ORR:19%vs 12%(P=0.0246)CheckMateORR:26%20%KEYNOTE-001长期生存获益仅限于小部分长期生存获益仅限于小部分患者患者须要扩大能对免疫治疗产生须要扩大能对免疫治疗产生反应的患者！反应的患者！2015 ASCO.Abs 8009&LBA1092014 ESMO.Abs LB
32、A43免疫治疗的困局免疫治疗的困局化疗药物能够刺激免疫化疗药物能够刺激免疫化疗药物能够刺激免疫化疗药物能够刺激免疫系统对抗肿瘤系统对抗肿瘤系统对抗肿瘤系统对抗肿瘤Nat Rev Drug Discov 11,215233(2012).化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗化疗诱导免疫原性肿瘤细胞化疗诱导免疫原性肿瘤细胞死亡死亡(ICD)Cancer Immunol Res.2015 May;3(5):436-43对于缺乏新生抗原（对于缺乏新生抗原（neo-antigenneo-antigen）的肿瘤，免疫系统须要借助外力来识的肿瘤，免疫系统须要借助外力来识别肿瘤抗原并
33、作出反应别肿瘤抗原并作出反应 ICDICD对于这一类肿瘤尤其重要对于这一类肿瘤尤其重要化疗还能通过化疗还能通过化疗还能通过化疗还能通过ICDICDICDICD以外的机制调整肿瘤免疫以外的机制调整肿瘤免疫以外的机制调整肿瘤免疫以外的机制调整肿瘤免疫提高抗原呈递提高抗原呈递促使共刺激分子包括促使共刺激分子包括B7.1(CD80)和和B7.2(CD86)的表达的表达.下调检查点分子如下调检查点分子如PD-L1通过通过fas、穿孔蛋白或颗、穿孔蛋白或颗粒酶粒酶B通路促使肿瘤细通路促使肿瘤细胞死亡胞死亡Cancer Immunol Res.2015 May;3(5):436-43化化疗能否提高免疫治能否
34、提高免疫治疗的的疗效效？化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗化疗可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性化疗可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性化疗可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性化疗可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性免疫原性化疗引发免疫原性化疗引发T T细胞浸润细胞浸润T T细胞流入使得肿瘤对免疫检查点细胞流入使得肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感并能长久地限制肿瘤抑制剂敏感并能长久地限制肿瘤 通过联合化疗能够扩大对免疫检通过联合化疗能够扩大对免疫检查点抑制剂产生应答的患者比例查点抑制剂产生应答的患者比例Pfirschke et al.,2016,Immunity 44
35、,343354Kras/Trp53突变细胞缺乏突变细胞缺乏CD8+T细胞，对化疗和免细胞，对化疗和免疫治疗均耐药疫治疗均耐药。HMGB1(high mobility group box 1)：做：做为评为评估估药药物物诱导诱导肿肿瘤瘤细细胞免疫原性的替代胞免疫原性的替代标记标记物。物。化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗化疗联合免疫治疗Response,n(%)Arm C(n=8)Arm D(n=17)Arm E(n=16)All NSCLC patients(n41)ORR,n(%)4(50%)13(76.5%)9(56.3%)26(63.4%)CR0(0%)0(0%)4(25%
36、)4(9.8%)PR4(50%)13(76.5%)5(31.3%)22(53.7%)SD4(50%)1(5.9%)4(25%)9(22%)PD02(11.8%)2(12.5%)4(9.8%)Primary endpoint:safety2015 WCLC ORAL02.07ATEZOLIZUMABATEZOLIZUMAB联合含铂化疗联合含铂化疗联合含铂化疗联合含铂化疗相比相比AtezoAtezo单药，在联合化疗特殊培美曲塞单药，在联合化疗特殊培美曲塞/卡铂后卡铂后ORRORR有大幅有大幅提升提升KEYNOTE-021KEYNOTE-021-PEMBROPEMBRO联合含铂化疗联合含铂化疗联合含
37、铂化疗联合含铂化疗Pembrolizumab联合铂类双药化疗剂量联合铂类双药化疗剂量队列队列A：Pembrolizumab 2或或10mg/kg+卡铂卡铂 AUC 6+紫杉醇紫杉醇 200mg/m2（Q3W）队列队列B：Pembrolizumab 2或或10mg/kg+卡铂卡铂 AUC 6+紫杉醇紫杉醇 200mg/m2+贝伐单抗贝伐单抗 Q3W队列队列C：Pembrolizumab 2或或10mg/kg+卡铂卡铂 AUC 5+培美曲塞培美曲塞 500mg/m2 Q3WGadgeel S,et al.ASCO 2016:Abstract 9016.Platinum-doublet chemot
38、herapy(4 cycles)*Pembrolizumab 2 or 10 mg/kg*Q3W FOR up to 2 yearsORR（已确（已确认）N(%)95%CI队列列A N25队列列BN24队列列C N24合合计N74中位随中位随访期（范期（范围），），月月13（2-21）9（1-17）16（4-21）12（1-21）总人数人数13（52）31-7212（48）28-6917（71）49-8742（57）45-68 CR,n(%)001（4）1（1）PR,n(%)13（52）12（48）16（67）41（55）根据根据PD-L1 TPS水平，水平，n/N(%)95%CI TPS50
39、%5/9（56）21-864/8（50）16-846/8（75）35-9715/25（60）39-79 TPS1%8/15（53）27-7910/20（50）27-7311/16（69）41-8929/51（57）42-71 TPS1%4/9（44）14-792/5（40）5-856/8（75）35-9712/22（54）32-76非鳞癌非鳞癌KEYNOTE-021 G队队列列:PEMBROLIZUMAB联联合培美曲塞合培美曲塞/卡卡铂铂的的2期探期探讨讨Pembrolizumab 200mg Q3w 2年+卡铂 AUC 5mg/ml/min+培美曲塞 500mg/m2 Q3W 4周期卡铂 A
40、UC 5mg/ml/min+培美曲塞 500mg/m2 Q3W 4周期主要纳入标准未经治疗的IIIB或IV期非鳞NSCLCEGFR敏感突变和ALK融合阴性可供PD-L1检测的标本ECOG评分0-1无未经治疗的脑转移无间质性肺病或肺炎需要系统性类固醇治疗R 1:1N=123Pembrolizumab 200mg Q3w 2年PD探讨终点主要探讨终点：ORR（RECIST v1.1，设盲，独立中心评审）关键次要探讨终点：PFS其它次要探讨终点：OS，平安性，PD-L1表达与治疗活性PD=疾病进展疾病进展a.随机分层因素随机分层因素：PD-L1 TPS1%vs 1%b.允许培美曲塞允许培美曲塞500
41、mg/m2 Q3W维持治疗维持治疗Barlesiet al,et al.ESMO 2016 LBA46KEYNOTE-021G主要探讨终点更新：经确认的ORR(BIRC)1.Langer CJ,et al.Lancet Oncol.2016;17(11):1497-1508.视察到3例新的肿瘤缓解Pembro+PC组：1例PC组：2例每组各有1例患者获得完全缓解两组的ORR差异基本保持不变不同PD-L1表达下的缓解模式均相像系列 1,Pembrolizumab+PC,56.7系列 1,PC,31.724.8%(95%CI,7.2%-40.9%)P=0.0029aORR，%(95%CI)56.7
42、31.7与之前发布的报道相比与之前发布的报道相比1ap值为描述性（单侧检验，P0.025）数据截止日期：2017年5月31日Borghaei H,et al.2017 ESMO Abstract No.LBA49 KEYNOTE-021G次要探讨终点更新：PFS(BIRC)KEYNOTE-021G次要探讨终点更新：OS(BIRC)s:/fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm558048.htm精准医学时代，化疗仍是治疗基石，不行或缺精准医学时代，化疗仍是治疗基石，不行或缺驱动基因阴性肺癌患者的主要治疗手段驱动基因阴性肺癌患者的主要治疗手段分子靶向药物耐药后的重要手段分子靶向药物耐药后的重要手段与抗肿瘤血管生成治疗联合使治疗效果与抗肿瘤血管生成治疗联合使治疗效果“锦上添花锦上添花”联合分子靶向治疗显著延长无进展生存联合分子靶向治疗显著延长无进展生存能够扩大免疫治疗的获益人群能够扩大免疫治疗的获益人群多西他赛联合奈达铂是晚期肺鳞癌一线化疗的优先选择多西他赛联合奈达铂是晚期肺鳞癌一线化疗的优先选择将来发展将来发展接着探究精准预料化疗效果的生物标记物接着探究精准预料化疗效果的生物标记物新技术（新技术（ADCADC）助力化疗药物更加有效低毒）助力化疗药物更加有效低毒结语结语感谢！感谢！