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1、靶向与化疗如何实现“共赢”郑州高校附属肿瘤医院郑州高校附属肿瘤医院河南省肿瘤医院河南省肿瘤医院河南省肺癌诊疗中心河南省肺癌诊疗中心王启鸣王启鸣两个问题l化疗的基础地位是否已经动摇？l靶向治疗的时代是否已经来临？NSCLC：从病理分型到分子分型的演化NSCLC不再是一个疾病，而是一组疾病，须要分类治疗2013Histology-based subtypingadenocarcinomaMolecular-based subtyping2004年关键是分子基因的检测JAMAMay21,2014Volume311,Number193.5年2.4年2.1年驱动基因的检测和靶向治疗晚期NSCLC初治分流
2、图晚期NSCLC鳞癌腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC需进行EGFR突变和ALK检测在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中需进行EGFR突变和ALK检测EGFR突变阳性根据组织学类型进行分子标志物检测ALK阳性EGFR突变ALK阴性或未知指南举荐：对EGFR野生型或突变状况未知的IV期NSCLC应依据PS评分选择合适的治疗策略如：化疗，化疗联合抗血管生成药物，最佳支持治疗，靶向治疗等等指南举荐：EGFR敏感突变的NSCLC,一线治疗首选EGFR-TKI一线化疗前，检测出EGFR敏感突变的NSCLC,应首选EGFR-TKI八项随机探讨奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗
3、的地位Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%1
4、0.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，八大探讨显示，TKI显著提高了短期疗效即PFS；那么，能否也会影响患者OS呢？对于EGFR基因突变阳性患者.两项大型III期临床探讨(Lux-Lung3/6)数据的汇总分析提示：EGFR
5、(+)一线TKI治疗较化疗显著延长OSYangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.合并OS常见突变合并OS：突变分类Afatinib带来的新思索lEGFR突变患者仍需细分-19Del和21mutation是不同的疾病？lEGFR突变患者如何全程管理-如何更好的治疗21突变患者？-一线如何选择TKI？-Afatinib的耐药模式等同于Gefitinib和Erlotinib？对于EGFR突变阳性患者，靶向已经成为今日一线治疗难以撼动的选择，然而OS的延长仍需借助化疗，在靶向基础上如何利用传统化疗这一武器来提高患者的总生存呢？.化疗在EGFR突变阳性患者治疗中的应用13EGF
6、R-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择？EGFR（+）患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？EGFRTKI耐药后治疗选择EGFRTKI耐药接着TKI治疗加或换化疗局部治疗获益程度？合适患者？TKI+化疗？或化疗？哪些患者须要？新药的研发二次活检新药临床探讨ASPIRATION探讨第三代EGFRTKIIMPRESS探讨回顾性探讨EGFRTKI耐药后治疗策略EGFRTKI获得性耐药接着TKI治疗？加或换化疗？局部治疗？接着TKI,PFS获益3.1月，针对无症状缓慢进展单用化疗TonyMork教授：尽可能长时间的TKI治疗，然后，换用化疗
7、。寡转移/复发灶/尤其是CNS转移新药临床探讨AZD9291ORR61%，PFS9.6月化疗与靶向的序贯作用协同作用：EGFR-TKIs可增加化疗的促凋亡作用Davis AM,et al.Clinical Lung Cancer 2006,7(6):385-388.化疗EGFR-TKI凋亡凋亡细胞细胞周期周期化疗诱导M期阻滞与凋亡，并为EGFR-TKI增强MG2SG1耐药后持续TKI之外的其他选择OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗，无TKI无TKI重新生长化疗+TKI再次TKI“重新缓解”Re-
8、challenge吉非替尼的再治疗入组标准：在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响NambaY,etal.LungCancer.2013Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400时间(天)吉非替尼再治疗(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治疗 (n=270)：中位774天P0.001OS(%)EGFR M+一线吉非替尼二线化疗三线吉非尼
9、替治疗有效6个月1stPD2ndPD治疗有效4个周期疗效平安性生活质量动态监测EGFR入组CTONG1304探讨：该项目由南京军区总院牵头的多中心探讨Re-Challenge治疗模式：期盼探讨结果化疗在EGFR突变阳性患者治疗中的应用21EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择化疗？EGFR（+）患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？一线治疗的理念被不断丰富FAST-ACT2:EGFR-TKI与化疗交替治疗安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安
10、慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后l主要终点：PFS(独立审查委员会评估)l次要终点：亚组分析、全部患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、平安性、QOL002 4 6 8 1012141618 2022 24262830 3234 36380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001全组人群HR=0.25(0.16-0.39)P0.0001RR:83.7%vs 14.6%HR=0.48(0.27-
11、0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.阳性结果仅来自EGFR突变亚组毒性？国情？后续治疗选择？EGFR突变人群一线治疗的理念被不断丰富EGFR-TKI与化疗同期VS.序贯(NEJ005)同期方案在PFS、OS及缓解率方面可能更具优势(仍待进一步评估)同期方案已
12、经选择作为吉非替尼单药的比照用于NEJ009探讨OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.NEJ009：探讨设计l预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续EGFR敏感突变包括：18外显子G719X、C、S突变，19外显子缺失突变，21外显子L858R或L861Q突变。排除T790M突变入组患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突变阳性可测量病灶PS 0-1一线治疗R吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡铂(AUC 5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞维持1:1适应性设计l主要终点：OS(优效性)至少需要
13、168例OS数据才能以80%的概率确认GCP优于G(HR0.7)两侧P值小于0.025作为阳性结果l次要终点：PFSRR毒性QOLInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.化疗在EGFR突变阳性患者治疗中的应用25EGFR-TKI一线耐药后：二线治疗如何选择化疗？EGFR（+）患者，在TKI为基石的同时，化疗是否可与其协同以提高疗效？一线化疗期间，检测出突变阳性，应如何处理？指南举荐：一线化疗期间检测出EGFR突变阳性的治疗策略一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-TKI；或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI。nEventsn(%)Me
14、dian(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.2922.87单用TKI组3322(67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99NR*Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5)EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),h
15、ad no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1)EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and che
16、mo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 0.0001靶向治疗与化疗的在整个治疗过程中均应用给EGFR(+)患者带来更长的OSOPTIMAL探讨OS分析EGFR突变患者的治疗模式一线首选TKI临床现状无症状：继续TKI有症状：化疗有症状：化疗再次TKI或临床研究寡转移：姑息放疗化疗临床研究第三代TKI化疗关键1：基因检测“不要揣测，基因检测”关键2：多种治疗药物及治疗手段的序贯应用二线治疗三线治疗两个问题l化疗的基础地位是否已经动摇？是的，化疗的基础地位已经动摇l靶向治疗的时代是否已经来临？靶向治疗的时代已经来临，但是感谢！感谢！