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1、淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症诊疗规范2023版淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)是由小B淋巴细胞、浆细胞样 淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤。 Waldenstrom巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia, WM)为LPL伴骨髓侵犯及单克隆免疫球蛋白IgM血症，是LPL的主要 亚型。LPL/WM约占血液系统肿瘤1%,美国发病率约每年0.33/10万。好发于老年人，男女比 例为亚洲国家发 病率约为美国的1/10。【病因和发病机制】近年发现两种基因突变可能与发病有关。1. MYD88 L256P
2、突变 存在于约90%的LPLAVM患者，通过激活核转录因子KB及 Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)信号通路促进肿瘤细胞存活。2. CXCR4基因突变CXCR4基因在30%的LPL/WM患 者中发生C-末端突变，类似“疣、 低丙种球蛋白血症、感染及 先天性髓性粒细胞减少综合征(warts,hypogammaglobinemia, infections and myelokathexis syndrome, WHIM 综合征),故称 WHIM 突变。该突变通过 CXCR4基因的配体SDFl-a调节CX- CR4信号通路，促进肿瘤细胞增殖存活。【临床表
3、现】本病常见临床表现包括：(-)血液异常 高IgM血症伴正细胞正色素性贫血常为 本病首发表现，血小板减少及 黏附异常、高球蛋白血症可导致 皮肤黏膜出血。(二) 高M血症 高IgM (30g/L)可表现为视网膜病 变、视力障碍、头痛、昏 迷、心力衰竭等;伴发冷球蛋白血症时，可有雷诺现象、关节疼痛、紫瘢及皮肤溃疡等。(三) 肿瘤浸润肿瘤主要浸润骨髓，少数患者出现脾大 及淋巴结肿大，较少发生结 外浸润。(四) 周围神经病变、冷凝集素血症 单克隆IgM可导致自身免疫紊乱，包括脱髓 鞘周围神经病变及冷抗体型自身免疫 性溶血性贫血。(五) 淀粉样变性 可见于单克隆IgM-X型患者。【实验室检查】(-)血液
4、及生化约40%患者诊断时中度贫血，中性粒细胞或血小板减少较少见。 LDH一般不升高。大部分患者可检测到单克隆IgM血症。游离轻链在LPL/WM中的价值尚未得以验证。（-）骨髓 骨髓涂片以小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞 和浆细胞浸润为主。骨髓活检 可见淋巴样细胞结节样或弥漫性间质浸润，成熟浆细胞比例增高。（三） 免疫表型 肿瘤细胞表达全B抗原CD19、CD20、CD22、CD79a及FMC-7,单克隆膜表面Ig,很少表达CDl。、CD5及CD23o（四） 遗传学异常尚未发现特征性遗传学改变,FISH检测超半数病例有6q-。【诊断与鉴别诊断】根据WHO淋巴造血系统肿瘤分类定义本病：1 .肿瘤由小B淋
5、巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞 组成。2 .常累及骨髓，有时累及淋巴结和脾脏。3,排除其他表现为浆细胞分化的小B细胞淋巴肿瘤。4. WM伴骨髓受累及单克隆IgM血症的LPLo患者符合以上标准且具有肿瘤浸润或M蛋白引起相关症 状时诊断为LPL/WM,而无相 关症状时诊断为冒烟型WM。由于其他小B细胞淋巴肿瘤伴有浆细胞分化，尤其是边缘区 淋巴瘤有时难与本病鉴别，部分病例仅能诊断为小B淋巴肿瘤伴有浆细胞分化以待进一 步鉴别，此时MED88L265P突变对诊断 具有辅助价值（约90%的LPI7WM存在，但并非特 异及必备诊断条件）。同时重链病不再考虑作为淋巴浆细胞性淋巴瘤的变 异型。初诊LPLAVM
6、分期可参照其他非霍奇金淋巴瘤。需要治 疗的LPLAVM患者,可通过 WM 国际预后评分系统（International Prognosis Scoring System, IPSS-WM）判断预后：年 龄65岁；血红蛋白W 115g/L；血小板W 100x 109/L；B2-MG 3mg/L；血清单 克隆免疫球蛋白浓度70g/L。根据5个危险因素将患者分为低、中、高三组。年龄W65岁, 危险因素W1个 为低危组,2个危险因素或年龄65岁为中危组，多于2个危险因素为高危 组。【治疗】目前LPL/WM仍是不可治愈的疾病，无症状患者可在严 密监测下观察等待。（-）治疗指征及疗效评价临床指征:反复发热
7、盗汗及 体重减轻;高黏滞血症;有症状的 淋巴结肿大或淋巴结肿大最 大直径超过5cm；有症状的肝脾大或器官肿大、浸润;与WM 相 关的周围神经症状。实验室指征:有症状的冷球蛋白血症;冷 凝集素血症;免疫性溶血或 血小板减少;WM相关的周围神经 病或淀粉样变;血红蛋白W 100g/L或血小板V100xl（）9/Lo LPVWM疗效评价主要采用第六届国际WM工作组制定的疗 效标准。(-)血浆置换适应证：有症状的高黏滞血症、严重冷球 蛋白血症、冷凝集素血症； IgM40g/L的患者在应用利妥昔单抗前可预防性血浆置换。(三)药物治疗1-利妥昔单抗为基础利妥昔单抗(rituximab)无骨髓抑制及干细胞毒
8、性，尤其适合血 细胞减少的LPI7WM患者，但单 药疗效欠佳(30%反应率)。血细胞减少及伴周围神经病 或脏器肿大的患者一线推荐DRC方案(地塞米松、利妥昔单抗及环磷酰胺)；替代方案 可选择苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)。利妥昔单抗治疗后患者存在IgM短期内进一步 增高的风险，若 基线IgM40g/L可预防性血浆置换;或待治疗使IgM降低后 再加用本药。2 .蛋白酶体抑制剂为基础硼替佐米可快速降低IgM,在 有症状的高黏血症、冷球蛋白血 症及冷凝集素血症患者中，以硼替佐米为主方案有较大优势。BDR方案(硼替佐米、地塞 米松及利妥昔单抗)，2-3个月反应率达66%83%。二代制剂卡非佐米神经毒
9、性较硼替佐 米轻,可作为减少神经毒性的替代 选择。3 . BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinibJB) LPL中超过90%患者存在MYD88 L265P突变, 通过BTK促进肿瘤细胞生长。在MYQ88八？CXCR4患者中IB的总反应率为100%。4 .核昔类似物氟达拉滨及克拉屈滨单药治疗WM有良好的反应率，无法耐受联合化 疗的老年患者，可予氟达拉滨单药治疗。但因增加组织学转化及骨髓增生异常综合征风险， 在 年轻患者中应用受到一定限制。5 .其他沙利度胺及来那度胺分别因神经及骨髓毒性，限制了其在WM中应用。(四)移植在化疗敏感的复发患者中，低中危患者可 考虑自体干细胞移植，高危患者可考虑异基因
10、造血干细胞移植。推荐阅读1. SWERDLOW S H,CAMPO E,PILERI S A,et al. The 2016 revision of the World Health Organization ( WHO ) classification of lymphoid neo- plasmsJ. Blood,2016,127(20)： 2375-2390.2. LEBLOND V,KASTRITIS E, ADVANI R,et al. Treatment recommendations from the Eighth International Workshop on Waldenstrom, s macro- globulinemiaf J. Blood,2016,128( 10): 1321-1328.