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1、肺肾综合征诊疗规范2023版肺肾综合征(pulmonary renal syndrome)即肺出血-肾炎综 合征并不是单一的疾病形式， 而是许多同时具有肺出血和肾小球肾炎表现的临床综合征，临床上主要特指与自身免疫相 关的肾脏和肺损害，最重要的为抗肾小球基底膜病和ANCA相关性血管炎，前者也叫 Goodpasture综合征，在1919年由Ernest Goodpasture博士确认并命名，两者占了肺肾综合 征的80%,所以本章节主要介绍上述两种疾病。其他的疾病还包括系统性红斑狼疮、系 统性硬化症、冷球蛋白血症、抗磷脂综合征、血栓性微血 管病、流行性出血热、药物性血 管炎。该类疾病进展迅速，及时明
2、确病因，早期开始合理的治疗是改善患者预后的关键。【发病机制】肺出血肾炎综合征属于内科危重急症。肺出血主要原因为肺泡毛细血管炎，临床上多 表现为咳嗽、痰中带血，严重者可发生大咯血而危及患者生命，轻症仅表现为肺泡灌洗液 中含铁 血黄素细胞阳性。肾炎指肾小球肾炎，临床上主要表现为血 尿、蛋白尿和不同程度 的肾功能不全。肺出血肾炎综合征病因多种多样，经典的肺出血肾炎综合征主要指抗肾小 球基底膜病(抗GBM病)，而近年的研究发现更多的患者为抗中性粒细胞胞 质抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相关小血管炎 所致，上述二者占肺出血肾炎综 合征的80%
3、以上。具体发病机制见第十七篇第七章第四节、第六节。其他病因包括：系统 性红斑狼疮、系统性硬化、抗磷脂综合征、血栓性微血管病、冷球蛋白血症、流行性出血 热、胆固醇结晶栓塞、药物性血管炎等。【临床表现】除肺出血和肾小球肾炎的表现外，不同病因的疾病也具有各自不同的表现。L抗仔小球基底膜病该病是一种器官特异性的自身免疫病，由抗仔小球基底膜(GBM) 抗体介导。该病典型的表现是急进性肾小球肾炎所导致的急性肾衰竭，伴随可能致命性的 肺出血的症状出现，在1919年由Ernest Goodpasture博士确认并 命名，是狭义的肺出血- 肾炎综合征，也叫Goodpasture syn-drome。该病通常认为
4、白种人较黑种人多，在2030岁 及6070岁两个年龄段组高发。抗GBM病以产生直接作用于肾小球基底膜的抗体为特征，尽管基底膜普遍存在，但 只有肺泡和肾小球基底膜在临床上被认为是易受到影响，特殊的行为、环境和基因背景存 在更高的发病率，如吸烟、感染、与HLA-DR15基因型相关等。该病一般可急骤起病， 也可隐匿起病。除肺、肾受累，全身的多系统受累不多见。肺部症状：常为咯血，为少量血痰至大咯血，常间断反复发作。咯血时常伴有咳嗽、 气促、全身不适，肺部听诊可闻及干、湿性啰音，有时伴胸痛和发热，少数病例可因大量 咯血而窒息死亡。肺部病变广泛者可出现呼吸衰竭。(2)肾脏表现：类似肾小球肾炎，初期表现为镜
5、卜血尿、蛋白尿、细胞和颗粒管型等， 继之发生进行性肾功能损害，并迅速出现少尿、无尿、水肿、贫血、血压升高、恶心、呕 吐及神经精神症状等尿毒症表现。由于血清学诊断方法的广泛应用，临床表现较轻，无仔 功能损害的抗GBM病患者亦可见到，但多为肺出血合并轻度系膜增生性肾小球肾炎。 1/41/3患者同时合并 血清ANCA阳性，以p-ANCA/MPO-ANCA阳性为主。但两者同 时 存在的原因及发生的时间顺序不清。临床上合并ANCA的患者可以出现肺、肾以外的脏器 受累，主要为小血管炎所致。如患者有反复咯血病史，胸部X线检查可见典型肺浸润阴影，尿中检测出红细胞、颗 粒管型及蛋白，痰中检测出含铁血黄素细胞，同
6、时有进行性贫血等，可作出初步诊断。血 清抗肾小球基底膜(GBM)抗体阳性，肺或肾活组织免疫荧光检查显示肺泡毛细血管或 GBM出现IgG及补体C3沉积可明确诊断。2 .抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎属于自身免疫性疾病，可以累及多个脏器。主 要包括肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、显微镜下多血管炎(mi- croscopic polyangitis， MP A )和变应性肉芽肿性血管炎(allergic granulomatosis with polyangiitis, AGPA,亦称churg-strauss syndrome) o
7、肺和肾脏是最易受累的脏器。我国ANCA 阳性小血 管炎以显微镜下多血管炎为主，占70%80%。ANCA相关小血管炎患者肺受累多表现为哮喘、咳嗽、胸痛和咯血，重症者因肺泡广 泛出血而发生呼吸衰竭危及生命。影像学检查最常见的表现是肺脏的浸润影和结节影。肺 脏的浸润影形式多样，可以呈弥漫性、双侧、低密度影，提示为肺出血。弥漫性肺泡出血 者可以表现为双侧肺门的蝶形阴影而类似于急性肺水肿的征象。结节可以有空洞形成。部 分患者表现为肺间质纤维化，双侧中下肺野毛玻璃样改变、网格样改变或晚期表现为支气 管扩张。患者累及肺脏者常被误诊为肺部感染、肺结核、肺部肿瘤或肺转移癌而延误诊断 和治疗。多数患者肾脏受累，表
8、现为血尿、蛋白尿和肾功能不全。肾脏受累可隐匿发生, 也可以表现为急进性肾炎。肾脏病理多为肾小球毛细血管祥纤维素样坏死和新月体形成。 除肺肾综合征的表现外，多数ANCA相关小血管炎发病时可有发热、乏力和体重下降。 还有其他脏器受累，如头颈部脏器的眼耳鼻，常见“红眼病”、听力下降、鼻塞等；还可 以有多发性单神经炎、肌痛、关节痛、皮疹和消化道等受累表现。3 .其他相关疾病 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种多因素 （包括遗传、环境、感染、药物和免疫反应）参与的自身免疫性结缔组织病，多见于育龄期 女性，患者突出表现为存在多种自身抗体，其中最重要的
9、是抗双链DNA抗体。SLE常累 及多个系统和器官，临床症状及杂，病程迁延 反复，当同时累及肺和肾的时候，临床可以 表现为肺出血-肾炎综合征。临床上SLE累及肺并不少见，仅次于肾脏、关节和皮肤病变， 肺脏受累可以表现为急性肺泡炎、间质性肺炎、肺动脉高压、坏死性血管炎、肺水肿、胸 腔积液及弥漫性肺泡出血，其中合并间质性肺炎最常见，肺泡出血少见，伴肺动脉高压时 更容易发生，其发生机制主要是肺泡毛细血管急性损伤，具有非特异性肺泡炎和肺血管炎 的表现，以DAH和大量含铁血黄素细胞沉积在肺泡腔内为特征，也可见肺泡壁增厚，透 明膜形成，纤维蛋白、免疫球蛋白和/或补体沉积于肺泡隔和小血管壁。少数肺泡出血属 于
10、轻症和慢性，而危及生命的急性、大量出血表现为突发性呼吸困难、发热、咳嗽、大咯 血，并迅速出现低氧血症和严重贫血，进展迅速，死亡率可以达到60%o狼疮性肾炎常 表现为程度不等的血尿、蛋白尿和肾小球滤过率下降，发生肺肾综合征的狼疮性肾炎以HI 型、IV型或混合型更为多见，病理上往往可见弥漫性增生且伴有新月体形成。肾炎和肺出 血可以先后或者同时出现，也可在病情迁延或治疗复发时突然并发。系统性硬化症是一种原因不明的以皮肤、血管和内脏器官（包括胃肠道、肺、心、肾等） 的纤维化为特征的结缔组织病，儿童及青年不多见，发病高峰为305（）岁，男女比例为1： 3。少数系统性硬化患者表现为肺出血肾炎综合征，病理上
11、为累及肺肾的自身免疫性血管 炎，最常见的肺部表现是间质性肺炎，其次是肺动脉高压。发生肺间质性纤维化的患者常 见症状为咳嗽，多为干咳，若出现弥漫性肺泡出血，其机制可能为免疫复合物参与的毛细 血管炎和肺泡壁局限性纤维素性坏死。与硬皮病肾危象不同，患者多血压正常。冷球蛋白血症是由冷球蛋白或其形成的免疫复合物沉积于血管内皮（主要累及中小动 脉）导致的系统性血管炎，可累及全身多系统，如产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统 症状等。冷球蛋白血症患者的临床表现复杂，10%-30%的患者可出现肾损害表现，且个体 差异较大，通常表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压及不同程度的肾功能减退，其中部分 患者累及肺可出现咯
12、血，临床上呈现肺肾综合征表现。其他少见的疾病还包括如抗磷脂综合征也可以肺肾同时受累，患者血清抗磷脂抗体阳 性，血小板减少，女性患者可有流产史。血栓性微血管病包括恶性高血压、溶血尿毒症综 合征、血栓性血小板减少性紫瘢等。药物相关的肺出血肾炎综合征也应引起重视，常见药 物包括丙硫乳哪睫(PTU)、D-青霉胺和硫哩瞟吟等。病理上多表现为小血管炎，PTU引起 的小血管炎与原发性小血管炎临床表现类似。【诊断】肺出血-肾炎综合征的诊断依据临床表现、实验室检查和影像学检查，特别是肾活检的 病理结果和特异性的自身抗体检查对诊断是最关键的证据。不同病因的肾小球疾病的病理 特点可参阅相应的章节，这里简述特异性的自
13、身抗体的诊断意义。多数肺出血肾炎综合征患者血清可检测到自身抗体，为早期诊断提供帮助。ANCA相 关小血管炎患者血清ANCA阳性，间接免疫荧光(indirecl immunofluorescence, HF)法联合 抗原特异性ELISA法的特异性可以达到99% o C-ANCA/PR3-ANCA或 p-ANCA/MPO-ANCA分别用来诊断韦格纳肉芽肿病和显微 镜下多血管炎。ANCA既可以用 来协助诊断，还可以指导治疗 和预测复发。但目前红细胞沉降率、CRP和血管炎的BVAS 积分常用于判断病情活动。抗GBM抗体对抗GBM病的诊断具有重:要价值。目前多采用抗原特异性ELISA法， 其靶抗原为人G
14、BM可溶性抗原。该方法敏感性和特异性均较高，而且判定结果较为客观。 值得注意的是，1/4 1/3患者合并ANCA阳性。系统性红斑狼疮、系统性硬化和抗磷脂综合征均可在患者血清中检测出相应的特异性 自身抗体，对诊断具有重要价值。药物相关的肺出血肾炎综合征患者多为药物引起的小血 管炎所致，其中PTU引起的小血管炎也为ANCA阳性，且可同时识别多种靶抗原。【治疗】不同病因的肺出血仔炎综合征其治疗原则也不尽相同。具体单一疾病可以参考相应章 节，本章介绍疾病的治疗原则。抗GBM病预后凶险，如无治疗，患者多进展至终末期肾衰竭，很少自发缓解。该病 最危险的指征是肺出血，迅速、大量的肺出血可危及生命；其次为急性
15、肾衰竭。首选治疗 为疾病早期应用强化血浆置换，同时联合应用糖皮质激素及细胞毒性药物。临床上出现少 尿或无尿、血肌酹60()(imol/L及肾活检中85%的肾小球有大新月体形成是该病预后不 好的指标。近年的报道发现，如果强化血浆置换及免疫抑制治疗在血肌酹大于600p.mol/L 之前开始，1年后约90%的患者可以保存正常肾功 能。但如果治疗在血肌酹大于600jLmol/L 之后开始，仅10%患者可恢复肾功能。ANCA阳性小血管炎的治疗应分为诱导缓解和维持治疗。诱导缓解治疗：疗效最为肯 定的药物为激素联合环磷酰胺(CTX)o对于ANCA相关的局灶坏死或新月体性肾炎，近年 的循证医学资料提出了如下推
16、荐意见：首先应用甲泼尼龙715mg/(kgd)(最大量为lg/d) 静脉滴注连续3次，口服泼尼松lm/(kgd)共计1个月，在随后的612个月内逐渐减量至 10mg/d维持。CTX 口服一般为2mg/(kgd),静脉滴注为附月，连续应用612个 月直至病情缓解。应引起注意的是，不应片面强调CTX的总量而过早停用CTX,从而不 能有效达到病情完全缓解。对于有危及生命的肺出血的原发性小血管炎患者，血浆置换疗 法的作用较为肯定。新型抑制剂如吗替麦考酚酯(MMF)比CTX有更小的不良反应和更高 的缓解率，逐步应用于ANCA血管炎的诱导和缓解期治疗。对与小血管炎密切相关的少 免疫沉积型新月体性肾炎而言，即使肾脏病理以细胞纤维性新月体为主，经强化免疫抑制 治疗，仍可部分恢复肾功能，脱离透析。系统性红斑狼疮的治疗原则与ANCA相关小血管炎基本致，有肾活检的病例按狼疮 性肾炎的分型治疗。药物相关的肺出血肾炎综合征最为重要的治疗是停用可疑药物；但肺 肾受累严重者也建议应用强化免疫抑制治疗和血浆置换疗法。推荐阅读SKORECKI K, CHERTOW G, MARSDEN P , et al. Brenner and Rector * s the kidney Ml. 10th ed. Philadelphia： Elsevier , 2016.