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1、Fanconi综合征诊疗规范2023版Fanconi综合征(Fanconi syndrome)是由于遗传性或获得性 疾病导致近端肾小管整体功 能异常引起的一组症候群，因肾脏 过多丢失而产生全氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳 酸氢盐尿 以及尿酸等有机酸尿；由于过多丢失电解质而产生各种代谢性 并发症，如高氯性 代谢性酸中毒、脱水、电解质紊乱、佝偻病、骨软化症、生长迟缓等。【发病机制】Fanconi综合征的发病机制尚未完全阐明，且因不同病因而异。可能的机制包括：近端 小管载体的广泛异常、刷状缘或基底侧细胞膜渗漏、Na+-K+-ATP酶抑制或功能异常、 线粒体 能量代谢异常或其他细胞器功能障碍。儿童F
2、anconi综合征最 常见的病因是先天性 转运和代谢异常，而成人Fanconi综合征 最常见的病因则是内源性或外源性毒素。具体的 病因分类见表17-14-5-10表17145-1 Fanconi综合征的病因遗传性病因获得性病因胱氨酸贮积病胱氨酸贮积病药物：顺钳，异环磷酰胺,替诺福韦，西多福韦，阿德福韦，双轻肌 昔，庆大霉素，硫半乳糖血症遗传性果糖不耐重金属：铅，镉副蛋白血症：多发性骨髓遗传性I型酪氨Wilson 病Lowe综合征Dent 病糖原贮积病 线粒体细胞病 特发性遗传性I型酪氨Wilson 病Lowe综合征Dent 病糖原贮积病 线粒体细胞病 特发性中药：马兜铃酸 甲苯肾病综合征肾移植
3、急性肾小管坏死【临床特点】1 .氨基酸尿 全氨基酸尿是Fanconi综合征的主要特征。由于相对于饮食摄入而言，尿 液中损失的氨基酸微不足道，为0.5LOg/d,因此没有临床后果。2 .糖尿 糖尿是Fanconi综合征的另一个主要特征，因肾小管对葡萄糖的重吸收受损所 致，通常是最早的诊断线索之一。与氨基酸尿一样，糖尿很少引起诸如体重减轻或血糖过 低等症状。3 .低磷血症由于肾脏对磷酸盐重吸收损害所致的低磷（酸盐）血症也是Fanconi综合征 常见的临床表现。血PTH水 平升高和维生素D含量降低也可能参与了低磷血症的发病；低 磷血症的另一种机制是megalin依赖性PTH降解受损。低磷 血症通常会
4、导致严重的骨病， 并伴有疼痛、骨折、佝偻病或生长发育迟缓。4 .高氯性代谢性酸中毒是近端肾小管碳酸氢根重吸收障碍所致（近端或2型肾小管酸 中毒），正常滤过碳酸氢根的重吸收下降超过30%,而血清碳酸氢根离子浓度通常保持在 1218mmol/Lo5 .肾脏丢失钠、钾Fanconi综合征的患者在碳酸氢根丢失的同时常伴有钠、钾的丢失， 严重时甚至可危及生命。6 .多尿、多饮多尿、多饮和频发严重脱水是年轻的Fanconi综合征患者的常见症状。7 .发育迟缓Fanconi综合征儿童的发育迟缓是多方面 的。低磷血症、佝偻病和酸中毒 会导致发育迟缓，慢性低钾血症和细胞外液容量收缩也会加重发育障碍。&蛋白尿除非
5、Fanconi综合征合并肾病综合征，通常蛋白尿很少，且以低分子量蛋白尿 （30 000）为主。遗传性Fanconi综合征】1 .胱氨酸贮积症又称胱氨酸增多症，是小儿Fanconi综合征最常见的病因，其生化特 征是胱氨酸在细胞内尤其是在溶 酶体中贮积过多。本病是一种常染色体隐性遗传疾病，由C7WS基因突变引起。往往在出生6个月后首 先出现Fanconi综合征的临床症状和体征，出生1年后表现为佝偻病和发育迟缓，肾小球 滤过率（GFR）持续下降，一般尚未进入青少年期就进展为终末期肾病。常见晚期并发症包 括甲状腺功能减退、肝脾大、视力下降、吞咽困难、肺功能不全和角膜溃疡。老年患者可 有血管尤其是 冠状
6、动脉的钙化，进而导致心肌缺血。本病诊断的依据是细胞内胱氨酸水平升高，角膜裂隙灯检查发现胱氨酸结晶强烈提示 本病的诊断。羊水或绒毛膜标本 直接检测胱氨酸含量对产前诊断有很大帮助。本病的非特异性疗法包括补充维生素D和纠正酸中毒及 电解质紊乱，终末期肾衰竭时 需替代治疗。半胱胺疗法可降低 组织中的胱氨酸水平并延缓GFR的降低，尽早开始治疗（在 2岁之前）可改善发育迟缓，但不能改善Fanconi综合征。2 .半乳糖血症为半乳糖代谢异常的常染色体隐性遗传疾病，由半乳糖1-磷酸尿曙睫转 移酶的活性降低引起。当患儿 摄入含半乳糖的牛奶后，会迅速出现呕吐、腹泻，以后出现 黄 疸、肝大、白内障、智力发育迟缓和F
7、anconi综合征。治疗主要 为无半乳糖饮食。3 .遗传性果糖不耐受症本病是另一种与Fanconi综合征有关的影响碳水化合物代谢的 常染色体隐性遗传疾病。因果糖1-磷酸醛缩酶B异构体缺乏，导致1-磷酸果糖不能裂解而 储积在细胞中，同时不能产生ATP而影响细胞能量代谢，出现 近端小管功能障碍和乳酸酸 中毒。患儿在摄入果糖后不久可发生急性Fanconi综合征，出现恶心，呕吐和低血糖症状， 甚至出现惊厥、休克和急性肾损伤。治疗为严格限制果糖、蔗糖和山梨醇饮食。4 .糖原贮积症(glycogen storage disease, GSD)大多数为 常染色体隐性遗传病，其特征 为糖尿过多以及肝脏和肾脏中
8、糖原大量贮积。本病主要是由于肾小管和肠上皮细胞葡萄糖 转 运蛋白2(glucose transporter 2, GLUT2)的活性不足，无法将葡 萄糖从近端小管和肠上 皮细胞的基底侧运出，另外也使葡萄糖 无法进出肝细胞和胰腺P细胞。该疾病的治疗主要 针对肾脏 溶质流失，治疗佝偻病以及频繁进食以预防酮症。5 .酪氨酸血症是罕见的常染色体隐性遗传病。由于富 马酰乙酰乙酸盐水解酶、马来酰 乙酰乙酸盐水解酶缺陷，导致 琥珀酰丙酮升高，引起Fanconi综合征。肾脏的损伤则是琥 珀 酰丙酮的毒性作用所致。急性型出生早期就出现肝功能失代偿；慢性型变现为Fanconi 综合征、肝硬化和低血磷佝偻病、肝 癌
9、。早期予尼替西农，90%患者有治疗反应。晚期肝 硬化患者可行肝移植术。6 . Wilson病Wilson病是影响铜代谢的常染色体隐性遗 传疾病，是由P型铜转运腺昔三 磷酸酶ATP7B的缺陷引起的，影响肝脏、肾脏和中枢神经系统，导致组织中大量铜的贮积。 Fanconi综合征通常出现在肝衰竭之前，还可出现高钙尿症，近 端和远端小管功能均有障碍。 根据疾病严重程度，给予1.0l-5g/d的青霉胺治疗可逆转肾功能不全，并可逆转肝脏和神 经系统病变。7 . Lowe综合征 又称眼-脑-肾综合征，是一种X连锁疾病，由磷脂酰肌醇4, 5-二磷 酸5磷酸酶的活性不足引起，临床 特征是先天性白内障和青光眼、严重
10、智力低下、新生儿 肌张力 低下和肾脏异常。肾脏累及后出现Fanconi综合征，但终末期 肾病通常要到3040 岁时出现。目前仅能对症治疗。8 Dent病Dent病是一种X连锁隐性遗传疾病，表现为 低分子量蛋白尿、高钙尿症、 肾结石、肾脏钙化和佝偻病，大多数患者的肾脏存在C1C-5氯化物通道的缺陷，干扰肾小 管蛋白质重吸收，导致血尿、糖尿和氨基酸尿。9 .线粒体细胞病 是由于线粒体DNA异常导致的广泛临床异常症候群，包括神经系统 疾病、色素性视网膜炎、糖尿病、胰腺功能不全、贫血、肝病和心肌病。肾脏受累可以表 现为局 灶节段性肾小球硬化和激素抵抗的肾病综合征，但Fanconi综 合征更常见。但本病
11、 目前没有根治方法。10 .特发性Fanconi综合征部分患者在没有任何已知病 因的情况下罹患Fanconi综合征。 临床表现在起病之初可不典型，而随时间推移逐步出现。大多数仍为偶发,没有家族遗传的 证据。获得性Fanconi综合征多种物质损伤近端肾小管后可表现为不完全的Fanconi综合征、急性肾小管坏死或终 末期肾病。肾小管损伤的严重程度 取决于毒素的类型、摄入量和宿主的易感性。因此，对 于肾小 管功能障碍的患者，了解毒物暴露史和近期用药史非常重要。表17-14-5-1的右列 为获得性Fanconi综合征的常见原因。1,重金属近端肾小管功能障碍的主要病因是急性重金 属中毒，主要是铅和镉。铅
12、中毒 的患者肾小管功能障碍（氨基酸尿、轻度糖尿和血尿）通常被慢性肾脏病的进展以及其他器 官尤其是中枢神经系统受累的表现所掩盖。与镉中毒有关的Fanconi综合征可引起严重骨痛。2 .化疗药物 许多癌症化疗药物与Fanconi综合征的肾小管功能障碍有关，尤其是顺钳 和异环磷酰胺，两者的肾毒性 都是剂量依赖且不可逆的。3 .其他药物和毒素 通常与GFR降低有关，包括6-疏基 瞟吟、甲苯（嗅探胶）和含有马 兜铃的中草药。也有丙戊酸、苏拉明、庆大霉素及雷尼替丁导致Fanconi综合征的报道。 抗病 毒药物，尤其是抗反转录病毒药物，如替诺福韦（tenofovir）等是 导致获得性Fanconi 综合征最
13、常见的药物。4 .副蛋白血症多发性骨髓瘤、轻链病、干燥综合征和淀 粉样变性引起的副蛋白血症有 时与Fanconi综合征相关，与尿 液游离轻链在细胞内结晶或导致溶酶体功能障碍，进而引 起近端肾小管功能障碍有关。5 .肾小球肾炎 肾病综合征很少与Fanconi综合征相关，近端小管功能障碍可发生于 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的患者，且与预后不良相关。【治疗】（一）病因治疗 如继发者治疗基础疾病，Wilson病或重 金属中毒等促进毒物排泄，遗传 代谢病通过饮食管理减少代谢毒性物质沉积。（一）对症治疗主要针对肾脏溶质丢失及骨病。1 .酸中毒根据碳酸氢根丢失情况补充碱剂，可用碳酸氢 盐、枸椽酸盐、乳酸盐等，以 血中碳酸氢根水平恢复正常为标准。2 .多尿除针对病因如低钾血症治疗外，应补充足量的含盐液体（钾、钠、钙等）。3 .低磷血症 补充中性磷酸盐，13g/d使血清磷酸盐浓 度正常化，如有腹泻或腹部不适, 可减量。4 .骨病许多Fanconi综合征的患者需要补充维生素D,以治疗佝偻病和骨软化症。维 生素D治疗开始后，低钙血症者 应补充钙。应注意补磷治疗也可加重低钙血症及骨病，故 应合用维生素D。5,肉毒碱补充肉毒碱可改善肌肉功能和脂质代谢，但结论不一。