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1、耐药菌感染现状及抗菌治疗策略耐药菌感染现状及抗菌治疗策略石家庄市中医院石家庄市中医院内容v耐药菌现状耐药菌现状v耐药机制耐药机制vPK/PD基本概念v抗菌治疗策略抗菌治疗策略感染性疾病始终是人类健康面临的一大挑战v严重感染严重感染(severe sepsis)(severe sepsis)全身性感染全身性感染器官功能不全器官功能不全v感染性休克感染性休克全身性感染全身性感染扩容后仍低血压扩容后仍低血压v多器官功能不全综合症多器官功能不全综合症 (MODS)(MODS)v感染感染对微生物的炎症反应对微生物的炎症反应,或或微生物对正常无菌组织的入侵微生物对正常无菌组织的入侵v全身炎症反应综合症全身
2、炎症反应综合症(SIRS)体温、呼吸、脉搏及血像体温、呼吸、脉搏及血像v全身性感染全身性感染(sepsis)感染加感染加 2 SIRS 诊断标准诊断标准抗菌药治疗失败的主要原因抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因病人相关原因v依从性差依从性差v免疫功能下降免疫功能下降v病灶病灶v非感染（误诊）非感染（误诊）v基础疾病基础疾病药物原因药物原因不适当给药途径不适当给药途径v给药剂量不当给药剂量不当v选择药物不当选择药物不当v药物失活药物失活微生物相关的原因微生物相关的原因v病原确立错误病原确立错误v治疗中出现耐药治疗中出现耐药v抗菌活性不足抗菌活性不足自20世纪80年代首次报道产ESBL-内酰胺酶
3、的病原菌以来多重耐药已成为全球关注的话题多重耐药已成为全球关注的话题耐药现状耐药现状多重耐药定义多重耐药定义v多重耐多重耐药（multiple drug resistance,MRD）:指指细菌同菌同时对三种以上三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌构不同（作用机制不同）抗菌药物耐物耐药，如，如头孢菌素、菌素、喹诺酮类、氨基糖苷、氨基糖苷类；v泛耐泛耐药（pan-drug resistance,PDR）:细菌菌对本身敏感的所有本身敏感的所有药物耐物耐药；v超超级细菌（菌（superbug）:并非科学概念，一般指并非科学概念，一般指PDR与部分与部分MDR，没有确切定，没有确切定义当前，全球多重耐
4、药菌检出率呈现显著增加趋势当前，全球多重耐药菌检出率呈现显著增加趋势检出率(%)时间(年)随着广谱抗菌药物的大量使用，由MDR*引起的感染或医院感染呈逐年上升趋势检出率(%)N=921例我国由MDR*菌感染检出率同样呈逐年上升趋势1.Jaggietal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23.2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.多重耐药菌感染易发生于重症患者多重耐药菌感染易发生于重症患者v入院患者中2-3%为重症患者，重症患者免疫功能相对低下，致使感染发生率高。v多重耐药菌感染易导致患
5、者病情严重且治疗困难，仅对少数抗菌药物敏感v常见患者类型有：重症脓毒症和脓毒症休克重症肺炎重症腹腔感染重症尿路感染严重皮肤软组织感染院内感染面临的耐药菌院内感染面临的耐药菌lG-杆菌杆菌l肠杆菌科：肠杆菌科：lESBL（超广谱（超广谱-内酰胺酶内酰胺酶）:肺炎克雷伯杆菌、大肠肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等杆菌等lAmpC（染色体介导（染色体介导I型型-内酰胺酶）内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 l非发酵菌属（多重耐药）非发酵菌属（多重耐药）铜绿假单胞菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌院内感染面临的耐药菌院内感染面临的耐药
6、菌 lG+球菌球菌lMRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）lMRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）lVRE（耐万古霉素肠球菌）（耐万古霉素肠球菌）我国多重耐药感染以肠杆菌科为主我国多重耐药感染以肠杆菌科为主一项来自四川自贡市第一人民医院的研究，选取2010-2011年该院收治患者中发生多重耐药菌感染的321例患者作为研究对象，了解多重耐药现状，总结感染多重耐药菌患者状况，分析原因，进而提出有效的康孔措施我国多重耐药菌感染以肠杆菌科为主肠杆菌科为主，多重耐药鲍曼不动杆菌有增多的趋势多重耐药鲍曼不动杆菌有增多的趋势产ESBL肠杆菌在IC
7、U相关的感染*中检出率高ICU发生的多重耐药菌感染中，产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌)的检出率高达47.69%，其次为多重耐药鲍曼不动杆菌一项来自北京某医院的研究，对2007年7月1日-2010年12月31日确诊感染MRSA、VRE、产ESBL大肠埃希菌、产ESBL肺炎克雷伯菌和多重耐药鲍曼不动杆菌患者进行调查，共104例次(ICU相关的感染65例次，非ICU相关的赶热闹39例次)贾会学等.中国感染控制杂志.2012;11(4):261-265.*ICU相关的感染：入住ICU超过48小时发生的感染2009年年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌细菌
8、株数株数 细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌799225.78 金杆菌属金杆菌属2080.67 克雷伯菌属克雷伯菌属495916.00 摩根菌属摩根菌属1460.47 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌491215.84 产碱杆菌产碱杆菌1130.36 不动杆菌属不动杆菌属479615.47 气单胞菌属气单胞菌属1130.36 肠杆菌属肠杆菌属16845.43 沙门菌属沙门菌属990.32 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌16565.34 罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属760.25 变形杆菌属变形杆菌属9072.93 志贺菌属志贺菌属740.24 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌8942.88 普罗威登菌属普罗威登
9、菌属370.12 沙雷菌属沙雷菌属3891.25 博特菌属博特菌属360.12 柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属3451.11 多源菌属多源菌属320.10 其他假单胞菌其他假单胞菌3361.08 丛毛单胞菌丛毛单胞菌240.08 其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌3111.00 奈瑟菌属奈瑟菌属130.04 伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属3040.98 黄杆菌属黄杆菌属120.04 莫拉菌属莫拉菌属2360.76 其他其他2980.96 合计合计31002100.0下呼吸道是多重耐药菌的主要感染部位下呼吸道是多重耐药菌的主要感染部位多重耐药菌感染部位构成比(%)多重耐药菌感染部位以下呼吸道为主，其次为上呼吸道、
10、胃肠道等一项来自四川自贡市第一人民医院的研究，选取2010-2011年该院收治患者中发生多重耐药菌感染的321例患者作为研究对象，了解多重耐药现状，总结感染多重耐药菌患者状况，分析原因，进而提出有效的康孔措施张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97.vICU院内感染发生率高v37-51.2%入住ICU的患者接受抗感染治疗v20%以上的院内感染发生在ICUvICU耐药形式严峻v多重耐药(MDR)致病菌是导致ICU院内感染的主要致病菌第第 三三三三 代头孢菌素代头孢菌素代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后过度使用后的过度使用后的选择作用选择作用选择作用选择作用G-G+产产产产 E
11、SBLL 的的的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌伯菌伯菌 等等等等高产高产高产高产 AMP CAMP C 酶酶酶酶的的的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌酸菌，沙雷氏菌MRSAMRSAVREVRE对第三代，及第对第三代，及第对第三代，及第对第三代，及第四代头孢菌素等四代头孢菌素等四代头孢菌素等四代头孢菌素等耐药耐药耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药 碳
12、青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素细菌耐药机制细菌耐药机制v固有耐药（固有耐药（intrinsic resistance)细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。v获得耐药（获得耐药（acquired resistance)细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力细菌耐药机制细菌耐药机制v产生灭
13、活酶，改变抗生素结构。产生灭活酶，改变抗生素结构。v抗菌药物作用靶位改变。v降低抗生素在菌体内积聚。降低抗生素在菌体内积聚。a 改变外膜通透性。改变外膜通透性。阻止某些抗菌药的进入，b药物主动外排系统增强外流（增强外流（efflux），使进入菌体内抗生素迅），使进入菌体内抗生素迅速速外流。外流。v细菌生物被膜形成细菌生物被膜形成是指细菌粘附于固体或有机腔道表面是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落形成微菌落,并分泌并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。孔蛋白改变孔蛋白改变灭活酶产生灭活酶产生主动外排主动外排其他机制其他机
14、制靶点改变靶点改变细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制灭活酶或钝化酶的产生v1.-内酰胺酶2.氯霉素乙酰基转移酶3.红霉素酯化酶4.氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：磷酸转移酶：核苷转移酶）1.-内酰胺酶v-内酰胺酶机制：机制：使青霉素类和头孢菌素类使青霉素类和头孢菌素类-内酰胺环的酰胺键断裂内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性而失去抗菌活性是细菌是细菌对对内酰胺类抗生素耐药的最主要内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制和常见的耐药机制-内酰胺酶分布广泛，几乎所有细菌只要接触内酰胺酶分布广泛，几乎所有细菌只要接触-内酰胺类内酰胺类抗生素后均可产生相应的酶。抗生素后均可产生相应的酶。-内酰胺酶内酰
15、胺酶;如广谱如广谱-内酰胺酶、内酰胺酶、AmpC酶、超广谱酶、超广谱-内酰内酰胺酶，金属胺酶，金属-内酰胺酶等，目前已发现内酰胺酶等，目前已发现300多种多种应对方法：应对方法：v开发耐开发耐-内酰胺酶的药物内酰胺酶的药物v与酶抑制剂合用与酶抑制剂合用 青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳青霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类1.-内酰胺酶内酰胺酶v超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生部分由粘质沙雷菌、弗
16、劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌产生铜绿假单胞菌产生能水解能水解-内酰胺抗生素内酰胺抗生素临床对临床对内酰胺类耐药，呈内酰胺类耐药，呈多重耐药多重耐药对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感对酶抑制剂敏感细菌耐药原因细菌耐药原因1.与应用三代头孢菌素过多有关与应用三代头孢菌素过多有关（尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟）（尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟）2.与病人免疫功能有关与病人免疫功能有关中性粒细胞减少者（尤其是儿童）中性粒细胞减少者（尤其是儿童）肿瘤病人（放、化疗）肿瘤病人（放、化疗）慢性病病人慢性病病人住
17、院较久者住院较久者长期预防性用药者长期预防性用药者ESBLs：耐药性特点耐药性特点肠杆菌科细菌：肠杆菌科细菌：l肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌对一个或多个三代头孢敏感性下降对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药喹诺酮协同耐药酶抑制剂酶抑制剂,头孢西丁部分有效头孢西丁部分有效亚胺培南敏感亚胺培南敏感临床治疗效果不临床治疗效果不ESBL()菌株的治疗建议菌株的治疗建议v使用复合药：头孢哌酮使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦 v严重感染严重感染:美罗培南，亚胺培南美罗培南，亚胺培南v三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡
18、星和环丙不适于三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适于产产ESBLs菌株感染的治疗菌株感染的治疗.v环丙，除非药敏证明是敏感的环丙，除非药敏证明是敏感的什么是非发酵菌？什么是非发酵菌？非发酵菌非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今共同特征而被沿用至今侯天文等.医学综述2002;8:547-548.常见的非发酵菌有哪些常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴
19、元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属年份年份革兰阴性菌株革兰阴性菌株数数非发酵菌株数非发酵菌株数铜绿假单胞菌株数铜绿假单胞菌株数菌株数菌株数百分比百分比(%)(%)菌株数菌株数百分比百分比(%)(%)2005200515234152346885688545.2 45.2 2646264617.4 17.4 2006200620783207838
20、352835240.2 40.2 3591359117.3 17.3 2007200723637236379628962840.7 40.7 3988398816.9 16.9 200820082518425184103161031641.0 41.0 4130413016.4 16.4 200920093100231002128231282341.4 41.4 4912491215.8 15.8 201020103228432284130471304740.4 40.4 4782478214.8 14.8 2005-2010年年CHINET监测非发酵菌监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例在革
21、兰阴性菌中所占的比例05-09年年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例监测不动杆菌占革兰阴性菌比例非发酵菌耐药率变化（上海地区）2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据2009年年11家医院家医院1690株株铜绿铜绿假假单单胞菌耐胞菌耐药药率（率（%）对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿2005-2010年年CHINET耐耐药监测铜绿药监测铜绿假假单单胞菌胞菌对对碳青霉碳青霉烯类烯类的耐的耐药药率（率（%）铜绿株数20052646200635912007398820084130200949122010
22、22651994-20041994-2004年鲍曼不动杆菌年鲍曼不动杆菌(A.(A.baumanniibaumannii)的敏感率的敏感率(1874(1874株株)敏感率敏感率(%)(%)年份年份碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加%year耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）2005-2010年年CHINET耐耐药监测药监测肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌对对碳青霉碳青霉烯类烯类的耐的耐药药率（率（%）肺杆株数200521362006283420073037200834352009455620102093耐药趋势耐药趋势v非发酵菌非发酵菌对碳青霉烯类抗生
23、素的耐药性不断增加；对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加；v肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加肠杆菌科细菌出现耐药性的快速增加来自来自W.H.O 的警告的警告vv由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。临床效应。临床效应。临床效应。vv 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素家小剂量的使用抗生素家小剂量的使用抗生素
24、家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断终将导致耐药菌株的不断终将导致耐药菌株的不断终将导致耐药菌株的不断增长。增长。增长。增长。(Reuters Health Information Sept.12,2001）抗生素疗效的评价抗生素疗效的评价1 1。临床疗效：即临床治愈率临床疗效：即临床治愈率临床疗效：即临床治愈率临床疗效：即临床治愈率/有效率。有效率。有效率。有效率。2 2。病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（
25、的最低抑菌度（的最低抑菌度（的最低抑菌度（MICMIC）和给药方案有关。）和给药方案有关。）和给药方案有关。）和给药方案有关。vv目前认为病原菌的清除率更为重要，目前认为病原菌的清除率更为重要，目前认为病原菌的清除率更为重要，目前认为病原菌的清除率更为重要，vv感染部位病原菌不能清除，有可能造成感感染部位病原菌不能清除，有可能造成感感染部位病原菌不能清除，有可能造成感感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发染的迁延、复发染的迁延、复发染的迁延、复发和耐药菌株的产生。和耐药菌株的产生。和耐药菌株的产生。和耐药菌株的产生。v大量研究显示大量研究显示根据根据根据根据PK/PDPK/PD原
26、理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；临床治疗效果；临床治疗效果；临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性PK/PD理论理论在在抗抗菌菌素素应用中应用中的意义的意义vPK/PD基本概念v药代动力学药代动力学(PK)(PK)和药效动力学和药效动力学(PD)(PD)PK/PD理论理论在在抗抗菌菌素素应用中应用中的意义的
27、意义vPK/PD基本概念PK药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PKPharmacokinetics,PK)：机体对药物产生的处置作用：包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程v药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PDPharmacodynamics,PD)：药物对机体产生的生物效应包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应v临床医师开始注意到抗生素血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，抗生素药效动力学是影响抗感染治疗成败的关键性因素PK/PD基本概念vPK/PD基本概念PK的参数v达峰时间（peak time,Tmax）：药物在吸收过程中出现
28、最大血药浓度的时间v峰浓度（peak concentration,Cmax）：药物吸收过程中的最大浓度v血药浓度时间曲线下面积（曲线下面积）：（area under the curve,AUC）描述吸收到体内药物的总量PK/PD相关参数相关参数PK/PD基本概念vPK/PD基本概念PD的参数最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)：指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度，是抗菌药物对病原菌抗，是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数。菌活性的主要定量参数。体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度v抗菌素后效应(postantibiotic effect,PAE)：指细菌与抗生素短暂接触,当
29、药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。是评价抗菌药物疗效的一个重要指标 机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而致细菌非致死性损伤、再生长延迟。影响PAE的因素：细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间 抗菌药物种类和浓度；联合用药PK/PD基本概念对于对于G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAE；对对于于G G-菌菌，干干扰扰蛋蛋白白和和核核酸酸合合成成的的抗抗菌菌药药都都有有延延长的长的PAEPAE短短PAEPAE或或无无PAEPAE见见于于-内内酰酰胺胺类类对对G G-菌菌，例例外外的的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAEP
30、AE延长。延长。PK/PD基本概念v根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为特点，抗菌药物大致可分为两大类两大类浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents时间依赖的杀菌剂时间依赖的杀菌剂v时间依赖性或非浓度依赖性抗生素v是指抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。v时间依赖性抗生素：青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单
31、胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类抗生素。v时间依赖性抗生素的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间。血药浓度高于MIC的时间是决定这类抗生素疗效的关键性药效动力学指标。v并非需要抗生素血药浓度在24h内均高于MIC，只要抗生素的血药浓度高于MIC的时间超过一定的临界值，就能够获得可靠的临床疗效。一般情况下，实现抑菌或杀菌效应，抗生素血药浓度高于MIC时间的临界值为40%。（持续后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度）v-内酰胺类内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大、氨曲、碳烯类），克林和大环环（红、克）、（红、克）、四环四环v在在MIC4-5倍时杀菌率即处于
32、饱和倍时杀菌率即处于饱和v杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间v超过超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数时间依赖的杀菌剂时间依赖的杀菌剂v细菌的耐药性改变明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素疗效。vMIC升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度高于MIC的时间将明显缩短，v例如，铜绿假单胞菌对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的MIC为8.0g/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375givq4h给药时，血药浓度高于MIC的时间达到100%。当铜绿假单胞菌的耐药性增加，对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的MIC提高到16.0g/ml时，则血药浓度高于MI
33、C的时间也明显降低到50%。MIC水平是影响时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要因素。时间依赖的杀菌剂时间依赖的杀菌剂v药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法(1)小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生素的疗效。(2)持续静脉给药：是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要手段，同时也可降低昂贵抗生素的用量。药时曲线及药物浓度与治疗作用关系药时曲线及药物浓度与治疗作用关系浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素v浓度依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用具有浓度依赖性，浓度依赖性抗生素
34、是指抗生素的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。浓度依赖性的抗生素主要包括氨基糖甙类、喹喏酮类快。浓度依赖性的抗生素主要包括氨基糖甙类、喹喏酮类和甲硝唑等抗生素。和甲硝唑等抗生素。v抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关v药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。给药方法。喹喏酮类抗生素喹喏酮类抗生素v每日每日1次的给药方法并不适合于所有的喹喏酮类抗生素。喹喏次的给药方法并不适合于所有的喹喏酮类抗生素。
35、喹喏酮类药物应用剂量过高时，易产生中枢神经系统副作用。喹喏酮类药物应用剂量过高时，易产生中枢神经系统副作用。喹喏酮类抗生素的最佳给药方式是采用分次给药，或与联合应用其酮类抗生素的最佳给药方式是采用分次给药，或与联合应用其它抗生素。它抗生素。静脉给予美罗培南或亚胺培南静脉给予美罗培南或亚胺培南1g1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MICMIC的关系的关系Antimicrob Agents Chemother.2005 Jan;49(1):461-3.S.Rangar Norrby,et al.世界医学杂志世界医学杂志.1998;2(7):59-62.（不动杆菌）（不动杆菌）
36、不动杆菌不动杆菌（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的）（泰能或美平剂量：肠杆菌科细菌感染与非发酵菌感染是有很大差异的）v尽早开始抗菌治疗尽早开始抗菌治疗v抢先治疗抢先治疗v以以PK/PD指导抗生素应用指导抗生素应用v适时适时“降阶梯降阶梯”治疗治疗重症感染患者抗感染治疗策略重症感染患者抗感染治疗策略指南推荐重症感染患者尽早开始抗菌治疗2006年中华医学会呼吸病学分会制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南明确建议：对于危及生命的重症肺炎，抗生素治疗要尽早开始，首剂抗生素治疗争取在诊断CAP后4小时内使用2v2012年颁布的严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南建议：脓毒性脓毒性
37、休克确诊后休克确诊后1小时之内小时之内,严严重脓毒血症无休克者确认后重脓毒血症无休克者确认后1小小时之内时之内，尽早开始静脉使用抗生素1指南推荐适时进行“降阶梯”治疗l旦获得可靠的细菌培养和药敏结果，即病原体确诊后(治疗4872小时后)，应及时换用有针对性的窄谱抗生素。目的为减少耐药菌的产生，同时减少长时间广谱抗菌治疗引起的不良反应与并发症1,2v2012年颁布的严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南推荐：严重脓毒症及脓毒性休克患者的抗菌治疗方案需要每日评估，实施降阶梯治疗，从而阻止耐药发展，降低毒副作用，并减少医疗支出3目前碳青霉烯在重症感染中广泛应用v近年来，碳青霉烯类药物使用愈加频繁v第三代
38、头孢菌素大量使用势必导致产超广谱-内酰胺酶(ESBL，特别是肠杆菌科)细菌的出现v随着耐药性不断产生和广泛传播，医生很多时候被迫选择碳青霉烯类药物作为这类细菌感染的治疗选择v最终，不合理使用抗菌药物带来的后果形成恶性循环抗菌药物使用率(%)时间(年份)2001年至2010危重病人抗菌药物使用的变化抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生，导致恶性循环21.lvarez-LermaF,GrauS.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.2.马小军.中国医学论坛报.2011.4.14.v研究显示：既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株产生的独立危险因素.机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细
39、菌耐药风险。陈海红等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌ESBL()菌株的治疗建议菌株的治疗建议v使用复合药：头孢哌酮使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦 v严重感染严重感染:美罗培南，亚胺培南美罗培南，亚胺培南v三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适于产于产ESBLs菌株感染的治疗菌株感染的治疗.v环丙，除非药敏证明是敏感环丙，除非药敏证明是敏感嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌v是一种非发酵菌是一种非发酵菌v天然产生金属酶，可以水解碳青霉烯类
40、，故其对亚胺培南和天然产生金属酶，可以水解碳青霉烯类，故其对亚胺培南和许多许多-内酰胺类天然耐药。内酰胺类天然耐药。v治疗药物治疗药物:头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他克拉维酸、头孢他啶，还有米喏环素，甲氧苄啶啶，还有米喏环素，甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑绿脓杆菌感染绿脓杆菌感染vHAP中最常见的中最常见的MDR病原体病原体v国内外资料显示：国内外资料显示：对对-内酰胺类、碳青酶烯类、氨基糖苷类、氟内酰胺类、碳青酶烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药的铜绿假单胞菌呈增加趋势喹诺酮类耐药的铜绿假单胞菌呈增加趋势一项来自日本一项来自日本60个医学中心分离的
41、细菌菌株耐药个医学中心分离的细菌菌株耐药监测显示：舒普深对铜绿假单胞菌的耐药率为监测显示：舒普深对铜绿假单胞菌的耐药率为12.5，而泰能的耐药率高达，而泰能的耐药率高达30.8%绿脓杆菌感染绿脓杆菌感染v我国我国NPRS显示显示1994-2002年间耐药性监测年间耐药性监测亚胺培南（亚胺培南（622）头孢他啶（头孢他啶（116）哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦（他唑巴坦（719）环丙沙星（环丙沙星（2032）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦（舒巴坦（915）阿米卡星（阿米卡星（11111515）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦是具有抗铜绿假单胞菌活性较好的药物舒巴坦是具有抗铜绿假单胞菌活性较好的药物绿脓杆菌感染：治
42、疗原则绿脓杆菌感染：治疗原则v首先区别定植和感染首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束联合治疗的争论还没有结束缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验v下列情况下考虑联合治疗下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物确后再考虑是否停用一种药物。v权衡利弊，使用多粘菌素权衡利弊，使用多粘菌素不动杆菌属不动杆菌属v鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌的耐药性最为严重，容易在患者
43、中获得优势生的耐药性最为严重，容易在患者中获得优势生长长定植菌多于感染菌定植菌多于感染菌在健康人群中其定植率在健康人群中其定植率40%在住院患者中其定植率为在住院患者中其定植率为75%v亚胺培南对不动杆菌活性最高亚胺培南对不动杆菌活性最高v舒巴坦舒巴坦对于不动杆菌属具有独特的活性，对于不动杆菌属具有独特的活性，头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦对不动杆菌具有相对较好的活性对不动杆菌具有相对较好的活性v2005年年ATS指南推荐多粘菌素指南推荐多粘菌素E来治疗碳青酶烯类耐药的不来治疗碳青酶烯类耐药的不动杆菌感染动杆菌感染ATS指南推荐联合抗绿脓指南推荐联合抗绿脓：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不
44、动杆菌，碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。若疑为嗜肺军团菌，则应考虑与大环内酯类（如阿齐霉素）或氟喹诺酮类（如环丙沙星或左氧氟沙星）联合治疗，而不是氨基糖酐类。：如果有MRSA风险存在，或当地有较高的发病率。*：帕尼培南尚未在欧美上市，因此ATS指南尚未提及。经大量体外及临床试验证明帕尼培南对铜绿假单胞菌具有可靠的杀菌作用。头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不）不同给药方案对非发酵菌不同同MIC值时值时%TMIC给药方案给药方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199 170 214 14112183543826
45、3gq8h299 25563 2121681258256383gq6h398340 63 2822251671097551耐多药非发酵菌感染耐多药非发酵菌感染HAP患者患者PK参数：参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L13种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性种抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性注注:-:表示表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感耐药率；。ND:表示未测定表示未测定中华医学杂志中华医学杂志2007年年10月月23日第日第87卷第卷第39期期2009年年11家医院家医院1900株不株不动杆菌属杆菌
46、属(鲍曼不曼不动86.1%)细菌的耐菌的耐药率（率（%）(CHINET数据）数据）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦v铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮v鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦主要抗菌作用成份舒巴坦v嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单单胞菌：主要抗菌作用成份胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮v伯克霍伯克霍尔尔德菌属：主要抗菌作用成份德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮v肠肠杆菌科杆菌科细细菌：主要抗菌作用成份菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮v厌厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦如果如果CRAB治疗选舒普深
47、治疗选舒普深v你认为舒普深的量应该是多少？你认为舒普深的量应该是多少？A：3.0 Q12H（舒巴坦（舒巴坦1.0 Q12H）B：3.0 Q8H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q8H）C：3.0 Q6H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q6H）D：3.0 Q4H （舒巴坦（舒巴坦1.0 Q4H）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦的临床应用舒巴坦的临床应用vNPRS分离的分离的12821株革兰阴性菌的耐药监测显示株革兰阴性菌的耐药监测显示对所有革兰阴性杆菌活性最高的是亚胺培南（对所有革兰阴性杆菌活性最高的是亚胺培南（87%）其次为其次为头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦（8675%）对非发酵糖细菌来说，总敏感率最高的是头孢哌
48、酮对非发酵糖细菌来说，总敏感率最高的是头孢哌酮/舒巴舒巴坦（坦（78.6%）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦是治疗舒巴坦是治疗HAP的主要抗菌素之一的主要抗菌素之一头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦的临床应用舒巴坦的临床应用v头孢哌酮头孢哌酮通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成达到通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成达到杀菌作用杀菌作用v舒巴坦舒巴坦的的-内酰胺环被内酰胺环被-内酰胺酶水解时，不可逆内酰胺酶水解时，不可逆地与其结合，达到抑制地与其结合，达到抑制-内酰胺酶的作用内酰胺酶的作用v舒巴坦的不可逆性抑制舒巴坦的不可逆性抑制-内酰胺酶的作用使头孢哌内酰胺酶的作用使头孢哌酮的酮的-内酰胺环逃逸内酰胺环逃逸-内酰胺酶
49、水解，从而使头孢内酰胺酶水解，从而使头孢哌酮能与作用靶位哌酮能与作用靶位-青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白(PBP)结合发挥结合发挥快速强大的抗菌活性快速强大的抗菌活性头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦的临床应用舒巴坦的临床应用v诱导细菌产生诱导细菌产生-内酰胺酶的活性远远低于其他抗生内酰胺酶的活性远远低于其他抗生素，减少了单独应用时对细菌耐药的诱导，延缓了素，减少了单独应用时对细菌耐药的诱导，延缓了细菌耐药性的出现细菌耐药性的出现v2003年上海华山医院根据年上海华山医院根据3905株非发酵株非发酵G杆菌药杆菌药物敏感性结果报道物敏感性结果报道单独使用头孢哌酮，其敏感性仅为单独使用头孢哌酮，其敏感性仅为3
50、9.5使用舒普深的敏感性提高到使用舒普深的敏感性提高到70.4耐药率由单独使用头孢哌酮的耐药率由单独使用头孢哌酮的37下降为下降为10.8头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）3g,q8h对非发酵菌不同对非发酵菌不同MIC值时值时%TimeMIC药物药物MIC(mg/L)12481624324864头孢哌头孢哌酮酮299 25563 212168125825638舒巴坦舒巴坦103 83 63 43 23 11 3-9-17 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）3g,q8h,疗程疗程14天治疗鲍曼不动杆菌天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（参数与临床疗效关