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1、多耐药非发酵菌感染的治疗现状及展望多耐药非发酵菌感染的治疗现状及展望vMRSAvE.coli and Klebsiella species vAcinetobacter baumanniivAspergillus vVREvP.aeruginosaBad Bugs,No Drugs:List of Dangerous Bugs 2006.2006Enterococcus faeciumStaphylococcus aureusKlebsiella pneumoniaeAcinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosaEnterobacterBoucher
2、 HW,et al.Bad bugs,no drugs:no ESKAPE!An update from the Infectious Diseases Society of America.CID 2009;48:1-12.Bad Bugs,No Drugs，No ESKAPE:List of Dangerous Bugs 2009非发酵菌感染的治疗：天然耐药的抗菌药物非发酵菌感染的治疗：天然耐药的抗菌药物Arch.Immunol.Ther.Exp.,2006,54,113120v非非-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物 环丙沙星环丙沙星 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星氨基甙类抗生素铜绿
3、假单胞菌感染的传统治疗药物单药治疗铜绿假单胞菌感染的风险v治疗失败治疗失败v感染复发感染复发v快速的继发性耐药快速的继发性耐药 单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的COXCOX危险系数危险系数危险系数危险系数（Carmeli Y,et al.AAC,1999;43:1379Carmeli Y,et al.AAC,1999;43:1379）头孢他啶（头孢吡肟）头孢他啶（头孢吡肟）0.80.8 哌拉西林（哌拉西林哌拉西林（哌拉西林/他唑巴坦）他唑巴坦）5.25.2 环丙沙星环
4、丙沙星 9.29.2 亚胺培南亚胺培南 44 44 铜绿假单胞菌感染的传统治疗方案-内酰胺类内酰胺类+氨基甙类氨基甙类 碳青霉烯类碳青霉烯类+氨基甙类氨基甙类 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦+氨基甙类氨基甙类 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦+氨基甙类氨基甙类 头孢他啶头孢他啶+氨基甙类氨基甙类 头孢吡肟头孢吡肟+氨基甙类氨基甙类 氨曲南氨曲南+氨基甙类氨基甙类-内酰胺类内酰胺类+喹诺酮类喹诺酮类 碳青霉烯类碳青霉烯类+CIP+CIP或或LVFLVF 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦+CIP+CIP或或LVFLVF 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦+CIP+CIP或或LVFLVF 头孢他啶头
5、孢他啶+CIP+CIP或或LVFLVF 头孢吡肟头孢吡肟+CIP+CIP或或LVFLVF 氨曲南氨曲南+CIPCIP或或LVFLVFMDR革兰阴性菌导致的难治性革兰阴性菌导致的难治性VAP的治疗：的治疗：联合治疗联合治疗 vs 单药治疗单药治疗Crit Care Med 2008；36：737-44不动杆菌感染的传统治疗药物不动杆菌感染的传统治疗药物v-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素碳青霉烯类亚胺培南美洛培南含舒巴坦的-内酰胺/酶抑制剂复合物氨苄西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦v非非-内酰胺类药物内酰胺类药物氟喹诺酮类药物氨基甙类药物四环素类药物利福霉素类药物Prevalence of MDR am
6、ong P.aeruginosa strains in various parts of the worldAAC.2008,52:813821NNIS监测结果：监测结果：ICU铜绿假单胞菌的耐药变迁铜绿假单胞菌的耐药变迁 CAZ IPM Clinical Infectious Diseases 2009;49:S410NNIS监测结果：监测结果：ICU不动杆菌的耐药变迁不动杆菌的耐药变迁 CAZ AMK IPM Clinical Infectious Diseases 2009;49:S410抗菌药物抗菌药物2008年年2007 年年2006年年2005年年阿米卡星阿米卡星60.751.85
7、8.460.9庆大霉素庆大霉素69.262.567.470.6氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦51.343.343.443.3哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦64.454.456.358.5头孢他啶头孢他啶62.352.455.759.1头孢吡肟头孢吡肟635554.862头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦95.311.625亚胺培南亚胺培南48.135.330.131美罗培南美罗培南5139.940.939.4环丙沙星环丙沙星706061.862.1米诺环素米诺环素27.932.931.4CHINET监测：鲍曼不动杆菌耐药率变迁301医院07年6月至9月鲍曼不动杆菌临床株的耐药率抗菌药物抗菌药物
8、MICr(g/mL)MIC50MIC90耐药率耐药率(%)氨苄西林氨苄西林-舒巴坦舒巴坦1 512326482.6哌拉西林哌拉西林-三唑巴坦三唑巴坦8 51225651276.8替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸51251251282.9头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦2 256646488.2头孢他啶头孢他啶2 51212825691.3头孢吡肟头孢吡肟1 256646480亚胺培南亚胺培南0.125 128326475.4美罗培南美罗培南0.25 128326485.5多粘菌素硫酸盐多粘菌素硫酸盐0.5 2110阿米卡星阿米卡星2 51251251284米诺环素米诺环素0.25 328323
9、6.2替加环素替加环素0.125 8128.7左氧氟沙星左氧氟沙星0.125 6483284莫西沙星莫西沙星0.06 6483287甲氧苄啶甲氧苄啶-磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑0.025 32323285.5N=69株株2007年CHINET监测：MDR非发酵菌分离率医院医院铜绿假假单胞菌胞菌鲍曼不曼不动杆菌杆菌MDR株数株数总株数株数MDR（）（）MDR株数株数总株数株数MDR（）（）华山医院山医院161/71622.5 199/44944.3 瑞金医院瑞金医院18/3295.5 136/32442.0 协和医院和医院37/4737.8 233/41755.9 同同济医院医院16/5303.0 5
10、9/25723.0 浙医一附院浙医一附院33/4437.4 346/55062.9 广州一附院广州一附院18/3295.5 32/11527.8 重医一附院重医一附院12/1468.2 46/13234.8 北京医院北京医院36/6165.8 66/14844.6 儿科医院儿科医院0/1700.0 9/1356.7 儿童医院儿童医院1/1370.7 1/1060.9 甘甘肃0/680.0 28/6940.6 新疆新疆0/310.0 2/1612.5合合计319/39888.0 1157/271842.62007年CHINET监测：PDR非发酵菌分离率医院医院铜绿假假单胞菌胞菌鲍曼不曼不动杆菌杆
11、菌PDR株数株数总株数株数PDR（）（）PDR株数株数总株数株数PDR（）（）华山医院山医院64/7168.97/4491.6 瑞金医院瑞金医院6/3291.816/3244.9 协和医院和医院14/4733.05/4171.2 同同济医院医院4/5300.78/2573.1 浙医一附院浙医一附院18/4434.129/5505.3 广州一附院广州一附院5/3291.50/1150.0 重医一附院重医一附院1/1460.73/1322.3 北京医院北京医院16/6162.63/1482.0 儿科医院儿科医院0/1700.03/1352.2 儿童医院儿童医院1/1370.70/1060.0 甘甘
12、肃0/680.02/692.9 新疆新疆0/310.00/160.0 合合计129/39883.276/27182.8MDR非发酵菌感染：现有的解决之道非发酵菌感染：现有的解决之道vv“新新新新”的抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物多粘菌素：Polymyxin B和Polymyxin E(colistin)最高的体外敏感率组织分布不佳毒副反应限制新的碳青霉烯类药物Doripenem：更强的抗假单胞菌活性、更低的继发耐药风险Tomopenem：比亚胺培南更低的继发耐药风险新的喹诺酮类药物Sitafloxacin：对铜绿假单胞菌野生株的抗菌活性与环丙沙星相似对gyrA或parC突变耐药株的抗菌
13、活性优于环丙沙星替加环素：可用于治疗不动杆菌感染，对铜绿假单胞菌无有效抗菌活性Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2009)64,229238Arch.Immunol.Ther.Exp.,2006,54,113120Clinical and microbiological outcomes of patients infected with multidrug-resistant gram-negative pathogens treated with a polymyxin CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,2008,21：4
14、49465Doripenem治疗医院获得性肺炎的临床疗效Clinical Infectious Diseases 2009;49:S1727Comparator：Imipenem or piperacillin-tazobactamTEST2007:替加环素对两种非发酵菌的体外抗菌活性替加环素对两种非发酵菌的体外抗菌活性Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2007)60,10181029v新的联合治疗方案新的联合治疗方案含多粘菌素的联合治疗方案Polymyxin+RifampinPolymyxin+CBPMPolymyxin+CAZ:仅适用于MDR铜绿假
15、单胞菌感染Polymyxin+SULB不含多粘菌素的联合治疗方案SULB+CBPM：适用于MDR不动杆菌感染CAZ+ATM+AMK：适用于MDR铜绿假单胞菌感染CBPM+RFP：适用于MDR不动杆菌感染局部给药：雾化吸入或气管内滴入Polymyxin氨基甙类抗生素MDR非非发酵菌感染：酵菌感染：现有的解决之道有的解决之道含多粘菌素的抗生素协同试验：棋盘法结果含多粘菌素的抗生素协同试验：棋盘法结果CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,2008,21：449465几种联合方案对几种联合方案对7株株MDR铜绿假单胞菌的体外效应铜绿假单胞菌的体外效应All seven strai
16、ns were resistant to piperacillin,meropenem,ceftazidime,cefoperazonesulbactam,aztreonam,amikacin,and ciprofloxacinBacteriostatic effects,any decrease in viable count from the starting inoculum;synergic effects,2 log10 cfu/mL decrease between the combination and itsmost active single component;bacter
17、icidal effects,3 log10 cfu/mL decrease in the starting inoculum.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2003)52,911914In vitro activities of IPM/sulb combination against carbapenem-resistant A.baumanniiJournal of Antimicrobial Chemotherapy(2007)60,317322联合吸入联合吸入colistin治疗MDR革兰氏阴性菌VAP的疗效Respiratory Med
18、icine(2008)102,407412PDRPDR非发酵菌的出现是否意味着抗生素非发酵菌的出现是否意味着抗生素时代的黄昏已经来临？时代的黄昏已经来临？Bad Bugs,No Drugs非发酵菌感染：未来的非抗生素治疗策略非发酵菌感染：未来的非抗生素治疗策略vEfflux pump inhibitorsvFabI and FabK inhibitorsvPeptide deformylase inhibitorsvInhibitors of quorum sensing systemvBacteriophagesvVaccine and monoclonal antibodiesJourna
19、l of Antimicrobial Chemotherapy(2009)64,229238Arch.Immunol.Ther.Exp.,2006,54,113120Efflux pump inhibitors reduce the invasiveness of Pseudomonas aeruginosaPAN is the first specific inhibitor for RND pumps in P.aeruginosa(A)Pseudomonas aeruginosa PAO1 wild-type(WT)(B)MexAB-OprM-overproducing nalB mut
20、ant of PAO1 International Journal of Antimicrobial Agents 34(2009)343346FabI and FabK inhibitorsvFabI 和和 FabK 是铜绿假单胞菌和不动杆菌合成脂肪酸所是铜绿假单胞菌和不动杆菌合成脂肪酸所需要的酶，抑制需要的酶，抑制FabI 或或 FabK可以导致细菌脂肪酸合成可以导致细菌脂肪酸合成障碍，从而产生抗菌效应障碍，从而产生抗菌效应v已经证实，已经证实，FabI 或或 FabK抑制剂（如抑制剂（如Triclosan、Vinaxanthone）具有广谱抗菌活性）具有广谱抗菌活性 Journal of
21、 Antimicrobial Chemotherapy(2009)63,949953Arch.Immunol.Ther.Exp.,2006,54,113120J.Bacteriol.,1999；181,54895497.Peptide deformylase inhibitors已已经公布的公布的 PDF 晶体晶体结构构PDF抑制抑制剂LBM415的抗菌活性的抗菌活性Current Opinion in Pharmacology 2006,6:445452Efficacy of Bacteriophage Therapy against Gut-Derived Sepsis Caused by P.aeruginosa in MiceAAC.2007,51:446452Pseudomonas aeruginosa antigens used for vaccine developmentVaccine(2008)26,10111024Experimental Pseudomonas aeruginosa VaccinesVaccine(2008)26,10111024