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1、2022发作性睡病治疗指南主要内容发作性睡病的概念由法国医生Gelineau在1880年首次提出，临床上 以日间过度思睡（EDS ）、猝倒及夜间睡眠紊乱为主要特征。发作性睡 病可发生在幼儿阶段，从发病到确诊平均延迟822年，病程贯穿求学 和个性开展关键时期“缶床病症严重影响患者的学习、生活和社会功能, 导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。 因此，及时、规范的诊断和治疗对于改善患者病情，帮助患者回归社会 极为重要。中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）结合国内 外相关研究进展、新药的应用,及时更新我国现有指南。今天一起学习 指南中的治疗局部。治疗发作性睡病的总体治疗
2、发作性睡病的总体治疗标为：1 .通过心理行为疗法和药物治疗，减少EDS、控制猝倒、改善夜间睡 眠。2 .帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能。3 .尽可能减轻共病的病症。4 .TCAS （ II级推荐，C级证据）：TCAs用于治疗猝倒发作，对入睡 前幻觉和睡眠瘫痪均有效，但也可能会导致RBD的产生。这类药物 包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。存在诸多不良反响，如便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等。5 .SSRIs （ II级推荐，C级证据）：帕罗西汀、氟西汀、舍曲林和西 配普兰对于治疗猝倒发作有一定疗效 相比TCAs和SNRIs疗效较弱。帕罗西汀常见不良反
3、响为恶心、厌食、便秘、头痛、乏力、性功能障 碍等，偶见体位性低血压等。6.NaRIs （ II级推荐，C级证据）：瑞波西汀为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具有很弱5-羟色胺再摄取抑制作用，主要提高中枢神 经系统去甲肾上腺素活性,可减少猝倒发作的频率及严重程度。瑞波西汀常见不良反响为失眠、多汗、头晕、便秘,、直立性低血压、 性功能障碍和排尿困难等。阿托莫西汀（口级推荐，C级证据）可选择性抑制去甲肾上腺素的突 触前转运，增强去甲肾上腺素功能，半衰期较短（45h ）。有研究报道阿托莫西汀治疗发作性睡病的猝倒和日间过度睡眠均有效。阿托 莫西汀有效治疗剂量为1060mg/d ,最大剂量为80mg/d
4、,常见不良反响为食欲减退、尿潴留、便秘等，需监测血压和心率等。假设上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马口引睬。抗抑郁剂的停药反响：抗抑郁剂治疗猝倒的过程中，突然减量或停药 会导致猝倒发作时间延长、频率增加、严重程度增高，甚至出现猝倒 持续状态。（三）入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗最新研究结果提示，替洛利生（I级推荐，A级证据）和丫羟丁酸钠（I级推荐，A级证据）对入睡前幻觉和睡眠瘫痪有明确改善作用， 推荐用于这两种病症的治疗。入睡前幻觉和睡眠瘫痪与REM睡眠期有关，缩短REM睡眠的抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂（m级推荐，D级证据）、SSRIs （II级推荐，D级证据）及SNRIs （ HI级推荐，D级证
5、据）均可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪，考虑到三环类药物不良反 应，推荐使用SSRIs和SNRIs类药物，如氟西汀、文拉法辛等。如 合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物。入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治 疗推荐药物和意见见表3。表3入睡前幻觉和睡眠瘫痪治疗的推荐意见表3人睡前幻觉和睡眠瘫痪治疗的推荐意见Table 3 Therapy iccoiiiiiirndalioiis lor hypnagogic hdlluciiidlions aniK药物推荐级别证据级别精神药品。说明普洛利生1级推荐A级证据不热可明瑜改善成人发作性挖痛的人心前幻觉和睡眠瘫痪艮他信息参考表1下羟丁醵钠1级推荐A级证据一类可明确改善成人
6、发作件腾病的人膜前幻觉和睡眠瘫痪c其他信息参号& 1文拉法辛1U级推荐D级证据不居可改善人睡前幻觉和睡眠瘫疾 其他信息参考表2氯米的明in级推苻D级证据不是可改善入睡而幻觉和睡眠施痪.其他信息参号表2帕罗西汀HI级推荐D级证据不是可改善入睡前幻觉和睡眠痛嗔展他信息参假设表2瑞波西汀m级推苻D级证据不是可改善入睡而幻觉和睡眠麻痰：其他信息参考表2注：推存级别分为I . U , HI 3个级别，证据级别分为八、乩。、1）4个级别匚根据推苻意见分级的体系，即6电1出（。皿小1h(*()iriin(,ndHlii!u AssksKrn,iil. DrvcJoniiKiil anil EvhIiihRu
7、i)分级体系修il :来源国家药品监督管.邮局(3转“.”“1.小八工”1)（四）夜间睡眠紊乱的治疗L夜间睡眠不安的治疗：治疗推荐药物和意见见表4。表4睡眠不安治疗的推荐意见表4睡眠不安治疗的推荐意见l able 4 flicrapY nxtHiiiHcmlalion* fur disturbed iioclumal rlccp药物推荐级别 证据级别 精神药品,说明中羟丁酸钠1级推荐A级证据一类正改号强K zg问睡昵的时间和质后使用时.应注竟睡眠呼吸障得用他任息参考会1巴皴芬111级推券D级证据缺乏推荐用于发作性域戒夜间睡眠不安的治疗项儿率临床研究结果显示巴定假设可改善夜间廉F生落1氮革类（佐
8、匹克降、咤 咄地.扎来普隆】m级推荐D级证据一类 治疗发作件信病夜间产眠。、安的证据很少，一项加期的临床研究结果或 示.比照安镇剂.三峥仑可提升患者的睡眠时间和眠眠效率注:推荐级别分为I JI .HI 3个级别，证据级别分为ABC.D4个级别根据推荐竞见分级的评估,制订及评价,即CRADE“；nd药物普洛利土（组胺H、受体拮抗须反向渔动剂）莫达午尼Y-羟假钠索林非妥（多巴胺和去甲肾上腺素再摄政抑制剂）哌甲酯缓释片（苯丙胺类精神振奋剂）马呻噪（非卷丙胺类精神振奋剂）文拉法辛（选择性5 羟色胺与去甲肾1 .腺素再摄 取抑制剂）氯米的明（三环类抗抑郁剂）帕罗西汀（选抒性5-超色胺再摄取抑制剂）瑞波西
9、汀（选择性去甲肾卜腺京再摄取抑制剂）巴狐芬（骨骼肌松弛剂）常规用法用量根向上滴定方案用药：第1周：初始制坦为9 mg/d第2周：可将剂量增一 18 mg/d或降至一犬4.5 mg/d第3周:可将一曲至36 mg/d初始剂刑100 nig/d.此后每5天增加50-100 mg. 至到达标准剂垃2（）0-400 mg初始剂室4.5奶1 ,分2次在睡前和半夜服用.此后年37天增加1.5 1,直至6-9 gAI初始剂量75 ing/d，最大剂量150 mg/d初始一- 18川刖.早於口晨.最大剂/54 mg/i一般利fit。.5 n唱，1日I次.饭前服用最大剂坦1.5 m”d.分2-3次服用初蛤剂出3
10、7.5 mg,早饭后顿服.缓慢增加至布效剂抗（75225 mg/d）初始剂量25 mg, 1日23次，12周内缓慢增加至150250mg/d,最高剂量300mg/d搬剂m 20 训.唐周17. 1（） rug及递增，最大一故5（） mg/（l一股利8 8 mg/d,2次分股，最大剂属12 mg/d儿归 H 11 剂.0.752.00 W 体 ：成人：初始剂属5 mg.每日3次，每3大州心n喑,常川制电30-75 mg/d,根朋病恬100-120 mg/d2 .老年发作性睡病治疗的考前须知：治疗前后，详细询问其他药物使 用情况，以便充分评价发作性睡病治疗药物的价值。注意中枢兴奋类 药物可能诱发和
11、加重某些心血管事件。对有呼吸系统基础疾病的老年 患者，应该注意Y-羟丁酸钠导致的呼吸抑制作用。3 .孕产妇发作性睡病治疗的考前须知：怀孕期发作性睡病的治疗，一般不主张用药，假设发作性睡病病症所引起的风险高于致畸或流产的风 险，推荐选用替洛利生、Y-羟丁酸钠、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险，故推荐选择剖宫产手 术。哺乳期一般不主张用药，对于必须服用药物控制病症的哺乳期患 者，建议停止母乳喂养。4 .减少和防止药物干预带来的不良反响。非药物治疗控制发作性睡病病症首先需考虑非药物治疗，这是治疗发作性睡病的 基础。同时，某些不宜进行药物治疗的特殊患者（如怀孕和儿童
12、早期）, 非药物治疗是必要的方法。非药物治疗可增强患者信心，提高治疗依 从性，改善发作性睡病病症，减少共病发生。（-）日间规律小睡日间规律小睡可持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑 郁剂的使用剂量。建议任何年龄未服药和服用兴奋性药物的患者均进 行日间规律小睡，以改善主观和客观的过度思睡病症。每日安排特定 时间小睡23次,每次1520min ,对缓解EDS和提高警觉性有显 著效果。对学龄期患者，应重视午休的重要性。对多数患者，短时间的小睡（不超过30min ）对缓解病症即有明显帮 助，但幼儿发作性睡病患者需要相对较长时间的小睡才能获益。（二）睡眠卫生习惯良好的睡眠卫生习惯可有效缓解ED
13、S、减少共病和提高治疗依从性。 这些习惯措施包括：维持有利于睡眠的环境（如房间安静，光线、温 度适宜等），保持规律的睡眠-觉醒节律；防止睡眠剥夺，保证充足 高质量夜间睡眠，夜间睡眠时间至少8h ,条件允许时可适当延长， 到达睡眠满足；防止不当使用镇静剂；加强体育运动，管理体重。（三）社会心理支持和认知治疗通过社会家庭支持，在患者的学习、工作、生活等方面给予理解和帮 助。家长、老师应对患儿表示理解，鼓励其采取积极的、健康的生活 态度，学业负担不宜太重。允许患者根据日间小睡时间安排学习与工 作任务。另外，发作性睡病患者发生交通和职业事故的风险增加，患 者在择业方面应防止驾驶、高空及水下作业等高危性
14、的工作。帮助患者认识发作性睡病的病症、掌握病症出现后的应对措施，了解 不同药物对疾病的疗效、不良反响以及预后，了解疾病病症对人际关 系、工作等的影响，从而减少患者由于过度担忧造成的心理负担。此外，具有疾病经验知识的病友提供的同伴互助支持也有重要帮助， 指导患者接纳自己，正确认识疾病，做好与疾病共存的心理准备，积 极面对疾病，综合治疗、提高生活质量。药物治疗发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，目前主要是对症治疗。免疫治 疗可以作为一种创新治疗手段，应给予适当关注。(-)EDS的治疗治疗EDS的首选药物是替洛利生、莫达非尼、Y-羟丁酸钠，其他药 物包括阿莫达非尼、哌甲酯缓释片、索林非妥、马口弓I除等
15、。EDS治疗 推荐药物和意见见表lo表1日间过度思睡治疗推荐意见表1日间过度思盹治疗推荐意见1 able 1 I hcrapy rcconiinciilali)iis for (xrcrsiic Idvlimc sleepiness药物推荐级别证据级别精神药品说明普洛利牛.1级推茬A级证据不把门有效改善成人发作性睡病的EDS病症 常见的不良反响包括：去播.失眠.腹 部不适等莫达非尼1级推行级证据.类可有效改善成人发作性睡病的FDS病症 常见的不良反病包括：头桶、恶心.口 十.紧张.呕吐、血压增加T 羟J酸钠I级推荐级证据一类可有效改善成人发作性睡椅的EDS疥状，常见的不R反响为体重降低等。值得
16、 一意的是,羟酸钠有可能会使睬眼呼吸暂停加 应防止中羟r酸钠和酒 格.镇静剂同时服川马叫噪【级推行A级证据一类订有效改善成人发作性师病的EDS疥状，对-我用药产生配药的思不，也n 考虑 应用马叫I味 常见不n反响包括n干.心悸、厌食,紧张和头痛等索林IF2I级推荐(:级证据还没右在*1内巾请L 市，尚未进行精神 药品的判定用E效改善成人发作件睡病的EDS箱状 常见的不良反响包括:失眠、头的、恶 心、食欲降低、烦躁等哌甲酹II级推荐C级证据一类订作为一线治疗药物疗效不住或因不良反响停药的治疗选界。常见的不良反响 包括:头痛、情欲波动、食欲不振、心悸、高血压等注：推荐级别分为I . n . hi3
17、个级别，证据级别分为A、R . C、D 4个级别：根据推扑意见分级个体系，即GRADE( Grades olB,(iiiiificii(iHlirssm*fil, Orvelopifirnl iml E aliiMlion )分级体系修 i J j来源于国冢，!Ji lln H 管理局(e .)1 .替洛利生(I级推荐，A级证据)：替洛利生作为首选药物，是新型组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂。用法用量：替洛利生需要按照向上滴定方案用药，根据个体患者的反 应和耐受性使用最低有效剂量,最大剂量不得超过36mg/do替洛利 生随早餐单次服用，吸收良好且迅速，血浆浓度在给药后大约3h达 峰，半衰期为10
18、12h ,常用剂量为1836mg/do常见的不良反响包括失眠、头痛、恶心、焦虑等。通过评估用药的风 险与获益，可以考虑推荐替洛利生用于儿童EDS的临床应用。2 .莫达非尼（I级推荐，A级证据）：莫达非尼可以改善65%90% 的EDS病症。用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSA的思睡病症。用法用量：莫达非尼口服吸收良好，半衰期为914h ,服药24d 后药物到达稳态血药浓度。莫达非尼治疗发作性睡病的初始剂量为每 天lOOmg ,此后每5天增加50100mg ,直至到达标准剂量 200400mgo通常建议在早晨顿服200mg ,如果仍残留思睡病症, 可逐渐增量至400mg/d ,分2次在早晨和中午服
19、药。常见的不良反响有头痛、神经质、胃肠道反响、鼻炎样病症、血压升 高、食欲降低、体重减轻等，缓慢增加剂量可减少不良反响。莫达非 尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性。阿莫达非尼为莫达非尼的R 型异构体。3 .丫-羟丁酸钠（I级推荐，A级证据）：产生于中枢神经系统，是两 种羟丁酸受体亚型的神经递质。用法用量：Y-羟丁酸钠能够通过改善夜间睡眠不安，从而到达缓解 EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建议夜 间加服1次。常见的不良反响包括恶心、头晕、夜间遗尿、头痛、胸部不适和睡眠 障碍，睡眠呼吸障碍也有报道。足量服用会引起快速镇静和记忆缺失, 大剂量会引发呼吸抑制和死亡。4 .马II
20、引睬（I级推荐，A级证据）：为非苯丙胺类精神振奋剂，主要 通过大脑中隔区产生拟交感神经作用。常见不良反响包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。5 .索林非妥（I级推荐，C级证据）：是一种具有双重作用的多巴胺 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRIs ）,已被证实用于治疗成人与 发作性睡病相关的EDS ,可改善觉醒。用法用量：推荐每日服药1次，清醒状态下用药。因为有干扰睡眠的 可能，因此防止在入睡前9h内服药；起始应用剂量为75mg ,最大 剂量为150mg ;根据疗效和耐受性，索林非妥增加1倍剂量至少每 隔3天。常见的不良事件包括头痛、食欲下降、失眠、恶心和胸部不适，大多 数为轻度或中度严重程度。
21、6 .哌甲酯（II级推荐，C级证据）：为苯丙胺类精神振奋剂，可以改 善发作性睡病患者大局部的过度思睡病症，作用机制类似于安非他明 类药物。用法用量：哌甲酯缓释片起始每日1次18mg ,早晨口服，最大剂量 不超过每日54mg0常见的不良反响包括胃肠道反响、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、 体重减轻等；罕见的不良反响为精神疾病；青光眼、焦虑症、癫痫或 抽动-秽语综合征患者慎用；禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖 瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者。15%35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳，根据药物治疗剂 量和时间增加剂量或联合用药来优化疗效。替洛利生可联合莫达非尼 或其他EDS治疗药
22、物的长期疗效和平安性已得到临床研究验证。莫 达非尼200300mg/d可加用510mg的哌甲酯普通片或马口弓I噪, 联合用药必须在临床严密监测下使用，其平安性尚无临床研究证据。（二）猝倒的治疗目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环 类、文拉法辛）。三环类抗抑郁剂（TCAs ）、选择性5-羟色胺再摄 取抑制剂类（SSRIs ）通常不具有很强的促醒效应，而替洛利生及羟 丁酸钠可同时改善猝倒和EDS。选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再 摄取抑制剂类（SNRIs ）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Na Ris ） 那么具有一定的促醒作用。这些药物也可联合使用。猝倒的推荐药物和 意
23、见见表2O表2猝倒治疗的推荐意见表2淬倒治疗的排存莅见Table 2 Therapy rec-uiuniemlalioiis for cataplexy药物推荐级别证据级别精神药品说明普洛利生1级推荐A级证据不是可市效治疗成人发作性睡病的碎倒发作其他信总参考表7-羟丁酸钠【级推荐A级证据一类可有效治疗成人发作件瞳病的猝倒发作u其他信息参号去1父拉法辛11级推券C级证据不是可才i效治疗或人发竹性择病的容用?文作 常见的不良反响包括：恶心,头岸、性功能坤碍 等,也可导致m长升高和心率皿快。自油据显示,惇药仃可能导致挣倒发作复发氨米口明11级推办C级证据不是可用r成人发作性虻依的奔倒发作的治疗 常见
24、不良反响包括：便秘、视力梗概.口干.心 许传导组满镇廊.九立性低血压及性功般障碍等帕罗西汀n级推荐c级证据不是可用丁成人发作件薄痔的并倒发作的治疗：常见长R反响为食欲减退、尿潴留、便秘等， 需监测血星和心率等瑞波西汀n级推荐c级证裾不是可用于成人发作件唾病的骅倒发作的治疗;常见不-反响为成人、头呆、便秘、直立性低 血用、件功地成英和持乐困难等即引我11级推荐（:级证据一类可用于成人发作性拦证的伴冏发布的治疗,假设以上药物不能行效控刑猝例发作.可选扑4 叫踩具池信息参考注：推荐级别分为I3个级别，让据级别分为A、H . C. D 4个级别 根据推荐意见分级的体系.HI GRADE （Grades
25、 oiRecotnmendalion. 8K*sHtnenl, Development ami 丘丫业闻沁n）分级体系丫务L： ;.来源广-白求药品监督管用局！X”.”“中；1.W）丫.”1.|抗抑郁剂治疗猝倒起效迅速，但停药后易出现猝倒病症反弹。即便是 长期服用缓释型抗抑郁剂，也可能在中断治疗的次日发生猝倒病症反 弹，病症反弹甚至可持续数天。抗抑郁剂治疗猝倒时也可能出现耐药 现象，此时增加剂量或更换药物可能会有所帮助。1 .替洛利生（I级推荐，A级证据）：替洛利生也可显著改善猝倒发 作，临床研究结果显示，替洛利生7周的治疗可以使每周猝倒发作减 少75%0替洛利生不会刺激与药物滥用有关的伏隔核
26、多巴胺的释放, 在临床试验中未发现戒断病症。2 .羟丁酸钠（I级推荐，A级证据）：羟丁酸钠可降低猝倒发生率的短期和长期疗效在随机对照试验中得到证实。用法用量：羟丁酸钠可降低猝倒发作的效果与剂量有关，用药4.5、 6.0、7.5、9.0g/d的效果不同,9.0g/d为最有效剂量。但局部患者 无法耐受9.0g/d，临床实践中的普遍剂量为6.0g/do 一般羟丁酸钠 治疗4周后改善猝倒发作，需要至少3个月发挥最大疗效。3.SNRIs （ II级推荐，C级证据）：SNRIs主要包括文拉法辛、去甲 基文拉法辛和度洛西汀。用法用量：半衰期为5h ,每日需23次服药。文拉法辛缓释片适用 于治疗日间猝倒发作，起始剂量为37.5mg ,早饭后顿服，缓慢增加 至有效剂量（75225mg/d ）。由于文拉法辛具有较强的去甲肾上腺素能作用，因此可导致血压升高 和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛经肝脏代谢后的产物，其抗 猝倒效果可能优于文拉法辛及其他的抗抑郁药物，不良反响有恶心、 头晕、食欲下降、易怒、失眠、体重增加、性功能障碍、多汗、腹泻、 便秘等。度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似，半衰期更长（约为12h ）,对 肝脏损害小。有研究报道度洛西汀治疗发作性睡病猝倒发作有效。度 洛西汀的有效治疗剂量为2040mg/d ,最大剂量为60mg/d。