《医学专题一大环内酯类抗生素ppt.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学专题一大环内酯类抗生素ppt.ppt（23页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)阿木尔林业局职工(zhgng)医院段贲佳第一页，共二十三页。大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素的的应应用用仅仅次次于于-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素 对对G G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用和某些阴性菌、支原体等有较强的作用特特别别是是对对-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素无无效效(wxio)(wxio)的的支支原原体体、衣原体、弯曲菌等感染有特效。衣原体、弯曲菌等感染有特效。为治疗军团病的首选药为治疗军团病的首选药还可以治
2、疗爱滋病患者的弓形虫感染。还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。第二页，共二十三页。一、大环内酯类抗生素的结构特征、理化性质(xngzh)和作用机理（Structural Characteristics、Physicochemical Properties and Action Mechanism of Macrolide Antibiotics）1 1、结构特征、结构特征 大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素是是由由链链霉霉菌菌产产生生的的一一类类弱弱碱碱性性抗抗生生素素，其其结结构构特特征征为为分分子子中中含含有有一一个个(y(y)内内酯酯结结构构的的1414元或元或1616元大环。元大环。第三页
3、，共二十三页。通通过过在在大大环环上上的的羟羟基基和和1-31-3个个去去氧氧氨氨基基糖糖缩缩合合碱碱性性苷苷。此此类类药药物物的的碱碱性性较较弱弱，大大约约为为pH8pH8，游游离离的的碱碱不不溶溶于于水水，其其葡葡糖糖(p(p tn)tn)糖糖酸酸盐盐和和乳乳糖糖酸酸盐盐的的水水溶溶解解度度较较大大，其其他盐的水溶性降低。他盐的水溶性降低。第四页，共二十三页。2、理化(lhu)性质大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素一一般般均均为为无无色色(w s)的的碱碱性性化化合合物物，易易溶溶于于有有机机溶溶剂剂。可可与与酸酸成成盐盐（葡葡萄萄糖糖酸酸盐盐、乳乳糖糖酸酸盐盐、硬硬脂脂酸酸盐、十二烷基硫酸
4、盐），其盐易溶于水。盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素的的化化学学性性质质不不稳稳定定，在在酸酸性性条条件件下下易易发发生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破裂。生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破裂。第五页，共二十三页。大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素在在微微生生物物合合成成(hchng)过过程程中中往往往往产产生生结结构构近近似似、性性质质相相仿仿的的多多种种成成分分。当当菌菌种种或或生生产产工工艺艺不不同同时时，常常使使产产品品中中各各成成分分的的比比例例有有明明显不同，影响产品的质量。显不同，影响产品的质量。第六页，共二十三页。3、作用(zuyng)
5、机理大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素作作用用于于敏敏感感细细胞胞的的5050S S核核糖糖体体亚亚单单位位(dnwi)(dnwi)，阻阻断断转转肽肽作作用用和和mRNAmRNA转位，从而抑制细胞的蛋白质合成。转位，从而抑制细胞的蛋白质合成。第七页，共二十三页。二、临床(ln chun)常用的大环内酯抗生素（一一）红红 霉霉 素素 及及 其其 衍衍 生生 物物（Erythromycin and Derivatives）红红霉霉素素（Erythromycin）是是在在19521952年年由由红红色色链链丝丝菌菌（Streptomyces erythreus）产产生生的的抗抗生生素素，包包括括红红霉
6、霉素素A A、B B、C C三三种种组组分分。红红霉霉素素A A为为抗抗菌菌主主要要成成分分，C C的的抗抗菌菌活活性性较较弱弱，只只有有A A的的1/51/5，而而毒毒性性为为A A的的5 5倍倍，B B不不仅仅活活性性低低而而且且毒毒性性大大。通通常常说说的的红红霉霉素素即即指指红红霉霉素素A A，其他的两个其他的两个(lin)(lin)组分被视为杂质组分被视为杂质。第八页，共二十三页。红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉(kl)定糖缩合而成的碱性苷。定糖缩合而成的碱性苷。o第九页，共二十三页。红红霉霉内内酯酯环环为为1414原原子子的的大大环环，环
7、环中中无无双双键键，偶偶数数C C原原子子上上共共有有6 6个个甲甲基基（C-2C-2、C-4C-4、C-6C-6、C-8C-8、C-10C-10、C-12C-12位位），C-9C-9位位上上有有一一个个羰羰基基，C-3C-3、C-5C-5、C-6C-6、C-11C-11、C-12C-12共共有有5 5个个羟羟基基，内内酯酯环环上上的的C-3C-3通通过过(tnggu)(tnggu)氧氧原原子子与与克克拉拉定定糖糖相相连连，C-5C-5通通过过氧氧原原子子与与脱脱氧氧氨氨基基糖糖连接。连接。第十页，共二十三页。化学名：化学名：3-(2,6-二脱氧二脱氧(tu yng)-3-甲基甲基 3-O-甲
8、基甲基-L-吡喃核糖吡喃核糖)氧氧-13-乙基乙基-6,11,12,-三羟基三羟基-2,4,6,8,10,12-六六甲基甲基-5-3,4,6-三脱氧三脱氧-3-(二甲氨基二甲氨基)-D-木吡喃糖基木吡喃糖基氧氧氧杂环十四烷氧杂环十四烷-1,9-二酮二酮第十一页，共二十三页。本本品品为为白白色色或或类类白白色色的的结结晶晶或或粉粉末末(fnm)；无臭，味苦，微有引湿性。；无臭，味苦，微有引湿性。本本品品的的水水合合物物熔熔点点为为135-140，熔熔融融后后又固化的无水物熔点为又固化的无水物熔点为190-193。本本品品易易溶溶于于甲甲醇醇、乙乙醇醇或或丙丙酮酮，微微溶溶于于水。水。无无水水乙乙
9、醇醇（20mg/mL）中中比比旋旋度度为为-710-78O。第十二页，共二十三页。由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其9位上位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定(wndng)，易发生分子内的脱水环合。，易发生分子内的脱水环合。反反应应过过程程：在在酸酸性性液液中中，红红霉霉素素C-6上上的的羟羟基基与与C-9上上的的羰羰基基形形成成半半缩缩酮酮的的羟羟基基，再再与与C-8上上氢氢消消去去一一分分子子水水，生生成成8,9-脱脱水水-6,9-半半缩缩酮酮衍衍生生物物。然然后后C-12上上的的羟羟基基与与C-10上上
10、的的氢氢消消去去一一分分子子水水，同同时时水水解解成成红红霉霉胺胺和和克克拉拉定定糖糖。这这种种降降解解反反应应使使红红霉霉素素失失去去抗抗菌菌活性。活性。第十三页，共二十三页。C-6上的羟基与上的羟基与C-9上的羰基形成上的羰基形成(xngchng)半缩酮的羟基再与半缩酮的羟基再与C-8上氢消上氢消去一分子水，去一分子水，8,9-脱水脱水(tu shu)-6,9-半缩酮衍半缩酮衍生物生物C-12上的羟基上的羟基(qingj)与与C-10上的氢消去一分子水，上的氢消去一分子水，第十四页，共二十三页。红红霉霉素素对对各各种种革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌有有很很强强的的抗抗菌菌作作用用，对对革革兰兰氏
11、氏阴阴性性百百日日咳咳杆杆菌菌、流流感感杆杆菌菌、淋淋球球菌菌、脑脑膜膜炎炎球球菌菌等等也也有有效效，而而对对大大多多数数肠肠道道革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌无无效效。红红霉霉素素为为耐耐药药金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌和和溶溶血血性性链链环环菌菌引起的感染的首选药物。引起的感染的首选药物。红红霉霉素素抗抗菌菌谱谱窄窄，水水溶溶性性小小，只只能能口口服服，半半衰衰期期是是1-1-2 2小小时时，而而且且在在酸酸中中不不稳稳定定，易易被被胃胃酸酸破破坏坏(phui)(phui)，易易分解迅速失去活性分解迅速失去活性。第十五页，共二十三页。因因此此早早期期对对红红霉霉素素的的结结构构修修饰饰为为增
12、增加加(zngji)(zngji)红红霉霉素素的的稳稳定定性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐类的前药。性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐类的前药。1 1、红霉素酯的衍生物、红霉素酯的衍生物 如如红红霉霉素素与与乳乳糖糖醛醛酸酸成成盐盐，增增加加水水溶溶性性，得得到到红红霉霉素素乳糖醛酸盐，可供注射。乳糖醛酸盐，可供注射。第十六页，共二十三页。将将红红霉霉素素5 5位位的的氨氨基基糖糖的的22氧氧原原子子上上制制成成各各种种酯酯的的衍衍生生物物，如如红红霉霉素素碳碳酸酸乙乙酯酯，可可配配制制(pizh)(pizh)混混悬悬液液供供儿儿童童服服用用。还还有有硬硬脂脂酸酸红红霉霉素素是是
13、一一种种无无苦苦味味，毒毒性性低低的的衍衍生生物物，具有良好的药代动力学性质，作用时间较长。具有良好的药代动力学性质，作用时间较长。第十七页，共二十三页。依依托托红红霉霉素素（Erythromycin Estolate）为为红红霉霉素素的的丙丙酸酸酯酯的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸盐盐，在在酸酸中中较较红红霉霉素素稳稳定定，为红霉素的前体药物中最出色的。为红霉素的前体药物中最出色的。琥琥乙乙红红霉霉素素（Erythromycin Ethylsuccinate）的的特特点点是是在在水水中中几几乎乎不不溶溶。到到体体内内水水解解后后释释放放出出红红霉霉素素而而起起作作用用。因因其其无无味味(wwi)
14、，且且在在胃胃中中稳稳定定，可可制制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。第十八页，共二十三页。对对红红霉霉素素的的结结构构改改造造的的另另一一方方面面提提高高其其稳稳定定性性和和抗抗菌菌活活性性关关键键问问题题是是解解决决红红霉霉素分子内环合降解。素分子内环合降解。红红霉霉素素在在酸酸催催化化的的降降解解反反应应中中，参参与与的的基基团团有有C-9C-9酮酮，C-6C-6羟羟基基，C-8C-8氢氢，因因此此结结构构修修饰饰主主要要(zhyo)(zhyo)在在这这些些部部位位进进行行。对对9 9位位酮酮羰羰基基的的结构改造比较成功。结构改造比较成功。第十九页，
15、共二十三页。罗红霉素（Roxithromycin）本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略有本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解(rngji)(rngji)于甲醇或乙醚，于甲醇或乙醚，不溶于水；不溶于水；-82-82o o-87-87o o(无水乙醇无水乙醇)。9位羰基与羟胺位羰基与羟胺形成红霉肟，再与形成红霉肟，再与侧链缩合侧链缩合(suh)得到得到罗红霉素。罗红霉素。第二十页，共二十三页。研研究究过过程程发发现现若若将将9 9位位的的羰羰基基改改换换成成肟肟或或腙腙后后，可可以以阻阻止止C-6C-6羟羟基基与与C
16、-9C-9羰羰基基的的缩缩合合，增增加加其其稳稳定定性性，但但体外抗菌活性比较弱；体外抗菌活性比较弱；将将C-9C-9的的肟肟羟羟基基进进行行取取代代，可可明明显显改改变变药药物物的的口口服服(kuf)(kuf)生生物物利利用用度度，口口服服(kuf)(kuf)给给药药时时体体内内抗抗菌菌活活性性较较好，毒性也较低。好，毒性也较低。罗罗红红霉霉素素是是从从一一系系列列O-O-取取代代的的红红霉霉素素肟肟衍衍生生物物中中得得到到的的一一个个活活性性最最好好的的药药物物，具具有有较较好好的的化化学学稳稳定定性性，口口服服吸吸收收迅迅速速，具具有有最最佳佳的的治治疗疗指指数数，副副作作用用小小，抗菌
17、作用比红霉素强抗菌作用比红霉素强6 6倍。倍。第二十一页，共二十三页。罗红霉素的合成是以红霉素为原料，与盐酸羟胺成肟，罗红霉素的合成是以红霉素为原料，与盐酸羟胺成肟，再与卤代烷缩合再与卤代烷缩合(suh)(suh)得到。得到。第二十二页，共二十三页。内容(nirng)总结大环内酯类抗生素。此类药物的碱性(jin xn)较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。反应过程：在酸性液中，红霉素C-6上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上氢消去一分子水，生成8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物。C-6上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基再与C-8上氢消去一分子水，。C-12上的羟基与C-10上的氢消去一分子水，第二十三页，共二十三页。