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1、1 NAC与与pCR西安西安交通大学第二附属(fsh)医院肿瘤科刁岩第一页，共二十八页。716010203040506018303150.Grade12CortazarNEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOPCTNeoBC2Grade3NoTrasYesTrasHER2+HR+NoTrasYesTrasHER2+HR-34HR+TRIPLENEG不同不同(b tn)分子分型乳腺癌的分子分型乳腺癌的PCR率率第二页，共二十八页。新新辅助助(fzh)治治疗优选人群人群vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2012;30:1796-1804.获得获得
2、pCRpCR的的HER2HER2阳性阳性(非非LuminalLuminal型型)和和TNBCTNBC患者患者(hunzh)(hunzh)可显示非常优异的生存预后可显示非常优异的生存预后LuminalALuminalA型型HER2HER2阳性阳性(yngxng)(yngxng)三阴性三阴性LuminalBLuminalB型型(HER2(HER2阴性阴性)LuminalBLuminalB型型(HER2(HER2阳性阳性)第三页，共二十八页。新新辅助助(fzh)治治疗优选人群人群:HER2+/TNBC临床肿瘤亚组临床肿瘤亚组激素激素(js)(js)受体阳性，受体阳性，HER2HER2阴性，阴性，1/
3、21/2级级(n=1986)(n=1986)激素受体阳性，激素受体阳性，HER2HER2阴性，阴性，3 3级级(n=630)(n=630)HER2HER2阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385)(n=385)HER2HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701)(n=701)HER2HER2阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗(n=364)(n=364)HER2HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471)(n=471)三阴性
4、三阴性(n=1157)(n=1157)获得获得(hud)(hud)pCRpCR患者的患者的OSOS更更优优未获得未获得pCRpCR患者的患者的OSOS更优更优pCRpCR和长期预后关系最紧密的两组分别为：和长期预后关系最紧密的两组分别为：三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.240.24（95%CI=0.1895%CI=0.180.330.33），总生存期），总生存期0.160.16（95%CI=0.1195%CI=0.110.250.25）接受曲妥珠单抗治疗的接受曲妥珠单抗治疗的HER2HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是
5、阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.150.15（95%CI=0.0995%CI=0.090.270.27），），总生存期为总生存期为0.080.08（95%CI=0.0395%CI=0.030.220.22）CortazarP,etal.Lancet.2014;384:16472在在TNBCTNBC亚组和使用曲妥珠单抗的亚组和使用曲妥珠单抗的HER2HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCRpCR与长期预后关系最与长期预后关系最为密切为密切第四页，共二十八页。分子(fnz)亚型决定pCR的唯一因素GentileLF,etal.AnnSurg
6、Oncol,2017第五页，共二十八页。手手术术紫杉醇紫杉醇:80mg/80mg/q1wq1w非聚乙二醇脂质体阿霉素非聚乙二醇脂质体阿霉素:20mg/:20mg/q1wq1w贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：15mg/kg,q3w15mg/kg,q3w卡铂卡铂:AUC1.5q1wAUC1.5q1wTNBCTNBC或或HER2+HER2+乳腺癌患者乳腺癌患者（n=595n=595）主要终点：主要终点：pCRpCR率率(ypT0ypN0)(ypT0ypN0)次要终点：耐受性和毒性、次要终点：耐受性和毒性、TNBCTNBC和和HER2+HER2+亚组的疗效、临床完全缓解率、保乳率等亚组的疗效、临床完全缓解率、
7、保乳率等GeparSixtoGeparSixto：卡铂用于：卡铂用于TNBCTNBC新辅助新辅助(fzh)(fzh)化疗化疗 GeparSixtoGeparSixto研究在研究在Her2Her2阳性或阳性或TNBCTNBC患者新辅助治疗方案中加入卡能否提高患者新辅助治疗方案中加入卡能否提高pCRpCR率，和探讨率，和探讨该研究中可能存在该研究中可能存在(cnzi)(cnzi)的生物标记物的生物标记物GunterVonMinckwitzetal.LancetOncol.2014Jun;15(7):747-56第六页，共二十八页。TNBCTNBC患者患者(hunzh)(hunzh)中，含卡铂方案较
8、不含卡铂方案中，含卡铂方案较不含卡铂方案显著提高显著提高pCRpCR率率pCRpCR率（率（%）P=0.005P=0.005Oddratio:1.94(1.243.04)GunterVonMinckwitzetal.LancetOncol.2014Jun;15(7):747-56第七页，共二十八页。增加卡铂提高(t go)(t go)TNBC患者的DFS和OS经过中位时间47.3个月的随访，接受PMCb治疗(zhlio)的TNBC患者较接受PM治疗患者有更显著的DFS和OS获益P=0.0224HR PMCb vs PM=0.5695%CI 0.34-0.93P=0.02440122436486
9、0DFS(月)PM N=157PMCb N=158020406080100无病生存患者比例(%)TNBCP=0.1060HR PMCb vs PM=0.6095%CI 0.32-1.12P=0.109901224364860OS(月)PM N=157PMCb N=158020406080100生存率(%)TNBCUntchM,etal.ESMO2017.Abstract163PD.第八页，共二十八页。CALGB/Alliance 40603 CALGB/Alliance 40603 研究研究(ynji)(ynji)设计设计II II开放标签临床研究开放标签临床研究(ynji)(ynji)采用采
10、用2222析因设计，探讨在标准新辅助化疗方案中加入卡铂和析因设计，探讨在标准新辅助化疗方案中加入卡铂和/或贝或贝伐珠单抗是否能显著提高伐珠单抗是否能显著提高TNBCTNBC患者的患者的pCRpCR率率 期可手术期可手术(shush)(shush)TNBCTNBC患者患者（N=443N=443）R R2222析因析因紫杉醇紫杉醇 80mg/80mg/每周每周1212周期周期ddAC4ddAC4紫杉醇紫杉醇 80mg/80mg/每周每周1212周期周期ddAC4ddAC4贝伐珠单抗贝伐珠单抗10mg/kg10mg/kg每每2 2周周x9x9周期周期紫杉醇紫杉醇 80mg/80mg/每周每周1212
11、周期周期ddAC4ddAC4卡铂卡铂 AUC6AUC6每每3 3周周44周期周期卡铂卡铂 AUC6AUC6每每3 3周周44周期周期贝伐珠单抗贝伐珠单抗10mg/kg10mg/kg每每2 2周周x9x9周期周期紫杉醇紫杉醇 80mg/80mg/每周每周1212周期周期ddAC4ddAC4 主要终点：乳腺主要终点：乳腺pCRpCR率率 次要终点：乳腺次要终点：乳腺/腋窝腋窝pCRpCR率、毒性、严率、毒性、严重不良事件、重不良事件、RFSRFS、OSOS等等SikovWM,etal.JClinOncol.2015Jan1;33(1):13-21.第九页，共二十八页。在标准方案中加入在标准方案中加
12、入(jir)(jir)卡铂或贝伐珠单抗卡铂或贝伐珠单抗均可显著提高均可显著提高TNBCTNBC患者乳腺病理完全缓解率患者乳腺病理完全缓解率46%46%（4053%4053%）60%60%（5466%5466%）P=0.0018P=0.001848%48%（4154%4154%）59%59%（5265%5265%）P=0.0089P=0.0089N=212N=221N=218N=215SikovWM,etal.JClinOncol.2015Jan1;33(1):13-21.第十页，共二十八页。研究(ynji)(ynji)结果（EFS）01346时间(年)25不含卡铂(n=218)，3年=71%卡
13、铂(n=225)3年=76%HR=0.84(0.58-1.22),p=0.36EFS1.00.80.40.00.20.6SABCS15-S2-05PublishedFebruary2016第十一页，共二十八页。卡卡铂铂 vs.不含卡不含卡铂铂1.00.80.40.00.20.60134625不含卡铂(n=218)，3年=85%卡铂(n=225)，3年=81%HR=1.15(0.74-1.79),p=0.53OS时间(年)研究研究(ynji)(ynji)结果结果 （OSOS）尽管CALGB 40603中pCR明显增高，但是含卡铂新辅助(fzh)方案未能延长TNBC的OSSABCS15-S2-05
14、PublishedFebruary2016第十二页，共二十八页。NeoALTTONeoALTTO：新辅助曲妥珠单抗联合：新辅助曲妥珠单抗联合(linh)(linh)拉帕替尼拉帕替尼IIIIII期期开放标签多中心开放标签多中心研究研究BaselgaJ,etal.Lancet2012;6736(11):61847-61853.HER2阳性EBC患者(n=450)未化疗和原发肿瘤2cmLVEF50%手术拉帕替尼(1000mg/d直至T治疗时降为750mg/d)曲妥珠单抗FECx36+12周52周的抗HER2治疗9周34周方案修改：联合治疗组紫杉醇治疗期间部分患者为了减少腹泻的发生将拉帕替尼的剂量由1
15、000mg降为750mg拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇 紫杉醇曲妥珠单抗紫杉醇曲妥珠单抗曲妥珠单抗拉帕替尼(1000mg/d)拉帕替尼(1500mg/d)紫杉醇80mg/m2;FEC,500mg/m25-氟尿嘧啶,75mg/m2曲妥珠单抗4mg/kg初始(chsh)，后2mg/kg每周;拉帕替尼750-1500mg每日主要研究终点：pCR(定义为手术(shush)时乳腺内未发现浸润癌)次要研究终点：客观缓解率,安全性,病理阴性淋巴结状态,保乳转化率,DFS和OS第十三页，共二十八页。曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼组显著拉帕替尼组显著(xinzh)(xinzh)提高提高pCRpCR率率Bas
16、elgaJ,etal.Lancet2012;6736(11):61847-61853.*排除(pich)15例淋巴结无法评估的患者L=拉帕替尼;H=曲妥珠单抗ypT0/isypT0/isypN0*p=0.13p=0.0007p=0.34p=0.0001患者(%)患者(%)n=154n=149n=152n=150n=145n=1450102030405060LHL+H24.729.551.30102030405060LHL+H20.027.646.8第十四页，共二十八页。NeoALTTO长期(chngq)生存：各治疗组EFS/OS无差异EFSOSAzambujaED，etal.Lancet.20
17、14拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高(t go)了pCR率，但没有转化为无事件生存和总生存获益第十五页，共二十八页。16NeoSphere NeoSphere 研究研究:生存生存(shngcn)(shngcn)(shngcn)(shngcn)结果结果GianniL,PienkowskiT,ImY-H,etal.5-yearanalysisofneoadjuvantpertuzumabandtrastuzumabinpatientswithlocallyadvanced,inflammatory,orearly-stageHER2-positivebreastcancer(NeoSphe
18、re):amulticentre,open-label,phase2randomisedtrialpublishedonlineaheadofprintMay11,2016.Lancet Oncol.doi:10.1016/S1470-2045(16)00163-7.Pts With pCR,n(%)Trastuzumab,Docetaxel(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab,Docetaxel(n=107)Pertuzumab,Trastuzumab(n=107)Pertuzumab,Docetaxel(n=96)5年年PFS率率81%86%73%73%HR0.695
19、年年DFS率率81%84%80%75%相比于NeoShpere，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗(NeoALTTO研究)也达到(d do)了很大的pCR提高（46.8%vs 27.6%），但是最终EFS/OS未有显著性差异，因此拉帕替尼未能获得新辅助适应症第十六页，共二十八页。GeparQuinto:曲妥珠单抗对比拉帕替尼联合化疗用于HER2早期乳腺癌新辅助(fzh)化疗III期临床研究UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1UntchM,etal.LancetOncol.2012Feb;13(2):135-44HER2阳性 原发乳腺癌患者(IHC 3+或FISH+)n
20、=620DocRDoc*EC粗针穿刺E;表柔比星 90 mg/m T:曲妥珠单抗 6(8)mg/kg C:环磷酰胺 600 mg/m L:1000-1250 mg/d p.o.Doc:多西它赛 100 mg/m*+G-CSF(每3周为一个周期)EC手术(最后一剂后d21-d35)曲妥珠单抗(T)拉帕替尼(L)T 治疗6月T 治疗12月主要(zhyo)终点：pCR（ypT0/ypN0）第十七页，共二十八页。pCR率（ypT0/ypN0）UntchM,etal.LancetOncol.2012Feb;13(2):135-4430.322.701020304050ECD+T(N=307)ECD+L(
21、N=308)患者获得pCR(%)P=0.04*pCR 定义为中心实验室报告审核乳腺&淋巴结无侵袭性/非侵袭性残留蒽环、紫杉(z shn)类药物+曲妥珠单抗组较拉帕替尼组获得显著更高的pCR率pCR,病理(bngl)完全缓解 EC,表阿霉素+环磷酰胺D,多西他赛 L,拉帕替尼 T,曲妥珠单抗第十八页，共二十八页。中位55个月：DFS及OS在两组间无显著差异(chy)（拉帕替尼组接受了18个月抗HER2治疗）PresentedByMichaelUntchat2015ESMOAnnualMeetingECH-TH 60/307事件(shjin)ECH-TL 63/308事件 +删失Log P=0.8
22、079+删失Log P=0.8079 ECH-TH 33/307事件(shjin)ECH-TL 25/308事件 第十九页，共二十八页。NSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存(shngcn)相似B-18 16年随访(su fn)术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助(fzh)与辅助(fzh)化疗长期生存相似B-27 8年随访术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似新辅助 vs 辅助第二十页，共二十八页。研究新辅助疗法局部复发率辅助疗法局部复发率权重风险比乳腺癌保乳手术Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9
23、.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合计8.6%7.0%65.501.13异质性检验P=0.26,I2=24.5%合并效应量检验Z=0.74,P=0.46乳房切除术ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合计7.4%5.0%34.411.14异质性检验P=0.55,I2=0%合并效应量检验Z=0.58,P=0.56总计8.2%5.9%1001.13异质性检验P=0.53,I2=0%合并效应量检
24、验Z=0.94,P=0.350.10.20.512510J.S.D.Mieogetal.,BritishJournalofSurgery2007;94:1189200.有利于新辅助(fzh)治疗有利于辅助(fzh)治疗相对风险(fngxin)（固定效应模型）局部复发无差异新辅助 vs 辅助第二十一页，共二十八页。Avril/MauriacDanforthMakrisNSABP B18Scholl/broetSemiglazovVan der Hage总计（RR=0.99,95%CI=0.91-1.07）Meta分析：疾病进展(jnzhn)、远处转移率无显著差异Avril/MauriacDanf
25、orthGazetMakrisNSABP B18Scholl/broetSemiglazov总计（RR=0.94,95%CI=0.83-1.06）0.20.40.60.8124风险(fngxin)比（95%CI）DavideMetal.,JNatlCancerInst2005;97:18894.远处(yun ch)转移率有利于新辅助治疗有利于辅助治疗0.40.60.81240.2风险比（95%CI）疾病进展率 有利于新辅助治疗有利于辅助治疗新辅助 vs 辅助第二十二页，共二十八页。Avril/MauriacDanforthGazetMakrisNSABP B18SchollScholl/bro
26、etSemiglazovVan der Hage总计（RR=1.00,95%CI=0.90-1.12）10.80.60.40.224风险(fngxin)比（95%CI）DavideMetal.,JNatlCancerInst2005;97:18894.Meta分析(fnx)：总生存率无显著差异有利于新辅助(fzh)治疗有利于辅助治疗新辅助 vs 辅助第二十三页，共二十八页。pCR：预后替代研究(ynji)终点这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分析并不支持pCR可作为(zuwi)预测DFS和OS的替代终点这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可 作 为
27、预 测EFS和OS的替代(tdi)终点JCOJCOLANCETLANCET第二十四页，共二十八页。pCR与否与临床分期存在(cnzi)关系SpringL,etal.JNatlComprCancNetw,2017第二十五页，共二十八页。残余肿瘤负荷与预后明显(mngxin)相关Symmans,W.F.et al.J Clin Oncol;25:4414-4422 2007第二十六页，共二十八页。pCR可能是可遇不可求的！降期也可，过度(gud)追求意义不大！谢 谢！第二十七页，共二十八页。内容(nirng)总结NAC与pCR。HER2+HR+。在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCR与长期预后(yhu)关系最为密切。GeparSixto研究在Her2阳性或TNBC患者新辅助治疗方案中加入卡能否提高pCR率，和探讨该研究中可能存在的生物标记物。TNBC患者中，含卡铂方案较不含卡铂方案显著提高pCR率。SABCS15S205PublishedFebruary2016第二十八页，共二十八页。