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1、免疫抑制剂在移植中的作用概要概述l众所周知，器官移植的中心问题就是如何能够抑制移植物的排斥反应。因此，如何合理的应用免疫抑制剂是维持移植物的良好功能的关键同种免疫的三种信号模式l第一信号：TCR识别由MHC分子递交的抗原肽之后，通过TCR/CD3复合体传递抗原特异性识别信号l第二信号：以CD28为主的细胞表面辅助分子，通过识别相应配体B7传递非特异性协同刺激信号抗原激活信号胞内传导两条主要途径l磷脂酰肌醇途径：甘油二脂（DAG）蛋白激酶C（PKC）转录因子（NF-B）三磷酸肌醇(IP3)钙调磷酸酶转录因子NF-ATlMAP激酶相关途径：rasRafMAP激酶转录因子AP-1T细胞激活IL-2和
2、IL-2受体（CD25）的链开始分泌二者结合启动和链所介导的第三信号转导通路活化蛋白酪氨酸激酶（Jak)二者结合招募PI3激酶启动mTOR激活周期性依赖性激酶（CDK2）激活周期素（cyclinsE)使细胞进入分裂周期T细胞开始分裂排斥反应排斥反应的效应和损害排斥反应的效应和损害 l广泛持续的炎症是急性排斥的病理特点l干扰血管功能：改变毛细血管的通透性l破坏组织结构：侵犯肾小管（肾小管炎）和小动脉的内膜（动脉炎）l炎性细胞释放的细胞因子引起实质细胞改变，降低其功能，使其更易被免疫系统所识别l预成抗体：天然抗体（ABO)和非天然抗体(HLA)预存抗体与血管内皮细胞表面的抗原结合（即时结合），激活
3、补体系统，导致超级性排斥反应l移植后的体液反应移植物上新的抗原决定簇诱发抗体产生，与血管内皮细胞表面的抗原结合，导致加速性排斥反应移植物耐受l“不战而屈人之兵乃上上之策”l特性对一些特定的抗原长期不发生免疫反应对其他抗原可发生正常的免疫反应无须采用现行的免疫抑制清除l耐受诱导的胸腺清除机制MHC/自身肽复合物特异性的TCR的胸腺细胞在胸腺内接受通过凋亡引起死亡的信号l耐受诱导的外周清除机制高剂量耐受用Fas-L诱导外周清除l基因工程l病毒载体l转基因无能l输血效应与无能的作用缺乏共刺激分子l过客白细胞清除和无反应性诱导l封闭细胞共刺激作用与诱导耐受CTLA-4l同种异体移植物在维持耐受中的作用
4、自身的实质细胞提供大量的MHC分子，缺乏共刺激分子调解/抑制和忽略l抑制性细胞的存在l尽管有抗原表达，但T细胞却无反应性免疫抑制药物的分类免疫抑制药物的分类 l糖皮质激素l小分子药物l蛋白药物Depleting antibodiesNondepleting antibodies和融合蛋白静脉内免疫球蛋白小分子药物l硫唑嘌呤：体内转化为六巯基嘌呤，再转化为六硫代次黄嘌呤核苷酸，整合入细胞DNA分子中，干扰嘌呤核苷酸的合成和代谢，及RNA的合成及功能l其他机制包括：转协同刺激信号为凋亡信号。对于初次免疫反应有抑制作用，而对于再次反应无作用，因此仅用作预防排斥反应。发明环孢素后其退为二线用药钙调神经
5、素抑制剂 l环孢素A：药理学特点：小肠上段吸收，移植术后初期吸收较低，4-26%，后期吸收明显增加，50%以上作用机理：与cyclophilin结合成复合物在与钙调磷酸酶结合NF-AT不能脱磷酸根转录失效T细胞无法激活l毒性作用肾毒性：血栓素释放增加，肾血管痉挛收缩高血压：肾素-血管紧张素-醛固酮系统糖尿病：抑制胰岛细胞功能高胆固醇血症：增加脂蛋白和胆固醇的合成高尿酸血症：影响近曲小管的重吸收功能高钙血症：抽搐，惊厥，震颤其他：多毛，唑疮，齿龈增生，肝功能损害lFK506作用机理：与FK结合蛋白结合，余同CsA，作用使后者的10-100倍，排斥反应发生较少但最近的报道二者的效果差不多。更容易产
6、生移植后的糖尿病。FK506要比环孢素产生更多的BK相关的多瘤病毒肾病，特别是合用MMF。移植后衡量应用FK506和环孢素的标准还是依赖于个体次黄嘌呤核苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂 l骁悉（Mycophenolatemofetil,霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）是一种新型的免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤的合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达 lMMF与硫唑
7、嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用lMMF与环孢素A等免疫抑制剂合用时，抑制排斥反应的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数，降低这些药物引起的非免疫反应毒性lMMF的常见副作用胃肠道反应，包括腹泻、恶心和胃肠炎造血系统毒性，尤其是白细胞减少和贫血感染，MMF和其他免疫抑制剂联合应用时，可能引发机会感染雷帕霉素 l尽管RAPA和FK506为结构相似的大环内酯类抗生素，结合在相同的免疫亲和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12复合物，但却有非常不同的免疫抑制机制。FK506抑制T淋巴细
8、胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程lCsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在移植肾功能延迟恢复的过程中l l治疗上应尽量避免有肾毒性的药物！l尚未发现RAPA有明显的肾毒性Hong等应用RAPA于6名移植肾功能延迟恢复的高危肾功能受者，212mg/day，血药浓度1020ng/ml结果：最初2个月，无一例患者出现急排、细胞因子释放综合症或过敏反应。所有病人在术后8周内肾功能恢复研究者认为移植术后早期应用RAPA可避免应用CsA，促进器官缺血及再灌注损伤的恢复l lRAPA单独给药的剂量，与联合Cs
9、A或FK506等药物使用的剂量区别较大。维持的血药浓度亦各有差别lGroth等以RAPA为基础免疫抑制治疗，RAPA初始剂量16-24mg/m2/day，随后7-10天8-12mg/m2/day，血药浓度30ng/ml，2个月后调整RAPA用量直至血药浓度稳定在15ng/ml。前12周每周监测血药浓度1次，之后每月监测1次。l研究发现，RAPA血药浓度与药物毒性成正比，但其副作用是可逆的。Groth认为血药浓度保持10-20ng/ml为宜。lRAPA与FK506联合应用，血药浓度保持6-12ng/ml，可降低急性排斥率，毒性小l肝、肾、胰腺移植病人，服用5mg/dayRAPA及低剂量FK506
10、（0.03mg/kg/day）预防急性排斥，各自浓度水平维持3-7及6-12ng/ml，取得非常满意的移植物功能 l与CsA合用时，RAPA用量较单独使用时少，建议RAPA浓度维持于5-15ng/ml，同时CsA用量亦可减少，但CsA浓度最少要维持50-150ng/ml二氢孕酮脱氢酶抑制剂 l二氢孕酮脱氢酶是嘧啶合成的关键酶，leflunomide(来氟米特）是二氢孕酮脱氢酶抑制剂，已批准在风湿炎中，但尚未广泛应用于移植中。该药活性代谢产物A771726通过转化FK778，已应用在二期临床中。FK778可减少BK相关的多瘤病毒，并且胃肠道副反应比MMF低。但是他的非免疫毒性如贫血也值得关注FT
11、Y720 lFTY720是一种新型移植用药。磷酸化后的FTY720可作为1-磷酸鞘氨醇受体阻滞剂，从而减少淋巴细胞在血液和外周组织，包括炎性病灶和移植物的再次循环诱导淋巴细胞凋亡加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢抑制T细胞从胸腺向外周血循环的转移lFTY720可使天然及活化的CD4和CD8T细胞及B细胞从血液进入外周淋巴结，但与淋巴细胞清除药物不同的是，它不会永远消灭这些细胞正常大鼠单次口服FTY7200.1mg/kg-10mg/kg，用药3小时内外周淋巴细胞数明显下降，1到2周后完全恢复正常FTY720 l高选择性作用于外周淋巴细胞，既不减少外周单核细胞、粒细胞及红细胞的数目，也不损伤淋巴细胞对
12、机体病毒感染后的活化、增殖和免疫记忆功能。不抑制混合淋巴细胞反应的细胞增殖，也不抑制TCR和LFA-1、VLA4、CD28的协同刺激纯化T细胞引起的增殖，这与传统的免疫抑制剂形成鲜明的对比FTY720 l体内及体外试验证明，FTY720对抗原处理与抗原呈递、淋巴细胞增殖及效应功能无直接影响lFTY720与CsA、雷帕霉素、FK506没有相互作用，这些都决定了两者之间可能存在协同作用，并且由于传统免疫抑制剂用量的减少而降低其毒副作用FTY720 Depletingantibodiesl多克隆抗胸腺细胞球蛋白是用人的淋巴细胞免疫马或兔血清后，产生IgG，耗尽毒性抗体，如抗血小板和红细胞的抗体l作为
13、一种诱导剂，多克隆抗胸腺细胞球蛋白通常用3-10天产生较广泛且持久的淋巴细胞减少，可持续一年l免疫缺陷的并发症即其毒副作用，如血小板减少、细胞因子释放综合症、血清病或过敏反应ALEMTUZUMAB l人源化的抗CD52的单克隆抗体，可大量消耗淋巴细胞的数量。已批准用于治疗难以控制的B细胞性慢性淋巴细胞白血病，但尚未用于移植中l小部分移植研究中，此药可诱导耐受l有人认为雷帕霉素和ALEMTUZUMAB合用可诱导耐受。这种联合与排斥反应的发生有关，包括抗体介导的排斥l副作用：首剂反应，白细胞减少，贫血，全血细胞减少，自身免疫病，溶血性贫血，血小板减少Rituximab(美罗华)l可减少许多B细胞已
14、批准治疗难治性的非何杰金淋巴瘤，包括治疗移植术后的淋巴细胞增生症l作为非标准用药与其他主要的免疫抑制剂、血浆置换及静脉注射免疫球蛋白合用来抑制严重的自身抗体反应l这种药应用于治疗抗体介导的排斥反应和一些严重的T细胞介导的排斥反应，在移植前抑制自身抗体的形成，再次需要对照组试验证实Nondepletingantibodies和融合和融合蛋白蛋白l舒莱（Simulect，或BasiliXimab）是一种新型的嵌合性人鼠单克隆抗体，能特异性抑制T细胞介导的免疫应答，对抗排斥反应l特异性地与活化的T淋巴细胞表面的白介素-2受体（IL-2R）的亚单位（TacCD25）相结合。由于该抗体大部分是IgG，但
15、同时也保留了小鼠的鼠源性高变区，作用时由此高变区同CD25进行识别，然后进行抗原-抗体的中和反应，发挥免疫学作用l成人若采用术前2小时，术后第4天分别给药20mg，舒莱在IL-2R上的饱和度持续达46周，90以上外用血中的T细胞上的IL-2R在术后3045天内不能与IL-2结合，而46周正是急性排斥发生的高峰期，因而可产生最佳抗排斥效果l小儿若按12mgm，同样方法给药，对外周血T细胞上IL-2R抑制可达29天l塞呢哌（Zenapax，或Daclizumab）LEA29Y lLEA29Y是一个二级的细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）免疫球蛋白，是一种通过免疫球蛋白的Fc段与CTLA-4
16、结合的融合蛋白l尽管CTLA-4表现出与CD28家族成员的共同特征，但是CTLA-4（CD152）传递的是抑制性信号。CTLA-4与B7-1/2结合较CD28具有较高的亲和力（Kd0.2-0.4对4.0），相差40-100倍其他药物其他药物 l下图所描述的许多关键步骤可产生许多关键药物。这些未来的小分子药物针对包括上述的钙调磷酸酶和一些其他的酶（如酪氨酸激酶，C蛋白激酶、MAP激酶如JunN-terminal激酶，磷酸肌醇-3激酶、以及一些化学因子的受体）治疗方案的发展趋势 l20年中，免疫抑制治疗包括三联免疫抑制剂l现在有上百种联合应用方案和一些新的治疗方案，减少了对糖皮质激素和钙调神经素抑
17、制剂的依赖l移植有很大进步，但移植物丢失率仍然较高美国每年4500个肾移植患者发展成为尿毒症，肝移植中肝炎的复发率，心脏移植中冠心病的复发率都不低移植物功能较好患者死亡率也较高，很大程度与免疫抑制剂心血管并发症和其他并发症有关l应减少免疫抑制剂的非免疫和免疫缺陷的并发症主要的非免疫毒性：肾毒性，高血压，高脂血症，糖尿病和贫血非肾移植的移植患者5年后有7-21%出现严重肾损害，最后有许多病人导致肾功能衰竭钙调神经素抑制剂是导致肾功能衰竭的一个很重要因素肾移植3年后有24%的患者出现糖尿病高脂血症和贫血更为普遍减少毒性的方案：选择更多的药物，避免毒性药物联合应用，提高毒性的警惕性肿瘤和感染在移植后经常发生，现在儿童心脏移植中感染已经超过了排斥选择更多的药物可降低这种风险l例如，抗CD25的单克隆抗体肿瘤和感染的风险就较少l新的方案必须强调减少肿瘤和感染的风险而不能只强调减少排斥反应l新方案要想取得理想结果须由有经验医生进行长期随访l移植物失功不能轻易就认为是慢性排斥而放弃治疗，最好要找出它的原因如：是T细胞还是抗体介导的排斥反应，原病复发，药物中毒或是感染？不能武断用以前的原因去治疗，这样有可能使问题恶化，失去治疗机会l药物基因学也给免疫抑制剂的应用个体化带来了希望 谢 谢！结束结束