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1、第三章第三章 单基因病单基因病(monogenic disease)(monogenic disease)单基因病是由单个致病主基因引起的疾病，单基因病是由单个致病主基因引起的疾病，根据致病基因所在位置，以及致病基因的显、根据致病基因所在位置，以及致病基因的显、隐性质的不同，分为几种基本的遗传方式，隐性质的不同，分为几种基本的遗传方式，其遗传方式符合孟德尔定律，所以也称孟其遗传方式符合孟德尔定律，所以也称孟德尔式遗传病。德尔式遗传病。单基因遗传的基本概念和研究方法单基因遗传的基本概念和研究方法单基因遗传病的基本遗传方式单基因遗传病的基本遗传方式影响单基因遗传病发病的几个因素影响单基因遗传病发病
2、的几个因素两种单基因性状的伴随遗传两种单基因性状的伴随遗传单基因病的复发风险估计单基因病的复发风险估计一、基本概念一、基本概念1 1、基因座（基因座（locuslocus）:指一条染色体上的特定指一条染色体上的特定位置。每个遗传基因座上存在有特定的基因。位置。每个遗传基因座上存在有特定的基因。2 2、等位基因（、等位基因（alleleallele）:位于一对同源染色体位于一对同源染色体的相同基因座上的基因叫等位基因。的相同基因座上的基因叫等位基因。同源染色体是指形态大小一样的一对染色体，同源染色体是指形态大小一样的一对染色体，其中一条来自父亲，另外一条来自母亲。其中一条来自父亲，另外一条来自母
3、亲。3 3、复等位基因（、复等位基因（multiple allelesmultiple alleles）:是是指在一个群体中，一个特定的基因位点上，指在一个群体中，一个特定的基因位点上，一个基因有很多等位形式，如一个基因有很多等位形式，如 a a1 1 、a a2 2 、a a3 3 a an n ，但对于每个人来说，最多只能具，但对于每个人来说，最多只能具有其中的两个。有其中的两个。复等位基因是由一个基因发生多种突变产复等位基因是由一个基因发生多种突变产生的。生的。4 4、基因型（、基因型（genotypegenotype）:是一个个体是一个个体的遗传组成。一般指一个特定的基因的遗传组成。一
4、般指一个特定的基因座上的等位基因。座上的等位基因。5 5、表型（、表型（phenotypephenotype）：基因型和环境）：基因型和环境因素相互作用所表达的、能够显示出的因素相互作用所表达的、能够显示出的遗传性状。遗传性状。除除了了能能够够直直接接观观察察到到的的性性状状外外，利利用用各各种种方方法法检检测测到到的的结结果果，比比如如细细胞胞的的形形态态、酶酶的的活活性性、等等都都可可以以看看作作是是某某种种基基因型所决定的表型。因型所决定的表型。8 8、显性（、显性（dominantdominant）：在杂合子中能发）：在杂合子中能发挥作用的基因叫显性基因，用大写英文挥作用的基因叫显性基
5、因，用大写英文字母表示。字母表示。9 9、隐性（、隐性（recessiverecessive）：在杂合子中不）：在杂合子中不能发挥作用的基因叫隐性基因，用小写能发挥作用的基因叫隐性基因，用小写英文字母表示。隐性基因只能在隐性纯英文字母表示。隐性基因只能在隐性纯合时才能表现出所控制的性状。合时才能表现出所控制的性状。到到目目前前为为止止，已已编编目目的的并并已已知知按按孟孟德德尔尔式遗传的人类表型超过式遗传的人类表型超过50005000种种.其其中中一一半半以以上上是是常常染染色色体体显显性性性性状状，36%36%是常染色体隐性性状，是常染色体隐性性状，X X连锁遗传不足连锁遗传不足10%10%
6、。在在50005000种种性性状状中中，大大约约40004000种种与与人人类类疾疾病病有有关关，其其中中600600种种已已鉴鉴定定有有一一种种或或几几种种致致病病突变。突变。系谱（系谱（pedigreepedigree）是表明某种遗传）是表明某种遗传病患者家系各成员中发病情况的一个图病患者家系各成员中发病情况的一个图解。解。要进行正确的系谱分析，首先必须要进行正确的系谱分析，首先必须获得较详细的家系调查资料，然后再对获得较详细的家系调查资料，然后再对系谱作回顾性分析。系谱作回顾性分析。在家系调查时，以先证者为线索，在家系调查时，以先证者为线索，追踪家系中各个成员的发病情况，绘制追踪家系中各
7、个成员的发病情况，绘制成系谱图。成系谱图。家系调查时应注意家系调查时应注意：应包括尽可能多的近亲；应包括尽可能多的近亲；正常者和受累者同等重要；正常者和受累者同等重要；详细记录先证者同胞和父母的年龄及健康详细记录先证者同胞和父母的年龄及健康状况；状况；母亲历次的怀孕史（包括流产、新生儿死母亲历次的怀孕史（包括流产、新生儿死亡或婴儿期死亡）；亡或婴儿期死亡）；母亲的同胞及其孩子的年龄和健康情况；母亲的同胞及其孩子的年龄和健康情况；先证者父亲也需作同样的调查；先证者父亲也需作同样的调查；必须了解是否为近亲结婚。必须了解是否为近亲结婚。总之，通过系谱分析可以判断：总之，通过系谱分析可以判断：疾病是否
8、由遗传决定；疾病是否由遗传决定；是否有主基因存在；是否有主基因存在；遗传方式是显性还是隐性；遗传方式是显性还是隐性；并且可以估计复发风险。并且可以估计复发风险。第二节第二节 单基因遗传病的基本遗传方式单基因遗传病的基本遗传方式一、常染色体显性遗传病一、常染色体显性遗传病二、常染色体隐性遗传病二、常染色体隐性遗传病三、三、X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病四、四、X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传五、五、Y Y连锁遗传病连锁遗传病完全显性（完全显性（complete dominancecomplete dominance）不完全显性（不完全显性（incomplete dominanceincompl
9、ete dominance）不规则显性（不规则显性（irregular dominanceirregular dominance）共显性（共显性（codominancecodominance）延迟显性（延迟显性（delayed dominancedelayed dominance）1 1、完全显性、完全显性 杂杂合合子子患患者者可可以以表表现现出出与与显显性性纯纯合子患者相同的表型。合子患者相同的表型。系谱特点系谱特点（1 1）连连续续几几代代中中，每每代代都都出出现现患患者者，即即有有连连续续遗遗传传的的现现象象；（一一种种垂垂直直传传递递的的方方式，没有越代现象）式，没有越代现象）（2 2
10、）患患者者双双亲亲中中往往往往有有一一个个是是患患者者，双双亲亲都正常时，子女也正常；都正常时，子女也正常；（3 3）患患者者同同胞胞中中，约约有有1/21/2发发病病，男男女女发发病机会均等。病机会均等。注意注意 在在常常染染色色体体显显性性遗遗传传病病中中，几几乎乎所所有有的的患患者都是杂合子。因为：者都是杂合子。因为：致致病病基基因因最最初初都都是是由由正正常常基基因因突突变变来来的的，而而且且突突变变频频率率很很低低，大大约约只只有有0.0010.001 0.010.01之之间间，所以一般很少见到纯合子患者；所以一般很少见到纯合子患者；另另外外杂杂合合子子之之间间几几乎乎不不发发生生婚
11、婚配配（只只有有AaAaAaAa才才可可能能生生出出纯纯合合子子AAAA患患者者），所所以以很很少少见到纯合基因型的患者。见到纯合基因型的患者。除除非非这这一一致致病病基基因因并并非非稀稀少少，或或者者是是受受累累个个体自愿结婚，才能生出纯合子患者。体自愿结婚，才能生出纯合子患者。Aa a aAa a a A a aA a a Aa a Aa a 因此后代中大约有因此后代中大约有1/21/2子女发病。子女发病。2 2、不完全显性、不完全显性 杂杂合合子子的的表表现现型型介介于于显显性性纯纯合合子子（AAAA）和和正正常常隐隐性性纯纯合合子子之之间间（aaaa），即即杂杂合合子子的的病病情比显性
12、纯合子轻。情比显性纯合子轻。如如，地地中中海海贫贫血血。不不同同基基因因型型的的个个体体，由由于于链链合合成成所所受受障障碍碍程程度度不不同同，因因而而在在临临床上导致不同程度的病情。床上导致不同程度的病情。基基因因型型为为0 00 0纯纯合合子子病病情情严严重重；（0 0致致病基因）病基因）基基因因型型为为0 0A A杂杂合合子子病病情情较较轻轻；（A A正正常基因）常基因）基因型为基因型为A AA A纯合子为正常人。纯合子为正常人。不规则显性最常见的原因之一是外不规则显性最常见的原因之一是外显率问题。显率问题。显性基因的作用在杂合状态下是否显性基因的作用在杂合状态下是否全部表现出来，常用外
13、显率表示。全部表现出来，常用外显率表示。外显率（外显率（penetrancepenetrance）是指一定基是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的百分率。应表现型的百分率。如果群体中带有某一致病基因的个体如果群体中带有某一致病基因的个体100%100%发生了遗传病，称完全外显发生了遗传病，称完全外显;如果有一部分人表现出相应的表型，而如果有一部分人表现出相应的表型，而另一部分人没有表现出相应的表型，即外显另一部分人没有表现出相应的表型，即外显率低于率低于100%100%时，为不完全外显或外显不全。时，为不完全外显或外显不全。表现度（表现度（expres
14、sivityexpressivity）是指在环是指在环境因素和遗传背景的影响下，基因的境因素和遗传背景的影响下，基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同。的不同。表表现现度度轻轻的的患患者者，所所生生子子女女并并非非就就是轻型的。是轻型的。外显率和表现度可能是因为受修饰基因外显率和表现度可能是因为受修饰基因等因素的影响而出现的，修饰基因等因素的影响而出现的，修饰基因（modifying genemodifying gene）是指本身没有表型效应，）是指本身没有表型效应，可是能对主基因发生影响，使主基因的表型可是能对主基因发生影响，使主基因的表型形成完全或能削
15、弱主基因的作用，从而出现形成完全或能削弱主基因的作用，从而出现各种表现度和不完全的外显率。各种表现度和不完全的外显率。外显率和表现度多变，两者可同时存外显率和表现度多变，两者可同时存在于一个遗传病系谱中，例如多指症，既在于一个遗传病系谱中，例如多指症，既可呈现不规则显性又有不同的表现度。可呈现不规则显性又有不同的表现度。4 4、共显性、共显性 是是指指一一对对等等位位基基因因之之间间，没没有有显显性性和和隐隐性性的的区区别别，在在杂杂合合状状态态时时，两两种基因所控制的性状都同时得以表现。种基因所控制的性状都同时得以表现。如如ABOABO血型，是由一组复等位基因决定的。血型，是由一组复等位基因
16、决定的。ABOABO血血型型的的基基因因定定位位于于 9q349q34，在在这这个个位位点点上，由上，由I IA A、I IB B、i i三种基因组成复等位基因。三种基因组成复等位基因。基基因因I IA A、I IB B对对i i为为显显性性，i i为为隐隐性性，I IA A 和和I IB B间间即即为为共共显显性性，因因此此ABOABO血血型型具具有有六六种种基基因因型型，四种表型：四种表型：基因型基因型表现型表现型IAIA;IAi决定决定RBC膜上膜上A抗原的产生抗原的产生A型血型血IBIB;IBi决定决定RBC膜上膜上B抗原的产生抗原的产生B型血型血ii决定决定H物质的产生物质的产生O型
17、血型血IAIB决定决定RBC膜上膜上A抗原和抗原和B抗原的产生抗原的产生AB型血型血 5 5、延迟显性、延迟显性 携携带带有有显显性性致致病病基基因因的的杂杂合合体体，有有时时在在生生命命早早期期，致致病病基基因因并并不不表表达达，达达到到一一定定年年龄龄后后，致致病病基基因因作作用用才才表表现现出出来。来。如如 HuntingtonHuntington舞舞 蹈蹈 病病（Huntington Huntington choreachorea）又又称称遗遗传传性性舞舞蹈蹈病病，是是一一种种缓缓慢慢起起病病的的神神经经系系统统疾疾病病，大大脑脑基基底底神神经经节节变变性性，可可引引起起广广泛泛的的脑
18、脑萎萎缩缩。临临床床表表现现为为慢慢性性进进行行性性加加重重的的舞舞蹈蹈样样不不自自主主运运动动和和智智力力障障碍碍。多多数在数在35-4035-40岁发病。岁发病。注意：注意：如果杂合子个体在发病前生育子女，如果杂合子个体在发病前生育子女，此时由于本人尚健康，不能判断其是否携带此时由于本人尚健康，不能判断其是否携带有致病基因，因此估计其子女的复发风险比有致病基因，因此估计其子女的复发风险比较复杂。较复杂。二、常染色体隐性遗传病二、常染色体隐性遗传病(autosomal recessive (autosomal recessive，AR)AR)位于常染色体上的隐性致病基因引起的疾位于常染色体上
19、的隐性致病基因引起的疾病叫常染色体隐性遗传病。病叫常染色体隐性遗传病。只有在致病基因纯合的情况下才发病，所只有在致病基因纯合的情况下才发病，所以患者的基因型都是隐性纯合子。以患者的基因型都是隐性纯合子。在杂合状态时，由于正常显性基因的存在，在杂合状态时，由于正常显性基因的存在，隐性基因的作用表现不出来，虽然本人不发病，隐性基因的作用表现不出来，虽然本人不发病，却可以把致病基因遗传给后代，是致病基因携却可以把致病基因遗传给后代，是致病基因携带者，因此常染色体隐性遗传病患者的父母都带者，因此常染色体隐性遗传病患者的父母都应该是致病基因的携带者（应该是致病基因的携带者（carriercarrier）
20、。）。如，糖原累积病如，糖原累积病型（型（glycogen storage glycogen storage disease disease，GSDIGSDI），患者由于肝脏内缺乏），患者由于肝脏内缺乏G-6DEG-6DE，因此肝糖原不能分解为葡萄糖因此肝糖原不能分解为葡萄糖-6-6-磷酸，结果造成糖磷酸，结果造成糖原沉积。本病患儿是致病基因纯合子（原沉积。本病患儿是致病基因纯合子（gggg），父母都），父母都是致病基因携带者（是致病基因携带者（GgGg）。）。父父 Gg Gg Gg Gg 母母 生殖细胞生殖细胞 G g G g G g G g子代基因型子代基因型GG Gg Gg g gGG
21、Gg Gg g g 表型表型 正常人正常人 携带者携带者 患者患者 1 1 ：2 2 ：1 1 ARAR病病家家系系中中最最常常见见的的婚婚配配类类型型是是两两个个杂杂合合子（子（AaAaAaAa）婚配。）婚配。父父AaAa母母 生殖细胞生殖细胞AaAa子代基因型子代基因型AAAaAaaa表型表型正常人正常人携带者携带者患者患者1：2：1 但是实际上，人群中最多的婚配但是实际上，人群中最多的婚配类型应该是杂合子与正常人婚配类型应该是杂合子与正常人婚配（AaAAAaAA），子代表型全部正常，但），子代表型全部正常，但其中将有一半是携带者。其中将有一半是携带者。系谱特点系谱特点 (1)(1)患患者
22、者双双亲亲表表型型都都正正常常,但但是是都都是是致致病病基因的肯定携带者。基因的肯定携带者。(2)(2)同同胞胞中中约约1/41/4个个体体发发病病,男男女女发发病病机机会会均等。均等。(3)(3)系系谱谱中中看看不不到到连连续续遗遗传传的的现现象象,一一般般在在 小小家家系系中中,病病例例呈呈散散发发性性，较较大大家家系系中中可可见见到同时患病的同胞。到同时患病的同胞。（4 4）近亲婚配时后代发病风险显著增高。）近亲婚配时后代发病风险显著增高。为什么临床对患者同胞发病风险为什么临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的的统计常比预期的1/41/4高高 不不完完全全确确认认（incomplete
23、incomplete ascertainmentascertainment）造造成成的的。在在调调查查ARAR病病时时，因因为为父父母母均均为为携携带带者者，表表型型正正常常，因因此此只只有有在在子子女女中中有有1 1个个以以上上患患者者出出现现后后，这这个个家家庭庭才才能能被被确确认认，而而没没有有患患病病子子女女的家庭则被漏检，这种情况称为不完全确认。的家庭则被漏检，这种情况称为不完全确认。常用的校正方法是常用的校正方法是WeinbergWeinberg先证者法。先证者法。校正公式校正公式C（r 1）/（s 1）表表示示先先证证者者人人数数，r是是先先证证者者同同胞胞中中（包包括括先先证证
24、者者）受受累累的的人人数数，s是是同同胞胞的的人人数数，C是是校校正正后后患患者者同同胞胞的的实际发病概率。实际发病概率。Weinberg先先证证者者法法的的基基本本原原理理是是把把先先证证者者除除去去，仅仅仅仅计计算算先先证证者者同同胞胞间间的的发发病病概概率率。先先证证者者只只起起到到指指认认两两个携带者婚姻的作用。个携带者婚姻的作用。1110011100111001110021101211012211131102311023211242113231411312 苯丙酮尿症患者同胞中发病比例的校正（苯丙酮尿症患者同胞中发病比例的校正（Weinberg）先证者法）先证者法 sraa(r-1)
25、a(s-1)在在1111个家庭中，总计个家庭中，总计2323个同胞中有个同胞中有1414人人发病，发病比例是发病，发病比例是14/230.60914/230.609，远高于预，远高于预期的期的1/41/4患病率。使用校正公式计算，则患病率。使用校正公式计算，则C C 3/121/43/121/4，符合，符合ARAR病的复发风险比例。病的复发风险比例。为什么近亲婚配时后代发病风险明显增高为什么近亲婚配时后代发病风险明显增高 近亲婚配（近亲婚配（consanguineous marriageconsanguineous marriage）是指两个配偶在三代之内曾有共同祖先。是指两个配偶在三代之内曾
26、有共同祖先。他们之间由于存在共同祖先，可能会从他们之间由于存在共同祖先，可能会从共同祖先分别传递来相同的基因，因此共同祖先分别传递来相同的基因，因此基因相同的可能性比无关个体之间要高基因相同的可能性比无关个体之间要高得多，他们的后代因两个相同隐性基因得多，他们的后代因两个相同隐性基因相遇而产生患儿的可能性就明显增大。相遇而产生患儿的可能性就明显增大。隐隐性性致致病病基基因因在在人人群群中中是是稀稀有有的的，在在随随机机婚婚配配情情况况下下，杂杂合合子子携携带带者者相相互互婚配的概率是很低的。婚配的概率是很低的。比如半乳糖血症比如半乳糖血症 估计群体中杂合子携带者的概率是估计群体中杂合子携带者的
27、概率是1/1501/150，两个杂合子的婚配概率是，两个杂合子的婚配概率是1/1501/1501/225001/1501/1501/22500，他们生出患儿的，他们生出患儿的概率是概率是1/225001/4 1/900001/225001/4 1/90000。但如果是表兄妹结婚，他们同为携带者的但如果是表兄妹结婚，他们同为携带者的可能性是可能性是1/1501/81/1501/8，生出患儿的概率是，生出患儿的概率是1/1501/81/41/48001/1501/81/41/4800，是随机婚配的，是随机婚配的1919倍。倍。一种一种ARAR病越是少见，近亲婚配的病越是少见，近亲婚配的相对风险越高
28、。因此，近亲婚配的相对风险越高。因此，近亲婚配的明显后果之一，就是导致常染色体明显后果之一，就是导致常染色体隐性遗传病的发病风险大大提高。隐性遗传病的发病风险大大提高。三、三、X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病（X-linked dominant inheritanceX-linked dominant inheritance，XDXD）致病基因位于致病基因位于X X染色体上，遗传方式染色体上，遗传方式是显性的，即杂合时发病，称为是显性的，即杂合时发病，称为X X连锁显连锁显性遗传病。性遗传病。如如 抗抗 维维 生生 素素 D D性性 佝佝 偻偻 病病（Vitamin Vitamin D D
29、resistant resistant ricketsrickets），发发病病原原因因是是肾肾小小管管对对磷磷的的重重吸吸收收能能力力和和小小肠肠对对磷磷、钙钙的的吸吸收收能能力力均均不不健健全全，造造成成尿尿磷磷增增加加，血血磷磷降降低低，使使患患者的骨质钙化不全而引起佝偻病。者的骨质钙化不全而引起佝偻病。治治疗疗时时采采用用普普通通剂剂量量的的维维生生素素D D和和晒晒太太阳阳均均难难有有疗疗效效，必必须须联联合合使使用用大大剂剂量量维维生生素素D D和和磷磷酸酸盐盐才才能能起起到到治治疗疗效效果果，所所以以通通常常称称之之为为抗维生素抗维生素D D性佝偻病。性佝偻病。女性患者与正常男性
30、婚配的后代中，子女各有女性患者与正常男性婚配的后代中，子女各有1/21/2的可能性发病。的可能性发病。X XH H X Xh h X Xh h Y Y X XH H X Xh h X Xh h Y Y X XH H X Xh h X XH H Y X Y Xh h X Xh h X Xh h Y Y 正常女性和男性患者婚配，女儿都将是本病患者，正常女性和男性患者婚配，女儿都将是本病患者，儿子都正常。儿子都正常。X Xh h X Xh h X XH H Y Y X Xh h X XH H Y Y X XH H X Xh h X Xh h Y Y 系谱特点系谱特点 （1 1）女女性性患患者者多多于
31、于男男性性，但但女女性性患患者者病病情较轻；情较轻；（2 2）患者双亲必有一方是患者；）患者双亲必有一方是患者；（3 3）男男性性患患者者的的后后代代中中，女女儿儿都都将将发发病病，儿子都正常；儿子都正常；（4 4）女女性性患患者者的的后后代代中中，子子女女各各有有1/21/2的的可能性发病；可能性发病；（5 5）系谱中可以看到连续遗传的现象。）系谱中可以看到连续遗传的现象。四、四、X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritanceX-linked recessive inheritance，XRXR）位于位于X X染色体上的隐性致病基因引起染色体上的
32、隐性致病基因引起的疾病称的疾病称X X连锁隐性遗传病。连锁隐性遗传病。如，甲型血友病，患者由于血浆中缺少抗如，甲型血友病，患者由于血浆中缺少抗血友病球蛋白（第血友病球蛋白（第因子），凝血障碍，可反因子），凝血障碍，可反复出血。复出血。女性有两条女性有两条X X染色体，因为致病基因是隐性染色体，因为致病基因是隐性基因，因此必须两条基因，因此必须两条X X染色体上都携带有致病基染色体上都携带有致病基因，才会患血友病，如果只有一条因，才会患血友病，如果只有一条X X染色体带有染色体带有致病基因，则为携带者。致病基因，则为携带者。男性只有一条男性只有一条X X染色体，染色体，Y Y染色体上没有相染色体
33、上没有相应的等位基因，称为半合子（应的等位基因，称为半合子（hemizygotehemizygote）。）。所以尽管致病基因是隐性的，但只要男性所以尽管致病基因是隐性的，但只要男性的这条的这条X X染色体上带有甲型血友病基因，就会染色体上带有甲型血友病基因，就会患甲型血友病。因此致病基因频率即男性血友患甲型血友病。因此致病基因频率即男性血友病发病率，女性的发病率为致病基因的乘方。病发病率，女性的发病率为致病基因的乘方。如如果果甲甲型型血血友友病病的的基基因因频频率率为为0.010.01，男男性性发发 病病 率率 即即 为为 1/1001/100，女女 性性 发发 病病 率率 为为1/1001/
34、1001/1001/1001/100001/10000（万万）；如如果果致致病病基基因因频频率率为为0.0010.001，男男性性发发病病率率即即为为1/10001/1000，女女性发病率为性发病率为1/10001/10001/10001/10001/10000001/1000000。男男女女发发病病率率有有明明显显的的差差异异，且且致致病病基基因因频频率愈低，女性患者在群体中愈少见。率愈低，女性患者在群体中愈少见。因因此此对对于于X X连连锁锁隐隐性性遗遗传传病病，如如甲甲型型血血友友病，患者几乎都是男性。病，患者几乎都是男性。男男性性患患者者与与正正常常女女性性婚婚配配，后后代代中中儿儿子
35、子都正常，女儿都是携带者。都正常，女儿都是携带者。亲代亲代 X Xh h Y X Y XH H X XH H X Xh h Y X Y XH H 子代子代 X XH H X Xh h X XH H Y Y 女性携带者女性携带者 正常男性正常男性 女女性性携携带带者者与与正正常常男男性性婚婚配配，后后代代中中儿儿子子约约有有1/21/2是患者，女儿都不发病，但有是患者，女儿都不发病，但有1/21/2是携带者。是携带者。亲代亲代 X XH H X Xh h X XH H Y Y 生殖细胞生殖细胞 X XH H X Xh h X XH H Y Y 子代子代 X XH H X XH H X XH H
36、Y X Y XH H X Xh h X Xh h Y Y 正常女性正常女性 正常男性正常男性 女性携带者女性携带者 男性患者男性患者 女性携带者如果与男性患者结婚，后代中，儿女性携带者如果与男性患者结婚，后代中，儿子将有子将有1/21/2发病，女儿约有发病，女儿约有1/21/2是携带者、是携带者、1/21/2发病。发病。亲代亲代 X XH H X Xh h X X h h Y Y 生殖细胞生殖细胞 X XH H X Xh h X Xh h Y Y 子代子代 X XH H X X h h X XH H Y X Y X h h X Xh h X Xh h Y Y 女性携带者女性携带者 正常男性正常
37、男性 女性患者女性患者 男性患者男性患者 所所以以从从理理论论上上来来讲讲，本本病病女女性性患患者者的的父父亲亲一一定也是患者，定也是患者，在在XRXR病中，男性的致病基因只能病中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来只能传给女儿，不从母亲传来，将来只能传给女儿，不存在从男性向男性传递。即父传女，存在从男性向男性传递。即父传女，母传子，称为交叉遗传（母传子，称为交叉遗传（crisscross crisscross inheritanceinheritance）。）。系谱特点系谱特点（1 1）系谱中常常只有男性患者；）系谱中常常只有男性患者；（2 2）父父母母都都无无病病时时，女女儿儿则则不不会会
38、发发病病，儿儿子子可能发病，说明母亲是致病基因携带者；可能发病，说明母亲是致病基因携带者；（3 3）由由于于交交叉叉遗遗传传，患患者者的的同同胞胞、舅舅舅舅、姨姨表表兄兄弟弟、外外甥甥常常常常为为本本病病患患者者。（偶偶见见外外祖祖父父发发病病，在在这这种种情情况况下下，男男性性患患者者的的舅舅舅舅一一般正常）；般正常）；（4 4）由于男性患者的子女都正常，故可）由于男性患者的子女都正常，故可见隔代遗传；见隔代遗传；（5 5）女性患者的父亲一定是患者。）女性患者的父亲一定是患者。值得注意的是，在这个系谱中，先证值得注意的是，在这个系谱中，先证者的姐妹者的姐妹2 2、3 3和表妹和表妹8 8虽未
39、发病，虽未发病，却各有却各有1/21/2的可能性为携带者，她们将来的可能性为携带者，她们将来结婚后，有可能生出甲型血友病的男性患结婚后，有可能生出甲型血友病的男性患儿。儿。常见的常见的XRXR病病 DuchenneDuchenne型肌营养不良型肌营养不良 （Duchenne Duchenne muscular dystrophymuscular dystrophy，DMDDMD）是假是假肥大型肌营养不良的一种主要类型肥大型肌营养不良的一种主要类型 主要是男孩发病，女性是致病基因主要是男孩发病，女性是致病基因携带者。携带者。临临床床表表现现以以肌肌肉肉的的进进行行性性萎萎缩缩无无力力并并伴伴有有
40、腓腓肠肠肌肌假假性性肥肥大大为为特特征征，多多在在3 3、5 5岁岁发发病病，病病程程进进展展快快，大大多多数数在在2020岁岁左左右死于心肺衰竭。右死于心肺衰竭。患患儿儿由由卧卧到到站站立立有有特特殊殊的的过过程程（GowerGower征），走路为鸭型步态。征），走路为鸭型步态。DMDDMD是分子病的一种。是分子病的一种。相关的基因是编相关的基因是编码抗肌萎缩蛋白基因，定位于码抗肌萎缩蛋白基因，定位于Xp21.2-21.3Xp21.2-21.3，基因全长约基因全长约23002300KbKb，是人类认识的最大的是人类认识的最大的基因，含有基因，含有7979个外显子。（个外显子。（dystrop
41、hindystrophin），），抗肌萎缩蛋白基因的遗传性缺失是造成抗肌萎缩蛋白基因的遗传性缺失是造成DMDDMD的主要原因。的主要原因。脆性脆性X X染色体（染色体（fragile X chromosome fragile X chromosome，frafra X X）综合征综合征 是是染染色色体体水水平平可可见见的的X X连连锁锁隐隐性性遗遗传传病病，男男性性发发病病率率高高，约约占占男男性性群群体体的的1/5001/500。脆脆性性X X染染色色体体是是指指在在Xq21-q28Xq21-q28之之间间变变细细，呈呈随随体体样样结结构构，这这一一部部分分容容易易发发生生断断裂裂、丢丢失失
42、，因因而而被被称称为为脆脆性部位（脆性基因座）。性部位（脆性基因座）。主要临床特点主要临床特点:中度到重度智力低下；中度到重度智力低下；大睾丸；大睾丸；特殊面容特殊面容(长脸，头大，下颌大，前额突长脸，头大，下颌大，前额突出，嘴大唇厚，耳朵大出，嘴大唇厚，耳朵大)；语言障碍（有典型的口吃，受到惊吓尤为语言障碍（有典型的口吃，受到惊吓尤为明显）；明显）；行为异常。行为异常。迄今，国际上已发现迄今，国际上已发现2121个染色体个染色体的脆性部位，其中的脆性部位，其中X X脆性基因座是唯脆性基因座是唯一与某种疾病有特殊性关联的，其它一与某种疾病有特殊性关联的，其它均属正常变异，没有表型效应。均属正常
43、变异，没有表型效应。人类染色体脆性基因座是一类新人类染色体脆性基因座是一类新的遗传变异，用缺乏叶酸和胸苷的培的遗传变异，用缺乏叶酸和胸苷的培养基可显示其存在。养基可显示其存在。五、五、Y Y连锁遗传病连锁遗传病 如果致病基因位于如果致病基因位于Y Y染色体上，并伴随染色体上，并伴随Y Y染色体而传递，由父亲传给儿子，儿子传给染色体而传递，由父亲传给儿子，儿子传给孙子，女性中不会出现相应的遗传性状或遗孙子，女性中不会出现相应的遗传性状或遗传病，这种遗传方式称为传病，这种遗传方式称为Y Y连锁遗传（连锁遗传（Y-Y-linked inheritancelinked inheritance）或全男性
44、遗传）或全男性遗传（holandric inheritanceholandric inheritance）。）。XYXY型性腺发育不全（型性腺发育不全（XY type female XY type female gonadal dysgenesisgonadal dysgenesis）：）：患者出生时似乎是女性，但核型是患者出生时似乎是女性，但核型是4646，XYXY。青春青春期无第二性征发育，性腺呈条索状，但身材正常，期无第二性征发育，性腺呈条索状，但身材正常，没有其他类似于没有其他类似于TurnerTurner综合征的表现。综合征的表现。相关的基因为睾丸决定因子（相关的基因为睾丸决定因子（
45、TDFTDF）或称或称Y Y染色体染色体上的性别决定基因（上的性别决定基因（SRYSRY），），定位于定位于Yp11.23Yp11.23，编码编码的基因产物有促使中性性腺分化为睾丸的作用，如的基因产物有促使中性性腺分化为睾丸的作用，如果基因突变或缺失就可导致果基因突变或缺失就可导致XYXY型性腺发育异常。型性腺发育异常。医学遗传学课后讨论题医学遗传学课后讨论题1.X连锁显性遗传和常染色体显性性状在家系中连锁显性遗传和常染色体显性性状在家系中均为垂直遗传。你能找到哪均为垂直遗传。你能找到哪4个特征帮助你在个特征帮助你在一组均显示相同垂直遗传性状的家系中区别一组均显示相同垂直遗传性状的家系中区别X
46、连锁显性和常染色体显性遗传？连锁显性和常染色体显性遗传？2.一一个个血血液液病病学学者者收收集集了了25个个无无亲亲缘缘关关系系的的患患有有镰镰状状细细胞胞贫贫血血的的儿儿童童以以及及他他们们同同胞胞的的资资料料，在在这这25个个家家庭庭的的总总共共165个个孩孩子子当当中中，共共有有60个个患患镰镰状状细细胞胞贫贫血血。由由于于镰镰状状细细胞胞贫贫血血是是一一种种常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传病病，因因此此该该学学者者预预计计25%或或165个个儿儿童童中中有有41人人患患病病，使使她她迷迷惑惑的的是是在在这这些些家家庭庭中中好好像像有有更更多多的的儿儿童童受受累累，你你能能帮帮助助她她解
47、释吗？解释吗？第三节第三节 影响单基因遗传病发影响单基因遗传病发病的几个因素病的几个因素一、外显率和表现度一、外显率和表现度二、基因多效性二、基因多效性三、遗传异质性三、遗传异质性四、从性遗传和限性遗传四、从性遗传和限性遗传五、早现五、早现一、外显率、表现度一、外显率、表现度二、基因多效性（二、基因多效性（pleiotropypleiotropy）：一个或）：一个或一对突变基因产生的多种继发效应，称为一对突变基因产生的多种继发效应，称为基因的多效性。基因的多效性。仅指症状而言。仅指症状而言。其原理涉及基因的初始效应和次级效应。其原理涉及基因的初始效应和次级效应。初始效应是指基因通过转录和翻译指
48、导初始效应是指基因通过转录和翻译指导一条多肽链的合成；一条多肽链的合成；次级效应是由多肽链所构成的蛋白质、次级效应是由多肽链所构成的蛋白质、酶所参与或控制的各种生理过程。酶所参与或控制的各种生理过程。基因的初级效应是单一的，而次级效应基因的初级效应是单一的，而次级效应可以是多方面的。可以是多方面的。半乳糖血症，是一种半乳糖血症，是一种ARAR病。病。原原发发缺缺陷陷（即即初初始始效效应应）是是半半乳乳糖糖-1-1-磷磷酸酸尿尿苷苷酰酰转转移移酶酶遗遗传传性性酶酶缺缺乏乏，患患者血和尿中半乳糖含量升高。者血和尿中半乳糖含量升高。继继发发症症状状（次次级级效效应应）为为智智力力发发育育障碍、肝硬化
49、、白内障。障碍、肝硬化、白内障。三、遗传异质性三、遗传异质性 （genetic heterogeneitygenetic heterogeneity）临临床床上上相相同同或或相相似似的的疾疾病病，可可以以有有不不同同的的遗遗传传基基础础。这这种种表表现现型型相相同同但但基基因因型型不不同同的现象叫做遗传异质性。的现象叫做遗传异质性。由由于于遗遗传传基基础础的的不不同同，它它们们的的遗遗传传方方式式、发发病病年年龄龄、病病情情进进展展、严严重重程程度度、预预后后以以及及复发风险等都可能不同。复发风险等都可能不同。遗传异质性可以分为两类：遗传异质性可以分为两类：等等位位基基因因异异质质性性（all
50、elic allelic heterogeneityheterogeneity）：是是指指同同一一基基因因座座上上发发生生的的不不同同突突变变，使使同同一一种种疾病在不同的家系具有不同类型的突变。疾病在不同的家系具有不同类型的突变。基基因因座座异异质质性性（locus locus heterogeneityheterogeneity）：是是指指发发生生在在不不同同基基因因座座上上的的突突变变所所造造成成的的表表型型效效应应相相同同或相似。或相似。成成骨骨不不全全是是一一种种分分子子病病，属属于于胶胶原原蛋蛋白白病病。症症状状是是骨骨脆脆弱弱，出出生生前前偶偶然然会会发发生生骨骨折折，或或者者在