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1、北京高校肿瘤医院北京高校国际医院梁 军2015年11月8日肝癌治疗新途经抗血管生成治疗01HCC诊治现状02HCC信号通路探讨进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展Contents书目04阿帕替尼在肝癌诊治中的探讨探究肝癌：全人类的严峻威逼肝癌：全人类的严峻威逼 全球常见，中国高发全球常见，中国高发0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000l年发病：74.8万l年病死：69.6万CA CANCER J CLIN 2011;61:6990病死病死/发病比例接近发病比例接近0.9。
2、全球每年新发HCC，中国占到55%；全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国；中国的HCC，具有很多特殊性，明显地别出心裁。不同区域的肝癌危急因素各不相同病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素）HCV 感染（日本、东亚地区）黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）吸烟（高收入国家）酗酒（北美、欧洲等高收入国家）自身疾病糖尿病肥胖遗传因素自身免疫肝炎等C.Bosettietal./BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology28(2014)
3、753e770HCC 分期1早期2BCLC A中期3BCLC B晚期3BCLC C终末期3 BCLC D自然病程5年生存率20%*16月6月3-4月*历史最好报道HCCHCC的自然病程及预后的自然病程及预后HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)1.BruixJ,etal.Hepatology.2011Mar;53(3):1020-2.2.VillaE,etal.Hepatology2000;32:2333.LlovetJMandBruixJ.JHepatol2008;48:S20-S37HCC：困难的发病机理：困难的发病机理慢性肝损害慢性肝损害肝硬变肝硬变肝细胞再生肝细胞再生HCC遗传学变更遗
4、传学变更正常肝正常肝慢性慢性HCV 肝病肝病肝硬化肝硬化HCCMarotta F,et al.Clin Ter 2004;155:1871993;Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339346;Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg.2004;198:410421;Wang XW,et al.Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:33954 HCCHCC多因子发病机理包括：多因子发病机理包括：肝细胞死亡和再生
5、后的肝硬变肝细胞死亡和再生后的肝硬变 /纤维变性纤维变性 感染性损害感染性损害 （例如，肝炎病毒）（例如，肝炎病毒）毒素损害毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素）（例如，酒精、黄曲霉毒素）胚系基因的突变胚系基因的突变/缺失缺失/扩增扩增 促有丝分裂的致癌基因促有丝分裂的致癌基因 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因HCC分子发病机制涉及多条信号通路分子发病机制涉及多条信号通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC 分子发病机制极其困难，涉及多条信号通路：信号传导途径异样导致细胞异样增生及存活异样
6、的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异样增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:5770HCC的多种治疗手段治疗手段多样目前在用的治疗手段:手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等手术手术介入介入放疗放疗药物药物射频射频化疗化疗治疗手段外科手术切除的局限性适用于单发肿瘤且肝功能良好的患者5年生存率尚不理想70%的患者在5年内出现复发辅助疗法尚未被证实局限介入治疗的现状：局限性仅适用于不能切除的非转移性HC
7、C患者大肝癌难以彻底清除，须要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严峻并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682.Sergio A,et al.Am J Gastroenterol 2007;23:563-568抗血管生成药物可能削减介入后的复发和转移率索拉非尼的临床应用存在确定局
8、限性缓解率低缺乏疗效预测biomarker价格昂贵奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期肝癌新选择首次证明系统化疗可以为中国晚期HCC患者带来客观疗效及生存获益。为进一步开展针对中国和亚太地区HCC的临床研究提供经验、依据和希望。价格大部分患者能够承担FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的原发性肝癌诊疗规范（2011年版）举荐用于治疗晚期HCC01HCC诊治现状02HCC信号通路探讨进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展Contents书目04阿帕替尼在肝癌诊治中的探讨探究HCC相关信号通路信号通路参与HCC发生、发展机制VEGF/VEGFR/PDGFR/FGFR血管生成
9、和成熟血管的维护EGFR/IGF/HGFe-MET细胞增殖、运动和凋亡抑制PI3K/AKT/mTOR细胞生长、新陈代谢及抗细胞凋亡RAS/RAF/MEK/ERK细胞生长、生存及调控分化JAK/STAT细胞分化、增殖、凋亡等沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗探讨进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-3HCC与血管发生在HCC中,很多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子与基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8SemelaD,DufourJ
10、-F.JHepatol2004;41:86480VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)lVEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2lVEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。lVEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。01HCC诊治现状02HCC信号通路探讨进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展Contents书目04
11、阿帕替尼在肝癌诊治中的探讨探究VEGFR2在血管生成中起首要作用HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF 抗体结合和中和游离的 VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR 抗体通过与受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGF
12、VEGF,PIGFVEGF-BVEGF Trap（AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit,Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）肝癌靶向药物的探讨进展数据来源:/clinicaltrials.gov.治疗药物研发公司临床试验分期索拉非尼（Sorafenib）拜耳期-阳性厄罗替尼（Erlotinib）罗氏期-已关闭西妥昔单抗（Cetuximab）默克期-已关闭拉帕替尼（Lapatini
13、b）GSK 期-已关闭舒尼替尼（Sunitinib）辉瑞期-失败linifanib雅培期-失败（未达到主要终点）贝伐单抗（Bevacizumab）罗氏期-已关闭布立尼布（Brivanib）一线、二线BMS期-均失败（未达到主要终点）瑞格非尼（Regorafenib）二线拜耳期-正在进行中雷莫芦单抗（ramucirumab）二线礼来III期-失败（未达到主要终点）Tivantinib二线ArQule期-正在进行中Lenvatinib二线阿帕替尼二线卫材恒瑞期-正在进行中期-阳性期-正在进行中奠定索拉非尼肝癌适应症的大型探讨索拉非尼联合TACE的探究：START探讨Int.J.Cancer:132
14、,2448-2458(2013)终点指标 平安性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变更第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼400 mg BIDN=300TACE阿霉素30-60 mg试验设计入组标准肝癌患者无法切除HCCECOG PS 0,1Child-Pugh score 7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗*选择性对养分肿瘤的血管赐予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg)化疗，并利用可吸取微粒（明胶海绵）进行栓塞；#平安性依据NCI CTCAE
15、version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期单臂、探究性探讨START中国患者亚组结果START探讨中国患者亚组统计报告中位TTP：12.3个月中位OS：25.1个月概率时间(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率时间(天)75364.050(中位值)753.025-01HCC诊治现状02HCC信号通路探讨进展03抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展Contents书目04阿帕替尼在肝癌诊治中的探讨探究阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制激 酶IC5
16、0（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170-210VEGFR-2190930VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-阿帕替尼临床前探讨结论阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服赐予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高；有效剂量下动物耐受性良好。阿帕替尼期临床探讨结果显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤均带来治疗获益（其次周期评价）瘤种ORR（%）DCR（%）
17、胃癌18.163.6结直肠癌8.068.0肺癌075.0乳腺癌066.7鼻咽癌0100.0肾癌100.0100.0食管癌0100.0肝癌0100.0小肠间质瘤100.0100.0左髂窝恶性神经鞘瘤00阿帕替尼晚期肝癌期临床探讨单臂、随机、开放、多中心期临床探讨肿瘤药物临床探讨Simon二阶段设计法主要探讨终点：疾病进展时间（TTP）次要探讨终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病限制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的平安性无法或不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗未经过系统化疗和分子靶向治疗Child-pugh肝功能评级：A级BCLC分期：B或C期E
18、COG 评分0-2预计生存期12周（第一阶段为36例，第二阶段扩大样本至121例）R阿帕替尼850 mg qd（28天为1周期）（N=70）阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）（N=51）随访至疾病进展或符合终止标准主要探讨终点mTTP(全分析集)分组mTTP(95%CI),月p 值850 mg4.214.21(2.14,5.86)0.2629750 mg3.323.32(2.04,5.86)疾病进展时间（月）非头对头探讨分组mTTP(95%CI),月p 值索拉非尼28 28 2633580.0005安慰剂14 14 135155主要探讨终点mTTP(符合方案集)p=0.1470分析集
19、分组例数达终点率mTTP(95%CI),月p 值HR(95%CI)PPS850 mg5465%5.865.86(4.21,9.93)0.14700.68(0.40-1.15)750 mg4063%4.964.96(2.96,7.18)参考：ORIENTAL探讨（东方人群）mTTP-索拉非尼 vs.劝慰剂=2.8 月 vs.1.4月次要探讨终点OS(全分析集)分组mOS(95%CI),月p 值850 mg9.719.71(6.61,12.04)0.7671750 mg9.829.82(5.71,12.07)存活率总生存期（月）p=0.7671分组mOS(95%CI),月p 值索拉非尼6.56.5
20、(5.56,7.56)0.014安慰剂4.24.2(3.72,5.46)次要探讨终点OS(符合方案集)总生存期（月）分析集分组例数达终点率mOS(95%CI),月p 值HR(95%CI)PPS850 mg5478%10.5010.50(8.00,15.36)0.92790.98(0.61-1.58)750 mg4070%11.2511.25(7.46,15.75)p=0.9279参考：ORIENTAL探讨（东方人群）mOS-索拉非尼 vs.劝慰剂=6.5月 vs.4.2月存活率次要探讨终点ORR*、DCR*周期分析集疗效指标阿帕替尼850 mg组阿帕替尼750 mg组p 值第二周期FASORR
21、（%）10.001.960.1655DCR（%）58.5764.710.4942PPSORR（%）12.962.500.1546DCR（%）75.9382.500.4413第三周期FASORR（%）8.570.000.0853DCR（%）48.5737.250.2154PPSORR（%）11.110.000.0797DCR（%）62.9647.500.1350。次要探讨终点AFP、QoL阿帕替尼治疗可使AFP水平降低（p0.05），两组降低水平无统计学意义（p0.05）；两组患者在第2周期末的生活质量评分无统计学 差异（p0.05）。阿帕替尼肝癌期临床探讨受到国际认可 入选2014 ASCO
22、壁报highlightssessionIII期临床探讨正在开展中肝癌III期临床探讨进行中随机、双盲、劝慰剂平行比照、全国多中心主要入选标准 年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不行耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）；BCLC分期：B-C期ECOG 评分0-1(N=360)随 机阿帕替尼阿帕替尼 750 mg,P.O.,Q.D.750 mg,P.O.,Q.D.劝慰剂劝慰剂 P.O.,Q.D.P.O.,Q.D.随访至死亡(N=240)(N=120)主要疗效指标：总生存期（OS）次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生
23、存期（PFS），3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病限制率(DCR)等阿帕替尼联合TACE治疗晚期肝癌InternalData治疗直至治疗直至PDPD、死亡、死亡或不行耐受毒性或不行耐受毒性 研究 设计晚期肝细胞癌患者晚期肝细胞癌患者 研究 单位中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院北京肿瘤医院北京肿瘤医院复旦肿瘤医院复旦肿瘤医院浙江省肿瘤医院浙江省肿瘤医院四川省人民医院四川省人民医院吉林省肿瘤医院吉林省肿瘤医院天津肿瘤医院天津肿瘤医院沈阳市第六人民医院沈阳市第六人民医院大庆市二院大庆市二院TACETACE治疗后治疗后4-74-7天天赐予艾坦治疗赐予艾坦治疗500mg
24、qd500mg qd连续服用连续服用8 8周后进行后续周后进行后续TACETACE治疗治疗TACETACE前前4 4天停止服用艾坦天停止服用艾坦其他正在开展的肝癌上市后探讨（IIT)肝癌肝癌介入三线单药靶向对比非干预合计华北20002上海10001苏皖鲁豫02013俞浙黔00101中南区10012华南区00000东北区30003川滇区20002西北区00000合计921214肝癌介入三线单药靶向对比非干预02468109212以介入探讨为主以介入探讨为主华华北北上海上海苏苏皖皖鲁鲁豫豫俞俞浙黔浙黔中南区中南区华华南区南区东东北区北区川滇区川滇区西北区西北区2131232区域已开展的肝癌探讨中共区域已开展的肝癌探讨中共1414项项其中联合介入探讨共其中联合介入探讨共9 9项（项（64%64%）总结肝癌的系统治疗比较困难，抗血管生成治疗虽面临挑战，但方兴未艾阿帕替尼，高度选择性结合VEGFR2，强效抗肿瘤血管生成阿帕替尼II期获得阳性结果，获得国际（如ASCO等）高度关注，III期也正在进行中，可能是晚期肝癌病人新的治疗选择THANKYOU!THANKYOU!肝癌抗血管生成治疗探究