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1、中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展 作者 笪红远 部门 药理毒理学部 非临床安全性名词源自 1989 年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称 ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH 系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了
2、从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。一、中药新药管理的历史沿革 中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重
3、要组成部分。新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。二十一世纪初，2002 年国家八部委联合制定的中药现代化发展纲要（20022010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007 年十六部委联合发布的中医药创新发展规划纲要（20062020 年），进一步将中药产业发展确定为后15 年优先发展领域之一；2009 年 5 月国务院下发国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见，
4、其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。国家制定政策从中药资源保护到可持续发展利用，支持科研从中药化学物质研究逐步扩展到对中药化学研究方法学、对成分标准化、对中药复方物质基础、对活性成分药理作用、对质量控制等方面深入的探索研究和应用研究。回顾从 1985 年实施中华人民共和国药品管理法迄今的二十六年，随改革开放恢复了药品管理体系，我国药事管理进入法制化管理新阶段，中药新药研发从起步阶段、适应过程进入到发展时期。1985 年卫生部颁布和实施新药审批办法使开展新药注册申请的科研机构和生产单位有法可依、有章可循，开
5、始按国家规定来建设实验机构，完成各项必须的研究工作。新药审批办法实施是我国新药审批工作走向正规、新药技术评价工作步入正轨的一个重要标志，是药品由地方省、市、自治区地方各自为政管理归口到国家统一管理的过程，是一个质的变化；1988 年卫生部颁发关于新药审批管理若干补充规定，1992 年卫生部发布关于药品审批管理若干问题的通知、“新药审批办法有关中药部分的修订和补充规定的通知”【3】，在卫生部行使药品管理职能期间，国家开始新药审批、审评统一归口管理，新药审批法规体系建设和新药审评技术要求从奠基到开始成长发展。1998 年成立的国家药品监督管理局开始行使原卫生部药品管理的职能，1999 年 3 月国
6、家药品监督管理局发布新药审批办法，同年 11 月开始施行药品非临床研究质量管理规范（简称：GLP）（试行）。2002 年 12 月发布药品注册管理办法（试行），2005 年、2007 年两次修订和发布新药品注册管理办法【4】，目前执行 2007 年版药品注册管理办法；新药研究技术要求从法规正文附件分离出来独立成册，新药的研发和技术评价已经从过去无规则进入到遵守法规和要求，注册申请人从二十多年前开始时期被要求提供试验结果逐步转变如今遵循新药研究的客观规律主动进行研究。经济全球化趋势促进了中药新药的创新和研发迅速成长，新思维和新理念带动了创新中药研发的数量，新技术和新方法的应用提升了中药新药科技含
7、量，相应的新药技术评价体系建设在逐步发展中吸纳国际新药管理法规的成熟经验，借鉴发达国家新药评价的方法服务于中药新药的研究开发和技术评价。二、非临床安全性评价指导原则的回顾 1978 年美国食品药品管理局（简称：FDA）颁布了世界上第一部药品安全性评价研究规范药品非临床安全研究工作质量管理规范，1993 年我国国家科学技术委员会发布第16 号令于 1994 年 1 月 1 开始实施药品非临床研究质量管理规定（试行）【5】，而当时非临床安全性研究都是在研究院所和大学药理实验室探索性地实施。1996 年 8 月 6 日，国家科委印发了药品非临床研究质量管理规定(试行)实施指南（试行）和执行情况验收检
8、查指南（试行），在一定程度上推动了我国 GLP 的发展；1998 年 6 月国家药品监督管理局成立，GLP 的执法主体变为国家药品监督管理局；1999 年 10 月 14 日，国家药品监督管理局发布药品非临床研究质量管理规范(试行)，1999 年 11 月 1 日起施行。2001 年 12 月 1日起施行新版中华人民共和国药品管理法(下称“药品管理法”)，第三十条规定，“药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。”，从此 GLP 监督管理进入了强制执行的法制阶段。2003年 8 月 6 日，国家食品药品监督管理局（SFDA）颁
9、布药物非临床研究质量管理规范、印发药物非临床研究质量管理规范检查办法(试行)，自 2003 年 10 月 1 日起，依照此规定对药物非临床安全性评价研究机构实施 GLP 检查和认证工作；2007 年 4 月 16 日，SFDA为规范药物非临床研究质量管理规范认证管理工作，对药物非临床研究质量管理规范检查办法(试行)进行了修订，并更名为药物非临床研究质量管理规范认证管理办法【6】。至此，我国非临床安全性试验研究步入新的发展阶段。国家药品监督管理部门对药物非临床研究质量管理规范坚持不懈的推进，以及对药物研究中相关技术指导原则的修订也极大地推动了药物安全评价领域的发展和成熟。根据国内药物非临床安全性
10、评价的实际情况，参照发达国家和国际组织有关 GLP 要求的内容，修订并颁布新版 GLP。2006 年 SFDA 国食药监安2006587 号要求“自 2007 年 1 月 1 日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过 GLP 认证，符合 GLP 要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007 年 1 月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。”，从此新药非临床安全性评价试
11、验研究和评价与新药注册申请密切结合在一起，推动 GLP 认证保证了药品非临床安全评价的试验质量。目前新药注册管理法规已更新实施七版，1985 年版新药审评办法、1988 年新药审批管理的若干补充规定版、1992 年有关中药部分的修订和补充规定版、1999新药审批办法、药品注册管理办法2002 年版、2005 年版、2007 年版，现行是 2007 年版药品注册管理办法。有四个时期版本中药新药技术要求和研究技术指导原则涉及非临床安全性试验，新药审批办法1985 年版附件五“新药药理、毒理研究的技术要求”、有关中药部分的修订和补充规定1992 年版附件五：毒理研究的技术要求、中药新药研究指南（俗称
12、：蓝皮本）1992 年版第三部分中药新药毒理学研究指南、中药、天然药物研究技术指导原则2005 年版，2010 年 11 月在 SFDA 网站征求意见即将修改后发布的天然药物研究技术要求（征求意见稿）。新药非临床安全性评价的成长过程，伴随着我国新药管理水平的提高和发展，非临床安全性评价的制度、标准、技术要求几乎从全空白发展到目前法规体系建设完整、实验研究条件和工作水平与世界医药发达国家相媲美的状态。中药新药非临床安全性评价在化学药物非临床安全性试验规范的基础上，从开始的借鉴学习发展到当今的相似融合。二十多年的发展，新药的法规和指导原则从无到有、渐成体系。1980 年改革开放后，我国出现了第一家
13、医药合资企业，十年以后就发展过千家医药合资企业；通过和国外医药企业合作在中国成立合资企业，借助国外的资金、技术、设备好和人才，不仅使当时我国医药行业上水平、上档次、上规模，更重要的是引进先进的科研思路和科学评价方法。新药非临床安全性评价从无到有，试验规模由小到大逐步发展，认识水平和实践技能都有了长足进步。国家在“九五”、“十五”和“十一五”三个阶段建设了新药研发平台，现已由单元性技术平台发展成包含整个新药研发链条的综合性技术平台；国家“十一五”期间制定的中长期科技重大专项“重大新药创制”的启动实施，研发系统的综合交叉集成的加强、集中创制新药高技术平台的建立，国家对于完善创新药物研发体系、加强关
14、键瓶颈技术平台的建设，如 GLP、制剂技术、药代研究等方面都给予重点支持。虽相比于世界发达国家、大型跨国公司，还存在规模小、技术水平低、管理不够完善等一系列问题，但在实验装备发展和实验环境水平提高上，日趋接近和达到国际先进水平。随着我国经济的高速发展，制药工业明显的进步，尤其是在国家大力倡导技术创新的大环境下，很多药物研究与开发公司均投入了大量的人力和物力，致力于开发和研究具有自主知识产权的新药物。国家对科研单位在新技术、新方法研究方面的大力支持促进了非临床安全性评价技术平台的建立和完善，培养了一批年轻的药物安全评价的技术人员、形成高水平交叉学科研究人员的研究群体，提高了非临床安全性试验水平、
15、提供新药技术审评的技术支持和保障，促进了新药研发质量和技术评价水平的提高，中药新药从研究开发、技术评价和生产上市在整个医药工业的进步中逐步得到进步。三、指导原则修订和评价要求的改变 法制化施行 GLP 对中药新药非临床安全性评价的影响是巨大的，通常认为中药的毒性明确且古籍医典文献记载清楚，无需在新药研究过程中再进行系统深入的观点受到了挑战。首先作为人用药品世界各国对新药研究认识的基点提高、SFDA 药品监督管理制度的科学性加强，其次研究技术指导原则和评价标准公开透明加强了科学性、患者和社会对用药安全性要求的提高强化了新药准入的标准，行业发展、管理科学和社会需求促使中药非临床安全性评价迈向新台阶
16、，进入新阶段。在认识水平达到较高并且更趋于科学时，经济发展带来的需求、管理科学化提出的要求融入了中药新药研究开发、技术评价等领域；研发技术要求或指导原则版本的更新发布、中药和化药在非临床安评要求内容的统一、我国非临床安评要求与ICH 非临床安评指导原则的趋同，形势的发展和规律的遵从已经深深影响着中药新药研发。指导原则中非临床安全性（曾称：毒理学研究）评价的要求从 1985 年到 2005 年二十年间进行了四次补充和增加，1985新药审批办法中药新药是指新的中药复方制剂，或中药材人工制成品、新发现中药材、中药材新的药用部位；附件五“新药药理、毒理研究的技术要求”没有区别要求中药、西药和生物制品，
17、涉及中药要求的内容很少，仅提示复方中药临床用药时间长，须进行长期毒性试验。1992关于审批管理部分的修订和补充规定中附件五单列出“毒理研究的技术要求”，内容仅为急性毒性试验、长期毒性试验具体要求。1992 年中药新药研究指南第三部分“中药新药毒理学研究指南”对中药非临床安全性试验已经从科学性、规范性和系统性方面提出明确的要求标准，并从急性毒性、长期毒性、皮肤用药毒性、粘膜用药毒性和特殊毒理五部章节细化了要求。这版研究指南持续沿用到 2005年新版药物研究技术指导原则发布。2005 年 中药、天然药物研究技术指导原则 是以 2005年版药品注册管理办法附件形式发布，其中附件 5附件 9 五部分包
18、括一般药理、急性毒性、长期毒性、制剂安全性、免疫毒性内容。显而易见的，非临床安全性评价内容没有减少，从不同版本的研究技术要求内容、试验项目调整、检测指标增多等，科学性加深、系统性增强，国际化标准内容渐多，更为重要是带动中药非临床安全性评价理念的转变。执行药品注册管理办法2005 年版时，配套颁布了中药、天然药物研究技术指导原则，新指导原则强调为临床用药和病人服务作为非临床安评目的主要任务、强调符合GLP 要求对中药新药安评重要性和必要性、强调科学分析和综合评价的方法，引进新技术和新概念等。2005 年“中药、天然药物研究技术指导原则”、2006 年“药物生殖毒性研究技术指导原则”、2007 年
19、“药物遗传毒性研究技术指导原则”、2007 年“中药、天然药物注射剂基本技术要求”、2007 年“中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究综述”、2008 年“含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则”、2010“药物致癌试验必要性的技术指导原则”。从 2005 年迄今，非临床安全性评价指导原则持续在补充、更新，现行的指导原则内容参考了 ICH 有关文件，陆续完善和补充与 ICH 文件相关联的内容，有些已经与化学药品的非临床安评试验指导原则相同，如遗传毒性、生殖毒性、致癌试验指导原则。中药新药特点在非临床安全性评价技术要求如“中药注射剂技术要求”、“含毒性药材中药处
20、理原则”等文件中体现，需要关注中药新药非临床安全性评价试验研究特点在共性发展中要关注个性特点。四、非临床安全性评价的前景展望 安全性评价是以问题为基础的综合评估，而安全性研究也一定是以临床研究目的为基础的全面考察，针对临床研究需要达到的目的分阶段展开，逐渐化解风险，非临床安全性评价研究的最终目的是为临床研究和临床用药服务。药品审评机构设立了药理毒理学部，集中了从事中药、化学药品、生物制品药理毒理专业技术评价审评人员，显示出新药研发和评价发展的需要、突出药理毒理在新药技术评价的重要性、遵从着毒理学应用学科发展的客观规律。中药新药因其具有传统中医理论基础又有别于传统中药而独立发展，从新药法规体系建
21、设和技术要求、指导原则中看到中药新药非临床安全性评价伴随着中药新药发展壮大、伴随GLP 要求全球一致趋势的成长过程。经济全球一体化形势和国家“十二五”规划的重大新药创制任务，提供了研发新药过程同步提高和发展中药新药非临床安全性评价工作水平的机遇，这些发展产生的效应促进和提高新药的研究开发水平、技术管理的评价水平，提升我国医药行业发展水平，帮助和促进我们国家新药总体研发、评价努力接近发达国家的先进水平。毒理学是一门实验科学，毒理学实验方法不会因化学药物和中药受试物有别而有所改变，非临床安全性评价是毒理学这门基础学科在新药研发和评价中的应用，是毒理学科发展的延伸；GLP 要求、技术指导原则都是服务于新药研发和评价的载体，很难在这些方面来区分化学药物和中药的不同。非临床安全性评价指导原则内容在中药新药、化学药物新药评价方法和技术要求的趋同、合并是新药非临床安全性评价一个必然发展趋势，技术要求逐渐与 ICH 安全性的内容融合，实现中药新药研究评价数据国际间互相接受和承认是与国际接轨的一个重要目标。中药新药非临床安全性评价试验研究更需关注中药新药特点，要是把中医药学独特的思维模式与传统理论的结合体现在整体试验设计、综合分析研究结果方面，重视有毒中药和常用中药有毒成分研究成果与新药非临床安全性分析评价的结合，进而提高中药新药非临床安全性评价的整体水平。