新版GMP验证主计划.docx

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1、一 工程简介验证主打算本公司主要从事动物细胞高密度无血清连续培育和分别纯化等工作， 目前公司研制的药注射用 rhTNK-tPA 已在 USDA 审查中，估量明年 6 月可取得药证书，进入规模生产。本工程位于开发区科学城生物园区内，占地 35837 ,建筑面积22269.7 ,一期工程建成后将形成年产 2 万支溶血栓药冻干粉针的生产力量，同期工程设计力量为 10 万支/年。本工程托付集团上海医药工业设计院甲级，依据国家药品监视治理局药物临床争辩批件“注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂 TNK 突变体”批件号、版 GMP 与国家相关法律法规要求组织设计。总体工程包括工厂用地的规划、厂区道路、园林绿化

2、、生产大楼、办公综合楼、危急品库和公用工程，所涉及的专业包括土建装饰、工艺、采暖通风、净化空调、冷冻、电力、给排水、热力、外管与通讯自控等，其中：1. 厂区总平面布置组成：序号名称指标1 厂区总用地面积2 建构筑物占地3 建筑面积4 道路广场占地5 绿化占地6 建筑密度7 绿化率8 容积率备注35837 9163.5 22269.7 12597 15581 25.3 43.5 0.62 2. 厂房的组成： 序号建筑物名称1 生产大楼2 办公综合楼3 锅炉房4 污水处理站5 危急品库6 门卫备注主要内容细胞生产、纯化生产、冻干生产、研发中试、质量检测、制剂仓库、总更衣、动力供给等全厂行政办公天燃

3、气锅炉 污水处理危急品、试剂、酸碱存放主门卫、火灾报警中心3. 主要设施与关键生产设备的组成：序号设施与设备名称主要内容纯化水、注射用水、和 纯化水、注射用水、纯蒸汽的生产及1 纯蒸汽系统安排管道系统工业气体系统氮气、 供细胞生产、冻干生产用2 氧气、二氧化碳和压缩空气净化空调系统3电力供给系统4微生物检测室C100 级细胞培育、纯化分别系统C 级 洗瓶、灭菌烘干系统D 级药液配制系统C 级药液无菌过滤系统C100 级 药液灌装、冻干系统BA 级 扎盖工序C 级仓库取样间C 级需二级负荷的用电部位：细胞培育、把握工序；隧道烘箱; 原辅料、中间产品和成品冷库 质量检测的冰箱、培育箱;无菌生产净化

4、空调系统；冻干机；消防系统原辅料、中间产品、成 成品冷库： 2-8；中间产品冷库：5品冷库2-8原辅料冷库：2-86 计算机把握系统7 细胞反响器及 CIP 系统 细胞反响器及把握系统CIP 及 SIP 清洁系统8 层析纯化分别系统9 药液配制系统10 药液除菌过滤系统11 洗烘灌自动生产线12 冻干机13 扎盖机15 干热灭菌柜16 湿热灭菌柜17 贴签机备注 具体技术规格见“设备一览表”序号名称质量标准细胞培育用培育基 符合中国生物储存条件2-814. 主要原辅料的标准和储存条件：进口制品规程2 精氨酸符合中国药典常温3 吐温80符合中国药典常温4 磷酸符合中国药典常温5 直管玻璃瓶 10

5、ml符合药用包装材料标准常温6 丁基胶塞免洗符合药用包装材料标准常温7铝盖免洗符合药用包装常温8标签材料标准厂订标准常温9小盒厂订标准常温10中盒厂订标准常温5. 生产方法与包装的方式：5.1 细胞的生产方法生产种子 复苏 扩增 细胞培育 收获液 低温层析洗脱原液收获冷冻保存至冻干生产工序5.2 冻干制剂的生产：原液收获称量配料无菌过滤灌装、半加塞冻干、压塞扎盖灯检贴签装盒、装箱成品入库5.3 包装方式：西林瓶 10ml,加丁基内塞，铝盖封口，密封。外包装形式为小盒装，1 瓶/盒。6. 总图布置的人流与物流走向详见“厂区生产工艺总平面布置”7. 检验方法：7.1 原辅料的检验方法主要依据中国药

6、典与中国生物制品检定规程。7.2 中间产品的检验方法主要依据厂订的内控标准。7.3 包装材料的检验方法主要依据国家标准。7.4 成品的检验方法主要依据 TPA 制造及检定草案及起草说明。二验证的原则与目标1. 符合版 GMP 的要求2. 符合中国药典相关工程项下的规定要求3. 符合药品注册相关工程项下的规定要求4. 符合本公司药品生产工艺方法的特别要求三验证的内容与合格标准总述：1. 验证内容1.1 厂房及设施1.1.1 厂房及生产工艺设备平面确实认1.1.2 净化空调系统1.1.3 纯化水、注射用水和纯蒸汽系统1.1.4 工业用气系统氮气、氧气、二氧化碳和压缩空气1.1.5 备用电源1.1.

7、6 计算机系统1.2 关键生产设备1.2.1 细胞反响器1.2.2 层析、纯化设备1.2.3 配制除菌过滤系统1.2.4 洗烘灌生产线1.2.5 扎盖机1.2.6 冻干机1.2.7 贴签机1.2.8 干热、湿热灭菌设备1.2.9 低温冷库1.3 关键的生产工艺方法1.3.1 细胞培育的生产方法1.3.2 层析、纯化的生产方法1.3.3 配制、除菌过滤生产方法1.3.4 玻璃瓶洗、烘除热原生产方法1.3.5 药液灌装生产方法1.3.6 药液冻干、扎盖生产方法1.3.7 培育基无菌灌装试验1.3.8 湿热、干热灭菌方法1.3.9 无菌操作人员确实认1.3.10 胶塞、铝盖灭菌除热原方法确实认1.4

8、 清洁灭菌方法1.4.1 生产工艺设备清洗、灭菌方法，包括： 细胞反响器系统CIP层析、纯化系统配制、灌装和冻干等1.4.2 生产环境清洁、灭菌方法1.4.3 生产、容器和工具清洗、灭菌方法1.5 检验方法1.5.1 原辅料的检验方法1.5.2 中间产品的检验方法1.5.3 成品的检验方法1.5.4 其他验证工程所需的检测方法1.6 物料1.6.1 主要原辅料、包装材料供给商确实认，包括各种培育基、精氨酸、磷酸、吐温80、层析缓冲液、内塞、铝盖、玻璃瓶等1.6.2 中间产品储存、生产时间确实认，包括细胞收获液、层析纯化液、配制液。1.7 其他1.7.1 无菌药品药用容器 密封性能确实认1.7.

9、2 内包装容器与药品相容性确实认1.7.3 容器、工具灭菌后存放时间确实认分述：1. 厂房与设施1.1 厂房及生产工艺平面的设计确认1.1.1 概述：详见“工程简介、厂区总平面布置图、生产车间工艺布置图。”1.1.2 确认的工程：工厂的选址，厂区的总体布局、分区，风像，绿化率大于35%，人流、物流的走向均应符合 GMP 的要求。危急品库、污水处理站和锅炉房均应符合国家相关法规的要求。仓库均应有相应的措施干净度、温度、湿度、密闭性和安全性 满足物料储存的要求，如：取样、配料间、阴凉库、冷库、低温冷库。严格分区治理的物料说明书、标签、不合格品、退货、易挥发的物料等特别治理的化学品、药品。生产车间的

10、总体布置应符合生产工艺的要求，适宜的干净分区。生产车间应有相应的关心设施，如：原辅料、中间产品的储存间； 中间产品的检测间；容器、工具清洗、储存间； 清洁工具的清洁、储存间。生产车间的人流、物料的走向应合理，并有相应的人净、物净的措施。厂房、仓库、车间均应有相应的防虫、鼠的措施。其他相关的安全、消防和职业卫生的要求。纯化水、注射用水、纯蒸汽的制造流程、储存、安排系统应符合 GMP、中国药典的要求。详见该项验证的 DQ 确认工业气体的处理流程应符合 GMP 和生产工艺的要求。详见该项验证的 DQ 确认净化空调系统的处理流程、相应的技术参数应符合 GMP 的要求。详见该项验证的 DQ 确认需二级负

11、荷的用电部位须有相应的供电措施与手段。1.2 厂房施工确实认1.2.1 确认的工程：设备定位、管道安装包括材质、阀门、焊接等是否满足生产工艺与图纸的要求，符合 GMP 的要求。顶面、墙面、地面应平坦，无开裂、剥落的现象。有特别要求的地面如防潮、防静电、干净区均应符合GMP 的要求。门窗、地漏的安装均应符合 GMP 的要求。排水管道应有防倒灌、水封和预留的修理口。管道穿墙、楼板应有牢靠的密封或其他措施。顶面、地面、墙面、门窗、地漏、管道、设备、电器等相互的结合处不应有死角或不易清洁的部位。干净厂房的安装包括干净装饰、给排水、设备、管道、电器、地漏应符合 GMP、国家相关法规的要求或药品无菌生产的

12、要求。生产区域、工序或房间、库位、楼层的标识明显、清楚，符合规定的要求。消防、安全及其他警示的标识明显、清楚，符合规定的要求。各类型工程管道的标识符合相关的要求。1.3 厂房运行确实认1.3.1 确认的工程：厂房的梁、柱、板不应有变形、开裂与渗漏的现象。厂房的墙面、地面、顶面不应有开裂、剥落的现象。厂房的各类门窗完好、密闭。厂房、仓库的各类防虫、防鼠措施完好，使用正常。给排水管道不应有跑、冒、滴、漏的现象。厂房的供电、供水、供汽符合设计、满足生产的要求。干净区的运行与检测，符合国家和 GMP 的要求。制药用水系统的运行，满足生产工艺的要求，符合中国药典的要求。工业气体系统的运行，满足生产工艺的

13、要求。生产设备的运行须正常、牢靠，无特别的震惊、噪声、跑、冒、滴、漏的现象。生产车间、干净车间、锅炉房、空调机房、泵房、空压机房噪声检测符合相关规定的要求。污水处理符合国家相关法规的要求，与验收相关的文件、记录须完备、齐全。消防设施符合国家相关法规的要求，与验收相关的文件、记录须完备、齐全。劳动安全卫生措施应符合国家相关法规的要求，与验收相关的文件记录须完备、齐全。厂房的总体验收须符合国家相关法规的要求，相关的文件、记录须完备、齐全。1.4 相关文件1.4.1 初步设计说明书1.4.2 厂区总平面布置图1.4.3 仓库平面布置图1.4.4 各剂型或生产车间的工艺平面布置图1.4.5 制药用水生

14、产、安排的系统布置图1.4.6 工业气体处理、输送的系统布置图1.4.7 净化空调系统空气及配管流程图1.4.8 净化空调系统风口及设备平面布置图1.4.9 净化空调系统送风、回风和排风管平面布置图1.4.10 厂房施工组织方案及相关专业施工的技术方案1.4.11 相关专业施工的原始记录与隐蔽工程的检查、验收记录1.4.12 厂房竣工验收的证明文件1.4.13 消防验收的证明文件1.4.14 污水处理站及污水处理检测合格的证明文件1.4.15 劳动卫生安全验收的证明文件1.4.16 厂房总体验收的证明文件2.净化空调系统21 概述生产厂房依据取样、微生物检测、生产工艺的要求划分为以下不同干净度

15、要求的生产区域，其中：一层仓储取样间，干净度 C 级，总送风量，换气次数次/小时，风比 。一层冻干车间洗瓶、烘干工序，干净度D 级，总送风量，换气次数次/小时，风比 。一层冻干车间配液系统，干净度 C 级，总送风量 ，换气次数次/小时，风比 。其中，除菌过滤、工作服的整理工序干净度为 C+100 级。一层冻干车间药液罐装、冻干系统，干净度 B+A 级，总送风量， 换气次数次/小时，风比。一层冻干车间扎盖工序，干净度为C 级。一层冻干车间灯检、包装工序为舒适性空调系统。二层细胞培育、层析分别系统，干净度 C 级，总送风量，换气次数次/小时，风比。三层微生物检测系统，干净度 C+100 级。本空调

16、净化系统，主要承受全空气风道式的中心空调系统，空气经过粗效、中效、高效空气过滤器三级过滤后送入室内，高效过滤器设在系统末端，风及排风均实行防倒灌措施。换气次数：D 级大于 15 次/小时，C 级大于 25 次/小时气流组织：主要生产区均为上送下侧回。压差：净化区与室外大气之间的空气静压差大于10Pa，不同级别净化区之间和净化区与非净化区之间的空气静压差大于 5Pa。风机连锁关系：先开送风，后开排风；先关排风，后关送风。系统风量把握：在送风管上设有风量传感器，把握、调整风机的转数， 使系统风量保持设计要求。温湿度的把握：在送、回风总管上设有温湿度传感器，把握表冷器冷量和加热器的加热量，从而到达把

17、握室内温湿度的要求。消毒灭菌方式：承受化学气体熏蒸和设置臭氧发生装置。组合空调器：承受双层金属保温壁板组装式空调机组，内壁板承受不锈钢板，外壁板承受彩钢板。它包括送、回风机，加热与冷却盘管，加湿器，多级过滤器以及把握仪器仪表。2.2验证内容1.1 厂房及设施1.1.1 厂房及生产工艺设备平面确实认1.1.2 净化空调系统1.1.3 纯化水、注射用水和纯蒸汽系统1.1.4 工业用气系统氮气、氧气、二氧化碳和压缩空气1.1.5 备用电源1.1.6 计算机系统1.2 关键生产设备1.2.1 细胞反响器1.2.2 层析、纯化设备1.2.3 配制除菌过滤系统1.2.4 洗烘灌生产线1.2.5 扎盖机1.

18、2.6 冻干机1.2.7 贴签机1.2.8 干热、湿热灭菌设备1.2.9 低温冷库1.3 关键的生产工艺方法1.3.1 细胞培育的生产方法1.3.2 层析、纯化的生产方法1.3.3 配制、除菌过滤生产方法1.3.4 玻璃瓶洗、烘除热原生产方法1.3.5 药液灌装生产方法1.3.6 药液冻干、扎盖生产方法1.3.7 培育基无菌灌装试验1.3.8 湿热、干热灭菌方法1.3.9 无菌操作人员确实认1.3.10 胶塞、铝盖灭菌除热原方法确实认1.4 清洁灭菌方法1.4.1 生产工艺设备清洗、灭菌方法，包括： 细胞反响器系统CIP层析、纯化系统配制、灌装和冻干等1.4.2 生产环境清洁、灭菌方法1.4.

19、3 生产、容器和工具清洗、灭菌方法1.5 检验方法1.5.1 原辅料的检验方法1.5.2 中间产品的检验方法1.5.3 成品的检验方法1.5.4 其他验证工程所需的检测方法1.6 物料1.6.1 主要原辅料、包装材料供给商确实认，包括各种培育基、精氨酸、磷酸、吐温80、层析缓冲液、内塞、铝盖、玻璃瓶等1.6.2 中间产品储存、生产时间确实认，包括细胞收获液、层析纯化液、配制液。1.7 其他1.7.1 无菌药品药用容器 密封性能确实认1.7.2 内包装容器与药品相容性确实认1.7.3 容器、工具灭菌后存放时间确实认三验证的目标与合格标准3.1 符合药品注册项下规定的相关要求3.2 符合 GMP

20、要求3.3 符合本司生产工艺方法的特别要求四验证的组织机构及职责4.1 机构 验证委员会组长：工程设备经理生产经理质量经理组员：设备工程师制药工程师分析工程师制药工程师生产操作人员化验人员设备操作人员计量专业人员化验人员设备工程师 计量专业人员化验人员计量专业人员QAQA厂房设施和设备验证小组 生产工艺、清洁灭菌验证小组 检验方法、物料小组4.2 职责验证委员会：由公司领导组成，主要职责如下：批准验证总打算领导、帮助工程实施批准验证文件为验证供给必要的资源对验证结果负责厂房设施和设备验证小组：由工程资源部门领导任组长，组员包括设备、计量、制药、化验工程师组成，主要职责：负责厂房设施、设备范围内

21、工程的验证起草验证方案编制验证进度打算实施验证活动收集验证数据、资料及文件编制验证报告生产工艺、清洁灭菌验证小组：由生产部门领导任组长，组员包括制药、生产操作、设备、计量、化验人员组成，主要职责：负责生产工艺、清洗方法的验证起草验证方案编制验证进度打算实施验证活动收集验证数据、资料及文件编制验证报告检验方法、物料验证小组：由质量经理、检验、计量等专业人员组成， 主要职责：负责检验、物料和其他方法工程的验证起草验证方案编制验证进度打算实施验证活动收集验证数据、资料及文件编制验证报告五验证工作的根本程序：5.1 建立验证机构5.2 提出验证工程5.3 制定验证方案5.4 实施验证5.5 验证结果的

22、临时性批准5.6 验证报告及审批5.7 发放验证证书六验证文件的内容与格式6.1 内容：验证打算验证方案验证报告验证记录验证合格证书6.2 格式略 七验证进度打算7.1 厂房设计确实认：2023 年 11 月12 月7.2 检验仪器的校验校正2023 年 12 月2023 年 1 月7.3 原辅料、成品检验方法的验证2023 年 12 月2023 年月容器密封性确认内包装容器与药物相容性试验7.4 检测中心干净厂房的验证2023 年 1 月2023 年 4 月7.5 无菌检测方法的验证2023 年 6 月7.6 干净生产车间的验证2023 年 6 月7.7 纯化水、注射用水和纯蒸汽的验证 2023 年7.8 工业气体的验证2023 年7.9 关键生产设备的验证2023 年7.10 生产方法、清洗灭菌方法的验证 2023 年7.11 原辅料、中间产品确实认2023 年 1 月八附录：生产工艺流程图，生产设备平面布置图，净化空调、制水、工业气体系统图九相关资料：药品生产验证指南2023 十参考文献：