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1、本部分主要从以下方面进行介绍：本部分主要从以下方面进行介绍：1.法规对验证总计划和验证状态维护的要求；2.验证总计划的编写；3.验证状态的维护方法；第1页/共35页一、法规的要求第2页/共35页第七章 确认与验证：第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。10版GMP第3页/共35页第一百四十四
2、条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。10版GMP第4页/共35页附录15：确认和验证验证的计划：2.所有的验证活动都应事先计划。验证关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。3.验证总计划应是简明扼要的纲领性文件。4.验证总计划至少应包括以下信息：验证方针
3、；验证活动组织结构；待验证设施、系统、设备和工艺的概述；欧盟GMP（WHO 附录4）第5页/共35页4.验证总计划至少应包括以下信息：文件格式：包括验证方案和验证报告的格式；计划和日程安排；变更控制；所采用的参考文献。5.若是大项目，可能有必要分别制定单独的验证总计划。欧盟GMP（WHO 附录4）第6页/共35页二、验证总计划的编写第7页/共35页 强调企业必须进行药品生产验证；强调验证必须有组织、有方案、按照程序开展；对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上；对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、工艺用水系统、过滤系统、清洗消
4、毒效果、灭菌设备的验证是检查的重点。GMP检查对验证的要求：检查对验证的要求：第8页/共35页验证组织及职责：验证组织及职责：对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理，通常验证管理部门隶属于质量部，下图是某企业验证部门的组织结构图：第9页/共35页验证组织及职责：第10页/共35页验证组织及职责：验证组织及职责：对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织机构，该组织机构通常呈矩阵式结构 第11页/共35页验证组织及职责：验证组织及职责：
5、第12页/共35页通常验证部门的职责包括但不限于：验证管理和操作规程的制订和修订；变更控制的审核；验证计划、验证方案的制订和监督实施；参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。验证组织及职责：验证组织及职责：第13页/共35页验证文件的管理验证文件的管理由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件，必须按照企业文件的管理规程进行管理（包括文件的生效、借阅、复印、报废等）。第14页/共35页工厂验证文件结构：工厂验证文件结构：第15页/共35页验证总计划（验证总计划（SVMP）：）：每个企业必须有验证总计划，该文件是指导企业进行验证的纲领
6、性文件，企业的最高领导层和质量受权人需要批准该文件，而且该文件必须定期更新以反映该企业最新的验证状况。通常验证总计划包括但不限于以下信息：验证必须遵循的指导方针与指南；详细说明验证活动中相关部门的职责；概述企业所有的验证活动；项目进度计划。第16页/共35页通常验证总计划的内容包括但不限于以下内容：作者和批准人验证总计划通常由验证部门负责起草，并且必须确保起草人对公司的验证流程、业务运行和企业的发展相当熟悉，如果有多名作者时，需要确定该文件的第一作者；批准人通常包括各个职能部门和质量部的负责人，并且最后应该有工厂负责人进行最终批准。质量负责人的批准用以确保文件的内容必须符合法规和企业的要求。各
7、个职能部门和工厂负责人的批准用以确保工厂能够提供足够的资源进行验证。验证总计划的内容：验证总计划的内容：第17页/共35页 目的；验证的方法和指导；列出工厂进行各种验证活动时需要遵守的SOP，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准。责任；验证项目的时间表和进度；验证总计划的内容：验证总计划的内容：第18页/共35页 上版验证总计划中已完成的验证项目；上版验证总计划中已暂停或取消的验证项目；验证总计划的修订历史。验证总计划的内容：验证总计划的内容：第19页/共35页企业验证文件结构：企业验证文件结构：公司验证政策一般验证程序验证主计划开发报告，设备和设施的确认，分析方法验证等
8、验证方案/报告培训，生产工艺开发第20页/共35页三、验证状态的维护第21页/共35页验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的，也是GMP所要求的。验证状态通常通过：变更控制；验证回顾报告（或者产品质量回顾分析）再验证来维护。验证状态的维护：验证状态的维护：第22页/共35页只有对变更进行控制并文件化，才能保证一个系统验证状态的维持。当一个变更影响多个系统时，需要提起此变更来说明其产生的相关联的变化。例如：对某一工艺引入自动过滤步骤，可能需要新设备引进的变更、生产工艺的变更以及计算机控制系统的变更。对于已验证系统发生的所有变更都必须进行回顾，在变更实施前
9、必须确定其对验证状态的潜在影响。变更控制：变更控制：第23页/共35页将基于以下因素确定的回顾验证周期规定在回顾验证的SOP中，并且按照预定的周期定期对验证状态进行回顾，制定回顾验证报告。待回顾系统的重要性；待回顾系统的变更数目；待回顾系统相关法规的变更情况；待回顾系统相关偏差数目或偏差的严重性。验证回顾报告：验证回顾报告：第24页/共35页通常按照以下流程制定验证回顾报告：（1）建立回顾团队 设备责任人负责组建验证回顾团队，验证回顾团队中至少包括系统的支持人员、验证人员和用户。（2）回顾数据的整理验证回顾报告：验证回顾报告：第25页/共35页验证回顾报告：验证回顾报告：第26页/共35页除了
10、上表中需要回顾的数据外，计算机系统需额外考虑以下内容：硬件和软件的配置管理；系统登记注册表；数据安全；权限管理；灾难恢复。验证回顾报告：验证回顾报告：第27页/共35页（3）回顾验证的方法由指定的验证人员领导回顾团队，将对以上提供的数据进行分析。分析过程中应注意以下方面：变更控制评估系统变更的类型，并紧密关注与GMP有关的变更。注意不同类型变更的数量，以判断是否显示某种趋势。如果有大量变更发生，或显示出某种趋势，应考虑确定变更的根源，以及解决方法和是否需要再验证。验证回顾报告：验证回顾报告：第28页/共35页 偏差评估系统偏差的类型，注意不同类型偏差的数量，以判断是否显示某种经常性的趋势。核实
11、所有的偏差都已经关闭，相应的整改措施也已完成。如果有大量偏差发生，或有某种趋势，则应考虑确定偏差的根源，以及解决方法和是否需要再验证。验证文件 整理回顾期间生效的所有验证文件。验证回顾报告：验证回顾报告：第29页/共35页 标准操作规程回顾相关的标准操作规程来确定其使用范围是否符合验证过的范围，相关的规程是否能符合现有的设备操作，若不符合，加入整改措施进行修改并确定是否需要再验证。上次回顾验证报告中未完成的项目 验证回顾报告：验证回顾报告：第30页/共35页（4）验证回顾的结论在回顾验证完成后，验证回顾团队将分析所有发现的问题，对需要的整改措施及相应的整改计划达成一致意见。验证人员须对系统的验证状态作出明确的结论，如果有重大问题，表明系统的验证状态不符合要求，则需进行风险评估，并根据评估结果给出适当的建议（包括再验证），以重现系统的验证状态。验证回顾报告：验证回顾报告：第31页/共35页再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证。再验证通常分为下述三种类型：药监部门或法规要求的强制性再验证；发生变更时的“改变”性再验证；每隔一段时间进行的“定期”再验证。再验证：再验证：第32页/共35页Q&A?第33页/共35页 谢 谢第34页/共35页