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1、炎症复合物及相关细胞信号转导研究进展杨靖，蒋争凡（北京大学生命科学学院，北京 100871）摘要：炎症复合物(inflammasome)是细胞内由多个蛋白组成的分子反应平台，细胞感染或外5界压力能将它激活，它通过活化半胱天冬酶-1 来调控白介素-1,白介素-18 等促炎细胞因 子的成熟，启动天然免疫防御反应。炎症复合物活性的失调与许多人类炎症疾病有关。这里 将以 NLRP1，NLRP3，IPAF，AIM2 炎症复合物的组成、功能、分子调控机制为重点，详细介 绍炎症复合物及相关细胞信号转导研究的最新进展及其在治疗多种人类免疫疾病中的重要 意义。10关键词：天然免疫；炎症复合物；半胱天冬酶-1；白
2、介素-1中图分类号：RResearch progress on inflammasome and related cell signaling15YANG Jing, JIANG Zhengfan(School of Life Sciences, Peking University, Beijing 100871)Abstract: Inflammasomes are multiprotein complexes and caspase-1-activating platforms. Upon cellular infection or stress, inflammasomes are ac
3、tivated and they trigger the maturation of proinflammatory cytokines such as interleukin-1, -18 to initiate innate immune defenses. The20dysfunction of inflammasomes is proved to be associated with many human inflammatory diseases.The current research progress on inflammasomes and related cell signa
4、ling, as well as its important role in treatment of human inflammatory diseases, is reviewed here. In particular, the components, functions and regulatory mechanisms of the NLRP1, NLRP3, IPAF and AIM2 inflammasomes arediscussed.25Keywords:innate immunity; inflammasome; caspase-1; interleukin-10引言天然免
5、疫是动物个体抵御病原体感染的第一道防线。天然免疫系统通过模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)识别外界不同的病原体相关分子模式(pathogen-associated30molecular patterns, PAMPs)，从而激活细胞内信号通路，最终诱导促炎细胞因子、化学因子 以及干扰素的产生和分泌，抵抗病原体入侵。已发现的模式识别受体包括 Toll 样受体 (Toll-like receptors，TLRs)，C 型凝集素受体(C-type lectins，CTLs)，RIG 样解旋酶受体(RIG-like helicases, RLHs)
6、RIG-I 和 MDA5，以及胞内 DNA 受体 DAI，AIM2。还有一类 PRRs 称作 NOD 样受体(NOD-like receptors，NLRs)，它们不仅能识别 PAMPs，还能识别由宿主自身产35生的危险信号(danger-associated molecular patterns, DAMPs)。本文将重点介绍由某些特定 PRRs 组成的能激活半胱天冬酶-1(caspase-1)的多分子复合物，炎症复合物(inflammasome)。 炎症复合物能调控某些细胞因子如白介素-1(IL-1)，白介素-18(IL-18)的成熟与分泌。1NOD 样受体家族NOD 样受体家族由 22
7、个人类基因以及更多的小鼠基因组成。NOD 样受体家族通常具40有以下三个特殊结构：位于 N 端的半胱天冬酶招募结构域(caspase activation and recruitment基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金(20070001033) 作者简介：杨靖，(1987-)，男，博士研究生，天然免疫及相关细胞信号转导 通信联系人：蒋争凡，(1968-)，男，研究员，天然免疫及相关细胞信号转导. E-mail: jiangzfpku.edu domain, CARD) 或热蛋白结构域(pyrin domain, PYD) ，位于中间的核酸结合寡聚结构域 (nucleotide-bind
8、ing and oligomerization domain, NACHT)，以及位于 C 端的亮氨酸富集重复序 列(leucine-rich repeats, LRRs)。CARD 和 PYD 这两个结构域通常介导同型蛋白质相互作用， LRRs 则一般负责感受配体刺激，NACHT 结构域能介导依赖于 ATP 的信号复合物的寡聚。45根据 NACHT 结构域在系统发育分析中的不同，可将 NOD 样受体家族分为三个亚家族： NODs(NOD1-2，NOD3/NLRC3，NOD4/NLRC5，NOD5/NLRX1，CIITA)，NLRPs(NLRP1-14， 又称为 NALPs)，IPAF 亚家族
9、(IPAF/NLRC4，NAIP)。NOD 样受体家族成员众多，其中有很 多蛋白的功能尚未了解清楚。本文只着重介绍 NLR 家族中能形成炎症复合物的成员。2炎症复合物50炎症复合物(inflammasome)是细胞内由多种蛋白寡聚形成的一个能激活 caspase-1 的多 分子复合物。Caspase 是一类能引起细胞炎症或死亡的半胱氨酸蛋白酶，它们通常以没有活 性的酶原形式被合成。在人体中 caspase-1，-4 和-5 主要起介导炎症反应的作用1。其中有关 caspase-1 的研究最为清楚，它的活性受到上游信号的严格控制。只有当炎症复合物形成， 招募并活化 caspase-1，caspa
10、se-1 才能介导 IL-1，IL-18 等细胞因子的加工与成熟2。55IL-1 是一种重要的炎症因子，它的活性受到表达、成熟、分泌多个步骤的严格调控。 当细胞受到炎症刺激时，会产生无活性的 IL-1 前体(pro-IL-1)，它的成熟与分泌受到炎症 复合物的调控。虽然 NLR 家族中很多受体能在体外形成 inflammasome，但目前发现能在体 内参与形成 inflammasome 的受体蛋白只有 NLRP1，NLRP3，IPAF,以及 HIN-200 家族的成 员 AIM2。由这些受体蛋白形成的 inflammasome 的性质及其激活机制都因其组成的不同而60有所差异。2.1 NLRP
11、3 炎症复合物NLRP3 炎症复合物是目前研究的最为清楚的炎症复合物，它由 NLRP3，ASC/PYCARD，caspase-1 组成。多种病原体可通过不同机制激活 NLRP3，真菌类如白色念珠菌(Candida albicans)以及酿65酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)通过 Syk 激活 NLRP3 炎症复合物3，细菌类如单核细胞增 生利斯特菌(Listeria monocytogenes), 金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus), 则通过产生成 孔毒素(pore-forming toxins，PFTs)激活 NLRP3 炎症复合物4，另外
12、仙台病毒、腺病毒、流 感病毒等多种病毒也能起到同样的作用56。值得注意的是，NLRP3 炎症复合物除了能识别多种 PAMPs 以外，还能识别由宿主细胞70自身产生的危险信号 DAMPs，如由受损细胞释放到胞外的 ATP4以及 hyaluronan7。阿尔兹 海默症脑斑的主要成分，纤维状 -淀粉样蛋白也能激活 NLRP3 炎症复合物8。NLRP3 炎症 复合物还能感受细胞代谢压力，比如细胞外葡萄糖的升高9，以及高尿酸血症形成的尿酸单 钠(MSU)10。另外，外界刺激物如硅石111213，石棉1112，紫外线照射14，三硝基氯苯(TNP)， 二硝基氟苯(DNFB)1516，也都能激活 NLRP3
13、炎症复合物。75目前，有关 NLRP3 激活机制的研究最多，但有关其激活机制的争论却一直没有停歇过。 本文先介绍三种较为流行的激活模型: 第一种模型中，Kanneganti 小组17认为，细胞外的 ATP 通过刺激打开 ATP 门控离子通道 P2X7，加速细胞内钾离子的外流，最终招募间隙连接 蛋白 pannexin-1，形成质膜孔道。NLRP3 的配体就可以从形成的孔道进入细胞，从而激活 NLRP3 炎症复合物。但问题是，并非 NLRP3 的每种配体都需要直接与 NLRP3 相互结合；80859095100105110115第二种模型认为，诸如尿酸单钠、硅石、石棉、-淀粉样蛋白这类配体的刺激，
14、会使细胞将 这些物质胞吞，并导致溶酶体的破裂，释放出的溶酶体物质会被 NLRP3 识别813；第三种 模型则认为所有 NLRP3 的配体都是通过刺激细胞产生活性氧(ROS)来激活 NLRP3 炎症复合 物111218。但问题是，ROS 产生的具体来源并不清楚。而且，一些能导致 ROS 产生的试剂 如细胞因子却并不能激活 NLRP3 炎症复合物，这说明 NLRP3 炎症复合物的激活可能还需 要其他过程的参与。2.2 NLRP1 炎症复合物NLRP1 炎症复合物是第一个被报道的炎症复合物，它能被细菌细胞壁成分胞壁酰二肽（MDP）激活19。NLRP1 蛋白的 C 端含有一个 CARD 结构域，所以它
15、可以不依赖于转导蛋 白 ASC 而直接与 pro-caspase-1 相结合，但 ASC 的参与会增强 NLRP1 炎症复合物的活性19。 鼠源的 NLRP1 缺乏有功能的 PYD 结构域，因而不能和 ASC 相互作用。事实上，研究人员 已在鼠的巨噬细胞中证明，ASC 对于 NLRP1b 炎症复合物及 caspase-1 的激活是非必需的20。 不过，NLRP1 的激活机制至今尚未研究清楚，目前仅有证据表明钾离子外流对于 NLRP1 炎 症复合物的激活是必需的2122。2.3 IPAF 炎症复合物IPAF 炎症复合物能被具有型或型分泌系统的革兰氏阴性菌激活，如鼠伤寒沙门菌 (Salmonell
16、a typhimurium) ，弗氏志贺菌(Shigella flexneri) ，嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)，以及绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)232425262728。由于 IPAF 含有一个 CARD 结构域，所以它能直接与 pro-caspase-1 相互作用29。但 ASC 在 IPAF 炎症复合物中 的作用仍不是非常清楚。有研究表明，ASC 对于嗜肺性军团病杆菌激活 IPAF 炎症复合物是 非必需的30，并且 IPAF 需要联合 NAIP 才能保护细胞不受该病菌的侵扰3132。令人不解的 是，IPAF 炎症复合物需要
17、ASC 的协助才能最大限度地激活 caspase-1，但在弗氏志贺菌2833 和绿脓杆菌27刺激的情况下，IPAF 介导的巨噬细胞死亡却并不依赖于 ASC。IPAF 炎症复合物激活的具体机制以及 ASC，NAIP 在其中发挥的作用都有待进一步阐 明。在没有配体刺激的情况下，IPAF 的 LRR 结构域可能抑制自身的激活，去掉 LRR 结构 域可直接产生有活性的 IPAF29。IPAF 炎症复合物的激活依赖于细菌利用型或型分泌系 统将有毒因子注射到宿主细胞中283134。但与 NLRP3 不同的是，IPAF 炎症复合物的活性 与钾离子无关35。2.4 AIM2 炎症复合物AIM2 炎症复合物的发
18、现是近年来天然免疫学界的重大进展之一。HIN-200 家族成员 AIM2 能在胞质内识别双链 DNA(dsDNA)并形成炎症复合物，活化 caspase-1 并使其介导 IL-1 的加工与分泌36373839。这是研究人员第一次发现在 NLR 家族以外，还有蛋白能参 与形成炎症复合物。AIM2 并没有 NACHT 结构域，它是通过其 C 端的 HIN 结构域结合到 dsDNA 上并且寡聚。AIM2 炎症复合物由 AIM2，ASC 以及 caspase-1 组成。AIM2 含有 PYD 结构域，能通过同型相互作用招募 ASC，然后 ASC 再通过 CARD 结构域招募 caspase-1。来 自
19、于病毒、细菌或是宿主本身的 dsDNA638都能作为配体激活 AIM2 炎症复合物。AIM2 基 因敲除小鼠的实验进一步表明，AIM2 对于识别土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis), 牛 痘病毒和鼠巨细胞病毒是至关重要的。但是 AIM2 对 Listeria monocytogenes 的识别作用有限， 并且 1-型单纯疱疹病毒(HSV-1)刺激鼠巨噬细胞产生 IL-1 的过程完全不依赖于 AIM2 炎症120125130135140145150155复合物的形成40。因此，AIM2 识别不同来源 dsDNA 并产生炎症复合物的具体机制还有待 进一步研究。最近有研究
20、表明，在 THP-1 细胞中 PYHIN 家族成员 IFI16 能作为胞内受体识 别 HSV-141。但 IFI16 是通过与 STING424344相互作用并介导型干扰素(IFNs)的产生， 而并非像 AIM2 通过形成炎症复合物来启动免疫反应。3炎症复合物的活性调节3.1 炎症复合物活化的负调控炎症复合物能通过识别特定 PAMPs 或 DAMPs，激活 caspase-1 并促进 IL-1，IL-18 等 细胞因子的释放，但过量的炎症反应会对机体自身造成伤害。所以，炎症复合物的活化也必 须受到合理的控制。鼠 CD4+效应 T 细胞和记忆 T 细胞能抑制 NLRP1 和 NLRP3 炎症复合
21、物介导的 caspase-1 激活以及 IL-1 分泌，但却不影响 IPAF 炎症复合物的功能45。这种抑制是通过细胞与细胞 之间的相互接触以及肿瘤坏死因子(TNF)家族配体介导的信号转导来完成。这同时也说明， 机体中天然性免疫和适应性免疫之间存在着很好的分工、协助与相互调节的关系。大量含有 PYD 或 CARD 结构域的蛋白质也参与炎症复合物的负调控。Pyrin 蛋白即含 有 PYD 结构域，它通过阻止 ASC 被招募46或者自身形成炎症复合物47来抑制其他炎症复 合物的激活。含有 CARD 结构域的蛋白质如 COP，INCA，iceberg，caspase-12 等通过阻止 caspase
22、-1 被招募来抑制炎症复合物的活性。另外，抗凋亡蛋白 Bcl-2, Bcl-xL 能抑制 NLRP1 形成炎症复合物，这主要是因为它们与 NLRP1 的相互作用阻止了 NLRP1 结合 ATP 而寡聚 的过程48。3.2 炎症复合物活化与其他信号通路的相互影响炎症复合物的活性容易受到其他促炎症信号通路的影响，这说明机体内各免疫通路之间 既有明确分工、又有相互合作的调节关系。例如，TLRs 配体或 TNF 通常在实验中用来诱发 炎症复合物的产生与激活。诱发的机制主要是通过激活 NF-B 转录因子，从而上调 IL-1 前体的产生。也有研究表明，刺激产生的 NF-B 还能通过上调 NLRP3 来激活
23、炎症复合物49。另外，最近有大量文献报道将细胞自噬作用(autophagy)与炎症复合物的激活联系起来。 细胞自噬作用是细胞自身通过形成自噬小体来清除胞内的有害物质，如已损坏的蛋白、细胞 器或者病原微生物。研究人员发现，在野生型小鼠巨噬细胞中脂多糖(LPS)并不能诱发炎症 复合物的激活，但敲除掉参与自噬作用的重要基因 Atg16L1 或 Atg7 之后，LPS 刺激巨噬细 胞产生炎症复合物的能力显著提高50。这说明参与自噬作用的蛋白可能起到抑制炎症复合 物的作用，但其抑制的机理尚未研究清楚。自噬作用可能是通过抑制 ROS 的产生，间接的 抑制了炎症复合物的激活51, 也可能是通过直接降解炎症复
24、合物52。最近，有关 LC3B 基因 缺失小鼠的实验表明，自噬作用蛋白还可能通过维持线粒体的稳态来控制 NLRP3 炎症复合物的活性53。4炎症复合物相关疾病炎症复合物的激活会导致 IL-1 活性形式的增多，而 IL-1 与很多人类遗传性疾病、获 得性疾病有关。IL-1 及其受体的拮抗剂已被广泛应用于治疗各种炎症复合物相关疾病，如： Cryopyrin 蛋白相关综合征(CAPS)，痛风，型糖尿病(T2D)等。1601651701751801854.1 Cryopyrin 蛋白相关综合征Cryopyrin 蛋白相关综合征是一类导致反复发烧和炎症的遗传病。病情由轻到重分别为 家族性寒冷型自身炎症综
25、合征(FCAS)，穆-韦二氏综合征(MWS)，慢性幼儿神经皮肤关节综 合症(CINCA)。这类疾病的发生主要是因为基因突变致使 NLRP3 炎症复合物被过度激活， 最终导致过量 IL-1 的产生54。使用白介素受体阻滞药 Anakinra55，或者 caspase-1 抑制剂 56都能使病人的症状得到缓解。4.2 痛风痛风，又称为高尿酸血症，是一种造成严重关节炎症和疼痛的自身免疫疾病。大量的 MSU 晶体在关节处沉积，导致关节的炎症反应。现已知，MSU 在体外能很强的激活 NLRP3 炎症复合物，而在体内 MSU 的刺激会通过 ASC，caspase-1 以及 IL-1R 招募中性粒细胞10。
26、 同样，IL-1 拮抗剂的应用对于治疗痛风也有显著效果575859。4.3 型糖尿病IL-1 的升高很有可能引起型糖尿病的发生60，并且最近很多报道都将型糖尿病的 发生与 NLRP3 炎症复合物联系起来。研究人员发现，患慢性高血糖症的小鼠的胰岛细胞， 受胞外高浓度血糖的刺激，会通过 NLRP3 炎症复合物诱导大量 IL-1 的分泌9。另外，NLRP3 的结合蛋白 TXNIP 也参与到型糖尿病的发生中。TXNIP 能介导胰岛 B 细胞的死亡，同时 TXNIP 基因的缺失会提高小鼠对糖的耐受性、以及对胰岛素的敏感性616263。5结论自 Toll 样受体发现以来，有关天然免疫信号通路的研究进展十分
27、迅猛。特别是近十年 来，越来越多与天然免疫有关的现象和分子被人们发现和研究。炎症复合物是天然免疫网络 中不可缺少的一部分，它能够感受特定刺激，诱导细胞产生活性形式的 caspase-1 以及 IL-1， IL-18 等细胞因子。随着 NLRP1，NLRP3，IPAF 以及 AIM2 等炎症复合物的发现与分子机 制研究，人们对于炎症复合物在天然免疫中的重要作用及其病理学意义都有了更加清晰的认 识。但是，内源性刺激产生 pro-IL-1 并导致炎症复合物相关疾病的信号来源和识别机制尚 不清楚，导致 NLRP3 激活的 ROS 来源也不明确，另外还有相当一部分 NLRPs 没有得到深 入的研究，有关
28、它们在体内的具体功能和生理学意义仍有待进一步阐明。所以，亟待解决的 问题还有很多。未来有关炎症复合物的研究将解开这些谜团，并为炎症和自身免疫相关疾病 的治疗提供新的理论依据。参考文献 (References)1901951 Martinon F, Tschopp J.Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammationJ. CellDeath Differ, 2007, 14: 10-22.2 Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a mol
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