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1、第四节第四节 药物的杂质检查药物的杂质检查一、杂质检查的意义一、杂质检查的意义杂质（杂质（forin、impurities）是指：是指：1.有毒副作用的物质有毒副作用的物质 2.本本身身无无毒毒副副作作用用，但但影影响响药药物物的的稳稳定定性性和和疗效的物质疗效的物质 3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质和疗效，但影响药物的科学管理的物质二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源1.生产过程中引入（1）原料不纯、反应中间体及副产物）原料不纯、反应中间体及副产物（2）试剂、溶剂、催化剂类）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生生产产
2、中中所所用用金金属属器器皿皿、装装置置以以及及其其他他不不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质耐酸、碱的金属工具所带来的杂质2.贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 易发生水解反应的结构：易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等。例：等。例：阿托品水解成莨菪醇和消旋阿托品水解成莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪酸。易发生氧化反应的结构：易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等双键等三、杂质的种类三、杂质的种类 1、药物中的杂质按来源分为 （1）.一般杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷
3、盐、酸、碱、水分、等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。（2）.特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。选选择择题题：中中国国药药典典中中规规定定的的一一般般杂杂质质检查中不包括的项目是检查中不包括的项目是 A.硫酸盐检查 B.氯化物检查 C.溶出度检查 D.重金属检查 E.砷盐检查 2、药物中的杂质按结构分为：无机杂质和有机杂质3、药物中的杂质按性质分为：信号杂质和有害杂质四、杂质的限量四、杂质的限量 指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几
4、或百万分之几来表示杂质量杂质量 杂质限量杂质限量 杂质量杂质量药品合格药品合格药品不合格药品不合格 五、药物的杂质检查法五、药物的杂质检查法 1.对照法 供试液和对照液在完全相同的条件下反应 特点特点：不需知道杂质的准确含量：不需知道杂质的准确含量杂质限量的计算杂质限量的计算100%97：71检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A.0.20g B.2.0g C0.020g D.1.0g E.0.10g已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%96：79检查维生素C中的重金属时，若取样量为
5、1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2ml B.0.4ml C2mlD.1ml E.20ml 2.灵敏度法 系系指指在在供供试试品品溶溶液液中中加加入入试试剂剂，在在一一定定反应条件下，不得有正反应出现。反应条件下，不得有正反应出现。在在50ml纯纯化化水水中中加加入入硝硝酸酸5滴滴及及硝硝酸酸银银试试液液1ml，要求不得发生浑浊。，要求不得发生浑浊。特点特点：不需对照品：不需对照品 3.比较法 取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度和旋光度等与规定限量比较，不得更大。特点：准确测定杂质的量，不需特点：准确测定杂质的量
6、，不需对照品对照品（一）、氯化物检查法、氯化物检查法1、原理 对照法 六、一般杂质检查方法六、一般杂质检查方法2、检查方法、检查方法 （药典附录）药典附录）除另有规定外，取各药品项下规定量的供除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成试品，加水溶解使成25ml25ml（溶液如显碱性，可溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m110m1；溶液溶液如不澄清，应滤过；置如不澄清，应滤过；置50ml50ml纳氏比色管中，加纳氏比色管中，加水使成约水使成约40m140m1，摇匀，摇匀，即得供试溶液即得供试溶液。另取各。另取各药品项下规定量的标准氯化钠
7、溶液，置药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml50ml纳纳氏比色管中，加稀硝酸氏比色管中，加稀硝酸10m110m1，加水使成，加水使成40m140m1，摇匀，即得摇匀，即得对照浴液对照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置摇匀，在暗处放置5分钟，同分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得察，比较，即得3、注意事项 （1）.标准NaCl溶液 10gCl/ml，50ml溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58
8、ml。（2）.反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。原因：原因：l加速加速AgClAgCl浑浊的形成；浑浊的形成；l产生较好的乳浊；产生较好的乳浊；l避避免免弱弱酸酸银银盐盐如如碳碳酸酸银银、磷磷酸酸银银以及氧化银沉淀的形成。以及氧化银沉淀的形成。3.温度：30-40度 5.避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光易分解。4.供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 6.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。7.平行操作原则 例1 药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是（B）A.硫酸
9、B.硝酸 C.盐酸 D.醋酸 E.磷酸 例2.中国药典（2000年版）规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl/ml）58ml的原因是（D）A.使检查反应完全B.药物中含氯化物的量均在此范围C.加速反应D.所产生的浊度梯度明显E.避免干扰 例3.采用硝酸银试液检查氯化物时，加 入 硝 酸 使 溶 液 酸 化 的 目 的 是（ABCDE）A加速生成氯化银浑浊反应B消除某些弱酸盐的干扰C消除碳酸盐干扰D消除磷酸盐干扰E避免氧化银沉淀生成例4.下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件（ABC）A.所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置5分钟D.用硝酸银标
10、准溶液做对照E.在白色背景下观察 二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法1、原理 对照法2、检查方法、检查方法 （药典附录）药典附录）除另有规定外，取各药品项下规定除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成量的供试品，加水溶解使成40ml（溶液（溶液如显碱性，可滴加盐酸使成中性），溶如显碱性，可滴加盐酸使成中性），溶液如不澄清，应滤过；置液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色纳氏比色管中，加稀盐酸管中，加稀盐酸2m1，摇匀，摇匀，即得供试溶即得供试溶液液。另取各药品项下规定量的标准硫酸。另取各药品项下规定量的标准硫酸钾溶液，置钾溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使纳氏比色管中，加水使成成
11、40m1，加稀盐酸，加稀盐酸2m1，摇匀，即得，摇匀，即得对对照浴液照浴液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入于供试溶液与对照溶液中，分别加入25%氯化钡试液氯化钡试液5m1，用水稀释使成，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置，摇匀，在暗处放置10分钟，同置分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得比较，即得3、注意事项 （1）.标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液15ml。（2）.反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。3.温度：25-30度
12、 5.比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。4.供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀 例：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是（D）A.标准氯化钡B.标准醋酸铅溶液C.标准硝酸银溶液D.标准硫酸钾溶液 E.以上都不对（十一）酸碱度检查法（十一）酸碱度检查法1、酸碱滴定法、酸碱滴定法：在一定指示液下，用酸或碱滴定供试品溶液中的碱性或酸性杂质，以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指标。2、指示液法、指示液法：将一定量指示液的变色pH值范围作为供试液中酸碱性杂质的限度指标。3、pH值测定法：值测定法：用电位法测定供试品溶液的pH值，衡量其酸碱性杂质是否符合限量规定。
13、第六节第六节 医院制剂的分析医院制剂的分析医院制剂快速检验的特点：医院制剂快速检验的特点：1.分析的时间短，应选用分析速度较快的分析的时间短，应选用分析速度较快的方法方法2.对象是已知物，分析是进行验证对象是已知物，分析是进行验证3.供试品量少，采用点滴分析供试品量少，采用点滴分析4.允许的误差较宽允许的误差较宽5.消耗检品，试药，滴定液量少。消耗检品，试药，滴定液量少。医院制剂快速检验的任务：医院制剂快速检验的任务：1.对医院自制的制剂和半成品进行鉴定、检查和含量测定2.检测发至病房或门诊患者的处方制剂3.鉴定购入或库存的药品中质量可疑的原料药或成品4.定期抽查质量不稳定的库存药物或其他自制制剂5.抽查经常应用的储备药剂和分装的各种制剂（二）医院制剂定量分析（二）医院制剂定量分析滴定分析法：刻度吸管或滴定管（见课本138页）拟定供试品的取量原则（见课本139页）