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1、第三章药物的杂质检查 内容：内容：n1 1、药物的杂质与限量、药物的杂质与限量n2 2、杂质的检查方法、杂质的检查方法n3 3、药物中一般杂质的检查、药物中一般杂质的检查n4 4、特殊杂质的检查与鉴定方法、特殊杂质的检查与鉴定方法n要求：要求：n1 1、掌握：药物中杂质的来源、杂质的分、掌握：药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量的概念和计算，一般杂质类、杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂质检查方法。和特殊杂质检查方法。n2 2、熟悉：药物中杂质鉴定方法。、熟悉：药物中杂质鉴定方法。n3 3、了解：热分析法的基本原理及其在杂、了解：热分析法的基本原理及其在杂质研究中的应用。质研究中的应用。
2、n药物的杂质药物的杂质是在药物的生产和贮藏过程是在药物的生产和贮藏过程中引入的，中引入的，任何影响药品纯度的物质任何影响药品纯度的物质。n杂质检查意义：保证用药的安全、有效，杂质检查意义：保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。企业管理的考核提供依据。第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量 一、药物的杂质与纯度一、药物的杂质与纯度n1 1、药物的纯度药物的纯度即药物的纯净程度。即药物的纯净程度。对对药物纯度的认识是在防治疾病的药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的。实践中积累起来的。n2 2、药物纯度的评价
3、：应把药物的性状、药物纯度的评价：应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。一个有联系的整体来评价药物的纯度。n3 3、药物纯度、药物纯度与试剂的纯度不同，不能与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药品标准，更不用化学试剂的规格代替药品标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床能将化学试剂当作药品直接用于临床。二、杂质二、杂质的来源的来源n药物药物中存在的杂质主要来源于药中存在的杂质主要来源于药物的物的生产生产过程和药物的过程和药物的贮藏贮藏过程。过程。n（一）生产（一）生产过程引入的杂质过程引入的杂质n n1 1
4、、未、未反应完全的原料、反应中间体反应完全的原料、反应中间体和副产物和副产物n n2 2、制剂、制剂过程中产生新过程中产生新的杂质的杂质n n3 3、生产、生产过程中用到的试剂过程中用到的试剂、溶剂、溶剂n n4 4、无效、无效、低效异构体或、低效异构体或晶型晶型原料原料合成（缩合、水解、酯化等）合成（缩合、水解、酯化等）试剂、溶剂试剂、溶剂原料药原料药制剂制剂n（二）贮藏（二）贮藏过程引入的杂质过程引入的杂质n药品因保管不善或贮藏时间过长，药品因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日光、在外界条件如温度、湿度、日光、空气的影响下或因微生物的作用可空气的影响下或因微生物的作用可能发
5、生能发生水解、氧化、分解、异构化、水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉晶型转变、聚合、潮解和发霉等变等变化，产生有关杂质。化，产生有关杂质。三、药物杂质的分类三、药物杂质的分类n1 1、按、按来源来源分为分为n一般杂质一般杂质是指在自然界中分布较广泛，是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。引入的杂质。n特殊杂质特殊杂质是指在特定药物的生产和贮是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。藏过程中引入的杂质。n2 2、按、按其其毒性毒性分为分为n信号杂质信号杂质本身一般无害，但其含量的多本身一般无害，但其含量的多少可以
6、反映出药物的纯度水平。如氯化少可以反映出药物的纯度水平。如氯化物、硫酸盐等。物、硫酸盐等。n有害杂质有害杂质如重金属、砷盐、氟化物等，如重金属、砷盐、氟化物等，对人体有害，在质量标准中应严格加以对人体有害，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。控制，以保证用药安全。n3 3、按、按其其结构结构分为分为n无机杂质无机杂质有氯化物、硫酸盐、硫化物、有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。氰化物、重金属等。n有机杂质有机杂质如有机药物中引入的原料、中如有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构体等。间体、副产物、分解产物、异构体等。n残留溶剂残留溶剂，苯、甲醇、丙酮等。，苯、甲醇
7、、丙酮等。n有机杂质分为特定杂质和非特定杂质有机杂质分为特定杂质和非特定杂质n特定杂质特定杂质是指在质量标准中分别规定明是指在质量标准中分别规定明确的限度，并单独进行控制的杂质。包确的限度，并单独进行控制的杂质。包括结构已知的杂质和结构未知的杂质。括结构已知的杂质和结构未知的杂质。n非特定杂质非特定杂质是指在质量标准中未单独列是指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用的限度进行控制出，而仅采用一个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现的种类的一系列杂质，其在药品中出现的种类与概率并不固定。与概率并不固定。四、四、杂质杂质的限量的限量n1 1、杂质限量：、杂质限量：药物中所含杂质的最大
8、允药物中所含杂质的最大允许量许量。n2 2、表示方法：、表示方法：%或或ppmppm。n3 3、检查方法：、检查方法：（1 1）限量检查法）限量检查法 对照法对照法 灵敏度法灵敏度法 比较法比较法 （2 2）定量测定法）定量测定法n4 4、计算公式：、计算公式：杂质限量杂质限量=(=(杂质的最大允许量杂质的最大允许量/供试品量供试品量)100%)100%=(=(标准溶液浓度标准溶液浓度体积体积/供试品量供试品量)100%)100%L=(CV/S)100%L=(CV/S)100%n对乙酰氨基酚中氯化物的检查：取对乙对乙酰氨基酚中氯化物的检查：取对乙酰氨基酚酰氨基酚2.0g2.0g，加水，加水10
9、0ml100ml，加热溶解，加热溶解后冷却，滤过，取滤液后冷却，滤过，取滤液25ml25ml，依法检查，依法检查氯化物氯化物（ChPChP），），所发生的浑浊与标准所发生的浑浊与标准氯化钠溶液氯化钠溶液5.0ml5.0ml（每（每1ml1ml相当于相当于10g10g的的ClCl）制成的对照液比较，不得更浓。）制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？问氯化物的限量是多少？n葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖4.0g4.0g，加水，加水23ml23ml溶解后，加醋酸盐溶解后，加醋酸盐缓冲液（缓冲液（PH3.5PH3.5）2ml2ml，依法检查重，依法检查重金属（中国
10、药典），含重金属不得金属（中国药典），含重金属不得超过百万分之五，问应取标准铅溶超过百万分之五，问应取标准铅溶液多少毫升（每液多少毫升（每1ml1ml相当于相当于10g10g的的PbPb）？）？n磷酸可待因中吗啡检查：取本品磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g0.10g，加盐酸溶液（，加盐酸溶液（91009100）使溶解成）使溶解成5ml5ml，加亚硝酸钠试液，加亚硝酸钠试液2ml2ml，放置，放置15min15min，加氨试液加氨试液3ml3ml，所显颜色与吗啡溶液，所显颜色与吗啡溶液 取无水吗啡取无水吗啡2.0mg2.0mg，加盐酸溶液，加盐酸溶液（91009100）使溶解成）使溶解成1
11、00ml5.0ml100ml5.0ml用同用同一方法制成对照液比较，不得更深，一方法制成对照液比较，不得更深，问限量为多少？问限量为多少？n中国药典规定检查砷盐时，应取标准中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液砷溶液2.0ml2.0ml（每（每1ml1ml相当于相当于1g1g的的AsAs）制备的标准砷斑，今依法检查溴）制备的标准砷斑，今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过0.0004%0.0004%，问应取供试品多少克？，问应取供试品多少克？n取溴化钠取溴化钠0.5g0.5g，检查砷盐，与标准砷，检查砷盐，与标准砷溶液溶液2.0ml2.0ml制备的标准砷斑
12、比较，不得制备的标准砷斑比较，不得超过规定限量（超过规定限量（0.0004%0.0004%）。标准砷溶）。标准砷溶液的浓度是多少（液的浓度是多少（gg/ml/ml）？）？n乙醇中甲醇的检查：取样品乙醇中甲醇的检查：取样品2mL2mL，用水稀，用水稀释至释至50mL50mL，分取，分取1mL1mL加磷酸溶液加磷酸溶液（110110）0.2mL0.2mL与与5 5高锰酸钾溶液高锰酸钾溶液0.25mL0.25mL，在，在30303535保温保温15min15min，滴加，滴加1010焦亚硫酸钠溶液至无色，缓缓加入在冰焦亚硫酸钠溶液至无色，缓缓加入在冰浴中冷却的硫酸溶液（浴中冷却的硫酸溶液（3434）
13、5mL5mL，再加，再加新制的新制的1 1变色酸溶液变色酸溶液0.1mL0.1mL，置水浴中加，置水浴中加热热20min20min，如显色与标准甲醇溶液（精密，如显色与标准甲醇溶液（精密称取甲醇称取甲醇20mg20mg，加水使成，加水使成200mL200mL）2.0mL2.0mL用用同一方法制成的对照液比较，不得更深。同一方法制成的对照液比较，不得更深。计算乙醇中甲醇的限量（计算乙醇中甲醇的限量（g/mLg/mL）？）？第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法 n药物中杂质的检查主要是依据药物与药物中杂质的检查主要是依据药物与杂质在物理性质、化学性质上的差异杂质在物理性质、化学性质上的差异进
14、行。进行。一、杂质的研究规范一、杂质的研究规范n（一）有机杂质在药品质量标准中的项（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称目名称n1 1、以杂质的、以杂质的化学名称化学名称作为项目名称作为项目名称 被检查杂质是已知化合物（特定杂质）被检查杂质是已知化合物（特定杂质）n2 2、以某类、以某类杂质的总称杂质的总称作为项目名称作为项目名称 杂质不明确为单一物质而为某一类物质时杂质不明确为单一物质而为某一类物质时n3 3、以、以检测方法检测方法作为项目名称作为项目名称 被检查杂质结构未知，类别未知时被检查杂质结构未知，类别未知时n（二）杂质检查项目的确定（二）杂质检查项目的确定n1 1、根据药物起始原
15、料、生产工艺、药物、根据药物起始原料、生产工艺、药物稳定性情况确定稳定性情况确定n2 2、降解产物和毒性杂质为必控项目、降解产物和毒性杂质为必控项目n3 3、原料中已控制杂质，制剂中不再控制、原料中已控制杂质，制剂中不再控制n4 4、手性药物、手性药物n（三）杂质限度的确定（三）杂质限度的确定n1 1、根据原料药每日剂量来制订质控限度、根据原料药每日剂量来制订质控限度n2 2、有机杂质限度规定应包括：每一个已、有机杂质限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质、总杂质知杂质、未知杂质、总杂质n3 3、杂质限度制订考虑因素、杂质限度制订考虑因素n（四）杂质检查方法的选择与验证（四）杂质检查方法的选
16、择与验证n1 1、检测方法：、检测方法：化学法化学法 光谱法光谱法 色谱法色谱法n2 2、要求：专属、灵敏、检测限、要求：专属、灵敏、检测限二、杂质的常用检查方法二、杂质的常用检查方法 化学化学 色谱色谱 光谱光谱 物理物理n（一）化学方法（一）化学方法n杂质与药物化学性质相差较大时杂质与药物化学性质相差较大时 杂质杂质+试剂试剂颜色、沉淀、气体颜色、沉淀、气体 杂质限量杂质限量n1 1、显色反应检查法：目视比色法、显色反应检查法：目视比色法n2 2、沉淀反应检查法：比浊法、沉淀反应检查法：比浊法n3 3、生成气体的检查法：、生成气体的检查法：砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物砷、硫、碳酸盐、氨
17、或胺盐、氰化物n4 4、滴定法、滴定法n（二）色谱方法（二）色谱方法n检查：有机杂质检查：有机杂质n有关物质：残留原料、中间体、降解有关物质：残留原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。物、异构体、聚合体、副反应产物等。n1 1、薄层色谱法（、薄层色谱法（TLCTLC）n（1 1）杂质）杂质对照法：对照法：已知杂质并能制备杂质对照品已知杂质并能制备杂质对照品供试品对照品供试品对照品n（2 2）供）供试试品溶液自身稀释对照法：品溶液自身稀释对照法：杂质结构不能确定，或无杂质对照品杂质结构不能确定，或无杂质对照品高浓度：供试品溶液高浓度：供试品溶液低浓度：对照品溶液低浓度：对照品溶液高
18、浓度低浓度高浓度低浓度n（3 3）杂质杂质对照法与供试品溶液自身稀对照法与供试品溶液自身稀释对照法释对照法并用：并用：药物药物中存在中存在多种杂质多种杂质n（4 4）对照）对照药物药物法：法：无无适合的适合的杂质对照品杂质对照品可用可用与供试品相同的药物与供试品相同的药物作为对照品作为对照品n系统适用性试验系统适用性试验（ChP2010ChP2010）：n1 1、检测灵敏度：对照溶液稀释若干倍、检测灵敏度：对照溶液稀释若干倍后，应显示清晰的斑点。后，应显示清晰的斑点。n2 2、比移值：供试品溶液与对照品溶液、比移值：供试品溶液与对照品溶液主斑点或杂质斑点一致。主斑点或杂质斑点一致。n3 3、分
19、离效能：各相邻有效分离。、分离效能：各相邻有效分离。n2 2、高效液相色谱法（、高效液相色谱法（HPLCHPLC）n（1 1）外标法（杂质对照品法）：）外标法（杂质对照品法）：有杂质对照品且进样量能够精确控制有杂质对照品且进样量能够精确控制供试液：供试液：A杂杂对照液：对照液：A对对n（2 2）加）加校正因子的主成分自身对照法：校正因子的主成分自身对照法：建立方法时，建立方法时，需要需要杂质对照品杂质对照品 杂质检查时，杂质检查时，不需不需杂质对照品杂质对照品杂质对照品药物对照品杂质对照品药物对照品 f供试液供试液 对照液：供试液稀释成与对照液：供试液稀释成与L相当的溶液相当的溶液C杂杂n（3
20、 3）不加校正因子的主成分自身对照法：）不加校正因子的主成分自身对照法：无无杂质对照品杂质对照品对照液：供试品的对照液：供试品的稀释液稀释液，进样测得，进样测得A A主主供试液：进样测得杂质供试液：进样测得杂质A Ai i A Ai iA A主主，合格，合格n（4 4）峰面积）峰面积归一化法：归一化法：粗略考察供试品中杂质粗略考察供试品中杂质n各各杂杂质质峰峰面面积积总总和和占占总总峰峰面面积积的的百百分分率率，不得超过限量。不得超过限量。L%=AL%=Ai i/(A/(Ai i+A+A主主）100%100%n3 3、气相色谱法：挥发性杂质、残留溶剂、气相色谱法：挥发性杂质、残留溶剂 检查方法
21、与检查方法与HPLCHPLC法相同法相同n4 4、毛细管电泳法：用于酶类药物中酶类、毛细管电泳法：用于酶类药物中酶类杂质的检查杂质的检查n（三）光谱分析法（三）光谱分析法n1 1、紫外分光光度法、紫外分光光度法n在在药物无吸收而杂质有吸收药物无吸收而杂质有吸收的波的波长测定吸收度，规定测得的吸收长测定吸收度，规定测得的吸收度不得超过某一限值。度不得超过某一限值。n2 2、红外分光、红外分光光度法：光度法：n检查药物中检查药物中无效或低效无效或低效晶型晶型 如：甲苯如：甲苯咪唑中咪唑中A A晶型检查晶型检查 A A 晶型晶型 C C 晶型晶型 在在640cm640cm-1 -1 有强吸收有强吸收
22、 吸收很弱吸收很弱 在在662cm662cm-1 -1 吸收很弱吸收很弱 有强吸收有强吸收 662cm662cm-1-1 640cm 640cm-1 -1 662cm662cm-1-1 640cm 640cm-1-1 对照品（对照品（10%A10%A晶型）晶型）D D2 2 D D1 1 供试品供试品 D D2 2 D D1 1 10%10%R=D R=D1 1/D/D2 2 R R=D=D1 1/D/D2 2n3 3、原子吸收分光光度法、原子吸收分光光度法n测定测定金属杂质金属杂质限量检查时：对照品液限量检查时：对照品液 =供试品供试品 +限量限量-a-a 供试品液供试品液 =-b=-b b
23、 b(a-b)(a-b)，符合规定；，符合规定；b b(a-b)(a-b)，不合格。，不合格。n维生素维生素C C中铁、铜离子的检查中铁、铜离子的检查n碳酸锂中钾盐的检查碳酸锂中钾盐的检查n（四）其他方法（四）其他方法n1 1、热分析法、热分析法n在程序控制温度下，测量物质的物理在程序控制温度下，测量物质的物理化学性质与温度关系的一类技术。化学性质与温度关系的一类技术。n2 2、酸碱度检查法：、酸碱度检查法：药物中碱性或酸性杂质药物中碱性或酸性杂质n（1 1）酸碱滴定法：在一定指示液下，用酸）酸碱滴定法：在一定指示液下，用酸或碱滴定供试品溶液中的碱性或酸性杂质，或碱滴定供试品溶液中的碱性或酸性
24、杂质，以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指标。标。n（2 2）指示液法：将一定量指示液的变色）指示液法：将一定量指示液的变色pHpH范围作为供试液中酸碱性杂质的限度指标。范围作为供试液中酸碱性杂质的限度指标。n（3 3）pHpH测定法：测定溶液测定法：测定溶液pHpH值。值。n3 3、物理性状检查法、物理性状检查法n（1 1）臭味及挥发性的差异）臭味及挥发性的差异n（2 2）颜色的差异）颜色的差异n（3 3）溶解行为的差异）溶解行为的差异n（4 4）旋光性质的差异）旋光性质的差异nChPChP（20052005）附录：）附录：氯化物氯化物、硫酸盐硫酸盐、硫化
25、物、硫化物、硒、氟、氰化物、硒、氟、氰化物、铁盐铁盐、重金属重金属、砷盐砷盐、铵、铵盐检查法、盐检查法、干燥失重干燥失重、水分测定法水分测定法、炽灼残炽灼残渣渣、易炭化物易炭化物检查法、检查法、残留溶剂残留溶剂测定法、测定法、热热分析法分析法、制药用水中总有机碳测定法。、制药用水中总有机碳测定法。n溶液颜色溶液颜色、澄清度澄清度检查法、不溶性微粒、结检查法、不溶性微粒、结晶性检查法、粒度和粒度分布测定法、晶性检查法、粒度和粒度分布测定法、X X射线射线粉末衍射法、渗透压摩尔浓度测定法、可见粉末衍射法、渗透压摩尔浓度测定法、可见异物检查法。异物检查法。第三节第三节 药物中一般药物中一般杂质杂质的
26、检查的检查 一、氯化物检查法一、氯化物检查法n1 1、原理：氯化物在硝酸酸性条件下与、原理：氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银同条件下生成的氯化银浑浊程度比较浑浊程度比较。n2 2、方法：、方法：n50ml50ml纳氏比色管纳氏比色管规定规定量的供试品量的供试品+稀硝酸稀硝酸10ml+10ml+水水40ml40ml规定量标准规定量标准氯化钠氯化钠溶液溶液+稀硝酸稀硝酸10ml+10ml+水水40ml40mln分别加入分别加入硝酸银硝酸银试液试液1.0ml+1
27、.0ml+水水50ml50mln在在暗处暗处放置放置5 5分钟分钟n黑色黑色背景上，从比色管背景上，从比色管上方向下上方向下观察、比较。观察、比较。n3 3、注意注意事项：事项：n（1 1）供）供试品带颜色试品带颜色供供试试品品+AgNO+AgNO3 3放置放置10min10min过滤过滤澄澄清清溶溶液液+标准标准NaClNaCl+水水对对照照溶溶液液供供试试品品+AgNO+AgNO3 3供供试试品品溶溶液液暗处放置暗处放置5min5min后比较后比较n（2 2）供试品不澄清：过滤。）供试品不澄清：过滤。n（3 3）不溶于水的有机药物：）不溶于水的有机药物：加水振摇，过滤，取滤液检查；加水振摇
28、，过滤，取滤液检查；加稀乙醇或丙酮溶解后再检查；加稀乙醇或丙酮溶解后再检查；超声，加热等使超声，加热等使ClCl-溶解，取滤液或溶解，取滤液或上清夜进行检查。上清夜进行检查。n（4 4）有机氯杂质：有机破坏。）有机氯杂质：有机破坏。二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法n1 1、原理：药物中存在的微量硫酸盐与、原理：药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成硫酸钡氯化钡在盐酸酸性介质中生成硫酸钡白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊比较。在相同条件下生成的浑浊比较。n2 2、方法：、方法：n50ml50ml纳氏比色管纳氏比色管规定规定量的供试品
29、量的供试品+水水40ml+40ml+稀盐酸稀盐酸2ml2ml规定规定量的标准量的标准硫酸钾硫酸钾溶液溶液+水水40ml+40ml+稀盐酸稀盐酸2ml2mln分别加入分别加入25%25%氯化钡氯化钡溶液溶液5ml+5ml+水水50ml50mln放置放置1010分钟分钟n黑色黑色背景上，从比色管背景上，从比色管上方向下上方向下观察、比较。观察、比较。n3 3、注意事项：注意事项：n（1 1）供试品带颜色：内消色法。）供试品带颜色：内消色法。n（2 2）药物水中不易溶解，加入适量有）药物水中不易溶解，加入适量有机溶剂溶解后再依法机溶剂溶解后再依法检查。检查。n（3 3）供试品如需过滤，应先用加盐酸）
30、供试品如需过滤，应先用加盐酸使成酸性的水洗净滤纸中硫酸盐，再使成酸性的水洗净滤纸中硫酸盐，再滤过。滤过。三、铁盐检查法三、铁盐检查法n（一）硫氰酸盐法（一）硫氰酸盐法（ChPChP、USPUSP）n1 1、原理：铁盐在盐酸酸性溶液中与硫、原理：铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成氰酸铵生成红色红色可溶性硫氰酸铁配离可溶性硫氰酸铁配离子，再与一定量标准铁溶液用同法处子，再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较。理后所呈的颜色进行比较。n2 2、方法：、方法：n50ml50ml纳氏比色管纳氏比色管n规定量的供试品规定量的供试品+水水25ml25ml +稀盐酸稀盐酸4ml4ml与与过硫酸铵过
31、硫酸铵50mg+50mg+水水35ml35ml +30%+30%硫氰酸铵硫氰酸铵溶液溶液3ml+3ml+水水50ml50mln如显色，立即与对照溶液（规定量的标如显色，立即与对照溶液（规定量的标准铁溶液，同法处理）比较。准铁溶液，同法处理）比较。n加入加入过硫酸铵：过硫酸铵：作为作为氧化剂可氧化供试品中氧化剂可氧化供试品中FeFe2+2+成成FeFe3+3+防止光线防止光线使硫氰酸铁还原或使硫氰酸铁还原或分解褪色分解褪色n3 3、注意事项：注意事项：n（1 1）某些药物在检查过程中需加硝酸处理。）某些药物在检查过程中需加硝酸处理。n（2 2）加入过量硫氰酸铵加入过量硫氰酸铵。n（3 3）供试液
32、管与对照液管色调不一致不便比）供试液管与对照液管色调不一致不便比较时，可较时，可于于分液漏斗中，各加正丁醇或异戊分液漏斗中，各加正丁醇或异戊醇提取，分取醇层比色。醇提取，分取醇层比色。n（二）巯基醋酸法（二）巯基醋酸法（BPBP）n原理：巯基醋酸还原原理：巯基醋酸还原FeFe3+3+为为FeFe2+2+，在氨碱性溶液中进一步与在氨碱性溶液中进一步与FeFe2+2+作用作用生成生成红色红色配位离子，与一定量标准配位离子，与一定量标准铁溶液经同法处理后产生的颜色进铁溶液经同法处理后产生的颜色进行比较。行比较。红色红色四、重金属检查法四、重金属检查法n重金属：指在实验条件下能重金属：指在实验条件下能
33、与与硫代乙酰硫代乙酰胺或硫化钠胺或硫化钠作用作用显色的金属杂质，如显色的金属杂质，如银、银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等。等。n检查时以铅为代表。检查时以铅为代表。n中国药典检查中国药典检查有三种有三种方法。方法。n第一法：硫代乙酰胺法第一法：硫代乙酰胺法n适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。n1 1、原理：硫代乙酰胺在弱酸性（、原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5pH3.5醋醋酸盐缓冲液）条件下水解，产生硫化氢，酸盐缓冲液）条件下水解，产生硫化氢，与微量重金属离子生成与微量重金属离子生成黄色到棕黑色黄色到棕黑色的硫的硫化物均匀混悬液，与一
34、定量标准铅溶液经化物均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。同法处理后所呈颜色比较。n2 2、方法：、方法：n25ml25ml纳氏比色管纳氏比色管甲管：标准铅溶液一定量，甲管：标准铅溶液一定量，醋酸盐醋酸盐缓冲液缓冲液（pH3.5pH3.5）2ml2ml后，加水或溶剂后，加水或溶剂25ml25ml乙管：规定方法制成的供试品溶液乙管：规定方法制成的供试品溶液25ml25mln甲乙两管中分别加甲乙两管中分别加硫代乙酰胺硫代乙酰胺试液各试液各2ml2mln放置放置2 2分钟分钟n同置同置白纸白纸上，上，自上向下自上向下透视透视。n3 3、注意事项：注意事项：n（1 1）供试品有色：）
35、供试品有色：加稀焦糖加稀焦糖 内消色法内消色法供供试试品品溶溶液液+硫代乙酰胺硫代乙酰胺滤膜过滤滤膜过滤澄澄清清溶溶液液+标准标准PbPb对对照照溶溶液液+硫代乙酰胺硫代乙酰胺供供试试溶溶液液比较比较n（2 2）供试品中若有微量高铁盐存在，）供试品中若有微量高铁盐存在，在弱酸性溶液中将氧化硫化氢析出硫，在弱酸性溶液中将氧化硫化氢析出硫，产生浑浊，影响比色。产生浑浊，影响比色。n供试品溶液中加抗坏血酸供试品溶液中加抗坏血酸0.5-1.0g0.5-1.0g，并在对照溶液中加入相同量的抗坏血并在对照溶液中加入相同量的抗坏血酸，再照上述方法检查。酸，再照上述方法检查。(ChP)(ChP)n第二法：炽灼
36、后的硫代乙酰胺法第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法n适用于含芳环、杂环以及难溶于水、适用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸或乙醇的有机药物。稀酸或乙醇的有机药物。n1 1、原理：将供试品炽灼破坏后，加、原理：将供试品炽灼破坏后，加硝酸处理，使有机物分解、破坏完硝酸处理，使有机物分解、破坏完全后，再按第一法进行检查。全后，再按第一法进行检查。n2 2、方法：、方法：取炽灼残渣项下遗留的残渣（取炽灼残渣项下遗留的残渣（H H2 2SOSO4 4处理）处理）加加HNOHNO3 3，加热，蒸干，炽灼灰化，加热，蒸干，炽灼灰化加加HClHCl溶解，加热蒸干（除残留溶解，加热蒸干（除残留HClHCl）残渣加水溶解
37、，调残渣加水溶解，调pHpH，转移至比色管中，转移至比色管中按第一法检查按第一法检查n3 3、注意事项：、注意事项：n（1 1）炽灼温度：）炽灼温度：500-600500-600。n（2 2）炽灼残渣加硝酸处理后，必须）炽灼残渣加硝酸处理后，必须蒸干、除尽氧化氮。蒸干、除尽氧化氮。n（3 3）做空白对照。）做空白对照。n（4 4）含钠盐或氟的有机药物改用铂）含钠盐或氟的有机药物改用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿。坩埚或硬质玻璃蒸发皿。n第三法：硫化钠法第三法：硫化钠法n适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸药物。适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸药物。PbPb2+2+S+S2-2-PbS PbSn1 1、原理
38、：在碱性介质中，以硫化钠、原理：在碱性介质中，以硫化钠为显色剂，使为显色剂，使PbPb2+2+生成生成PbSPbS微粒的混悬微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。后所呈颜色比较。n2 2、方法：、方法：n取供试品适量，加取供试品适量，加氢氧化钠氢氧化钠试液试液5ml5ml与水与水20ml20ml溶解后，置纳氏比色管中，加溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠硫化钠试液试液5 5滴，摇匀，与一定量的标准铅溶液滴，摇匀，与一定量的标准铅溶液同样处理后的颜色比较，不得更深。同样处理后的颜色比较，不得更深。n3 3、注意：、注意：n硫化钠试液对玻璃有腐蚀性
39、，临用新制。硫化钠试液对玻璃有腐蚀性，临用新制。五、五、砷盐检查法砷盐检查法 引入：生产过程中无机试剂引入：生产过程中无机试剂n古蔡法古蔡法n二乙基二硫代氨基甲酸银法（二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDCAg-DDC）n次次磷酸法磷酸法n（一）古蔡（一）古蔡（GutzeitGutzeit）氏法）氏法n1 1、原理：金属锌与酸作用产生新生态、原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具的氢，与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生生黄色至棕色的砷斑黄色至棕色的砷斑，与一定量标准，与一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较，判断供试砷
40、溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中坤盐是否符合限量。品中坤盐是否符合限量。n2 2、装置：、装置：180mm80mmEDC醋酸铅棉花醋酸铅棉花BAA A、100ml100ml标准磨口锥形瓶标准磨口锥形瓶B B、中空的标准磨口塞、中空的标准磨口塞C C、导气管、导气管D D、具孔的有机玻璃旋塞、具孔的有机玻璃旋塞E E、中央具有圆孔（孔径、中央具有圆孔（孔径6.0mm6.0mm）的有机玻璃旋塞盖）的有机玻璃旋塞盖溴化汞试纸溴化汞试纸n3 3、方法：、方法：n导气管中装入醋酸铅棉花导气管中装入醋酸铅棉花n旋塞顶端放溴化汞试纸旋塞顶端放溴化汞试纸n标准砷斑的制备标准砷斑的制备n样品砷斑的制备样品砷斑
41、的制备n4 4、反应条件：、反应条件：n（1 1）标准砷溶液：）标准砷溶液：1g/ml1g/ml。n（2 2）标准砷斑：）标准砷斑：2ml2ml标准砷溶液。标准砷溶液。n（3 3）醋酸铅棉花：吸收硫化氢。）醋酸铅棉花：吸收硫化氢。H H2 2S+Pb(Ac)S+Pb(Ac)2 2 PbS PbS n（4 4）碘化钾及氯化亚锡的作用。碘化钾及氯化亚锡的作用。AsO43-+2I-+2H+AsO33-+I2 +H2O AsO43-+Sn2+2H+AsO33-+Sn4+H2O I2 +Sn2+2I-+Sn4+4I-+Zn2+ZnI42-AsO43-AsO33-AsH3慢快 KI SnCl2将五价砷还原
42、为三将五价砷还原为三价砷，价砷，加快反应速度加快反应速度53抑制锑化氢的生成抑制锑化氢的生成促进促进AsHAsH3 3的生成的生成形成锌锡齐形成锌锡齐，去极化，使氢气均匀连续产生，去极化，使氢气均匀连续产生碘化钾及氯化亚锡的作用碘化钾及氯化亚锡的作用n5 5、注意事项：、注意事项：n（1 1）供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫）供试品为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐酸盐等还原剂，先加硝酸处理。等还原剂，先加硝酸处理。n（2 2）供试品）供试品为铁盐，先加酸性氯化亚锡。为铁盐，先加酸性氯化亚锡。n（3 3）环状）环状结构有机结构有机药物，需经有机破坏。药物，需经有机破坏。n（5 5）含锑药物，改用白
43、田道夫法。）含锑药物，改用白田道夫法。n（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法n1 1、原理：原理：金属金属锌与酸作用，产生新生态的氢，与微量砷锌与酸作用，产生新生态的氢，与微量砷盐反应，生成具有挥发性的盐反应，生成具有挥发性的砷化氢砷化氢；砷化氢砷化氢遇二乙基二硫代氨基甲酸银，使其还原遇二乙基二硫代氨基甲酸银，使其还原产生产生红色的胶红色的胶态银态银；用用目视目视比色法比色法或在或在510nm510nm波长处测定波长处测定吸收度；吸收度；与与一定量标准砷溶液用同法处理后得到的有色一定量标准砷溶液用同法处理后得到的有色溶液进行比较。溶液进行比较。n2 2、装置：、装置：1
44、8080CBAD105.0ml刻线刻线醋酸铅棉花醋酸铅棉花A A、100ml100ml标准磨口锥形瓶标准磨口锥形瓶B B、中空的标准磨口塞、中空的标准磨口塞C C、导气管、导气管D D、平底玻璃管、平底玻璃管n3 3、方法：、方法：n导气管中装入醋酸铅棉花导气管中装入醋酸铅棉花nD D管中管中加入加入Ag-DDCAg-DDC试液试液5ml5mln标准砷对照液的制备标准砷对照液的制备n样品砷溶液的制备样品砷溶液的制备n白色背景上，从白色背景上，从D D管上方向下管上方向下观察比较，观察比较，或或在在510nm510nm波长处波长处测定吸光度测定吸光度n4 4、注意事项：、注意事项：n（1 1）A
45、sAs浓度：浓度：1g/40ml-10g/40ml 1g/40ml-10g/40ml范围内范围内n（2 2）有机碱吸收反应中产生的）有机碱吸收反应中产生的HDDCHDDC：USP USP用吡啶用吡啶 ChPChP用三乙胺用三乙胺-氯仿（氯仿（1.8:98.21.8:98.2）n（3 3）实验条件下，）实验条件下，500g500g锑锑不不干扰测定干扰测定n（三）白（三）白田道田道夫法夫法n原理：氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原原理：氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液用同法处理后的颜色比较，可控溶液用同法处理后的颜色比较，可控制供试品中的砷量。
46、制供试品中的砷量。n（四）（四）次磷酸法次磷酸法n原理原理：盐酸酸性溶液中，次磷酸还：盐酸酸性溶液中，次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷，与一定量原砷盐为棕色的游离砷，与一定量的标准砷溶液用同法处理后所显颜的标准砷溶液用同法处理后所显颜色比较，控制供试品中砷。色比较，控制供试品中砷。NaHNaH2 2POPO2 2+HCl H+HCl H3 3POPO2 2+NaCl+NaCl 3H 3H3 3POPO2 2+H+H3 3AsOAsO3 3 3H 3H3 3POPO3 3+2As+2Asn恒重恒重(ChP2010)(ChP2010)：除除另有规定处，系指供试品连续两另有规定处，系指供试品连续两次干燥
47、或炽灼后的称重的差异在次干燥或炽灼后的称重的差异在0.3mg0.3mg以下以下的的重量；重量；干燥干燥至恒重的第二次及以后各次称至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥重均应在规定条件下继续干燥1 1小时小时后后进行；进行；炽炽灼至恒重的第二次称重应在继续灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼炽灼30min30min后进行。后进行。六、六、干燥失重测定法干燥失重测定法n干燥失重干燥失重：指药品在规定的条件下，：指药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示。经干燥后所减失的量，以百分率表示。n检查：检查：水分及挥发性物质水分及挥发性物质。n方法：方法：常压常压恒温恒温干燥法干燥法
48、 减压干燥法与恒温减压干燥法减压干燥法与恒温减压干燥法 干燥剂干燥法干燥剂干燥法n（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法n适用：适用：受热较稳定受热较稳定的药物。的药物。n1 1、方法：、方法：供试品供试品恒重恒重称量瓶称量瓶105105干燥干燥干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重供试品供试品100100n2 2、注意事项：、注意事项：n（1 1）供试品平铺于扁形称量瓶中，厚）供试品平铺于扁形称量瓶中，厚度不超过度不超过5mm5mm。大颗粒结晶药物，应先。大颗粒结晶药物，应先研细至粒度约研细至粒度约2mm2mm。n（2 2）含较多结晶水的药物，在）含较多结晶水的药物，在105105不不易除去，可
49、提高干燥温度。易除去，可提高干燥温度。n（3 3）含有较大量水分，熔点又较低的）含有较大量水分，熔点又较低的药物，采用先于药物，采用先于40-5040-50加热，使结晶加热，使结晶水缓缓释去，然后逐渐升高温度，在水缓缓释去，然后逐渐升高温度，在105105干燥至恒重。干燥至恒重。n（4 4）易吸湿、或受热发生相变而达不）易吸湿、或受热发生相变而达不到恒重的药物，采用一定温度下、干燥到恒重的药物，采用一定温度下、干燥一定时间所减失的重量代表干燥失重。一定时间所减失的重量代表干燥失重。n（5 5）供试品为膏状物，应先取一含洗）供试品为膏状物，应先取一含洗净粗砂粒及一小玻棒的称量瓶于规定条净粗砂粒及
50、一小玻棒的称量瓶于规定条件下干燥至恒重，然后称入一定量的供件下干燥至恒重，然后称入一定量的供试品，用玻棒搅匀、干燥，干燥过程中试品，用玻棒搅匀、干燥，干燥过程中搅拌数次，促使水分挥发，直至恒重。搅拌数次，促使水分挥发，直至恒重。n（二）减压干燥法与恒温减压干燥法（二）减压干燥法与恒温减压干燥法n适用：适用：熔点低或受热分解熔点低或受热分解的药物。的药物。n相对于常压，减压条件下干燥温度降低、相对于常压，减压条件下干燥温度降低、干燥时间缩短。干燥时间缩短。n方法：减压干燥器或恒温减压干燥箱方法：减压干燥器或恒温减压干燥箱 压力控制在压力控制在2.67kPa(20mmHg)2.67kPa(20mm