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1、解热镇痛和非甾体抗炎药解热镇痛和非甾体抗炎药授课教案授课题目：解热镇痛和非甾体抗炎药授课时间:2017年7月20日授课类型：理论课教学目标:掌握解热镇痛抗炎药的结构类型掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬化学名称、理化性质及用途熟悉解热镇痛抗炎药的作用机理，芳基丙酸类药物的构效关系重点与难点:选择性钙通道阻滞剂的分类及其代表药物；硝苯地平结构、临床应用、合成路线及二氢吡啶类药物的构效关系教学手段:幻灯片教时安排：2学时教学过程：1 导入 同学们，我们这节课要学习的内容是解热镇痛和非甾体抗炎药。2 内容解热镇痛抗炎药概述 首先，我们从字面可以了解到这类药物包含三重作用，分别是解热、镇痛和
2、抗炎.这类药物产生解热作用的原因是其能作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热病人的体温调节至正常，但对正常人的体温不产生影响.镇痛作用是说这类药物可用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等钝痛的治疗。炎症是机体对感染的一种防御机制，当阻滞损伤或发炎时，局部产生释放炎性介质和致痛物质。在一系列炎性介质中,前列腺素本身具有致痛作用,并能增强其他致痛物质的致痛作用，使疼痛加重.有研究表明，前列腺素在体内经花生四烯酸代谢产生。其代谢途径如图所示.从图中可以看出，花生四烯酸在环氧化酶的催化下生成前列腺素G2，前列腺素G2在前列腺素过氧化酶的作用下生成前列腺素H2，又在前列腺素异构酶的作用下生成前列腺素
3、.那么解热镇痛抗炎药能够作用于花生四烯酸环氧化酶抑制剂，从而抑制前列腺素的产生，从而达到解热镇痛抗炎的目的。COX2选择性抑制剂 由于前列腺素对胃粘膜和十二指肠粘膜具有保护作用，而目前临床上应用的解热镇痛抗炎药大多缺乏选择性,给药后既抑制了炎症部位前列腺素的生成，又抑制了胃粘膜的前列腺素的生成，因此病人长期或大量使用解热镇痛抗炎药会导致消化道溃疡、出血甚至穿孔等严重副反应。20世纪90年代,人们发现花生四烯酸的环氧化酶抑制剂存在两种亚型,原生型的前列腺素环氧化酶和诱发型的前列腺素，而传统解热镇痛药的胃肠道副作用与其抑制COX-1有关，而抗炎活性与其抑制COX2有关。因此，COX-2已成为开发新
4、型解热镇痛抗炎药的靶点，而COX2选择性抑制剂已成为近年来解热镇痛抗炎药研究开发的热点之一。钙通道阻滞剂的分类解热镇痛抗炎药根据其作用效果大致可以分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。解热镇痛药根据其结构不同主要分为水杨酸类,其代表药物是阿司匹林；酰化苯胺类，其代表药物是对乙酰氨基酚；和吡唑酮类,其代表药物是安乃近.非甾体抗炎药根据其结构不同主要包括芳基烷酸类，代表药物是吲哚美辛和布洛芬，1,2-苯并噻嗪类，其代表药物是吡罗昔康，还有其他类，包括萘丁美酮、依托度酸、塞来昔布和罗非昔布等药物。水杨酸类解热镇痛药（阿司匹林）(重点学习）首先来学习水杨酸类解热镇痛药.这类解热镇痛药的代表药物是阿司匹林.阿司
5、匹林的结构很简单,是以苯环为基本骨架，甲酸为官能团，甲酸邻位上的乙酰氧基位取代基，因此阿司匹林的化学名就是2乙酰氧基苯甲酸。对于阿司匹林的物理性质，大家看一下,做一个简单的了解就可以了。下面我们对水杨酸类药物的发现做一个简单的了解。最早在公元前15世纪，就有关于咀嚼柳树皮能够缓解疼痛的描述，但是当时由于条件有限，并不知道是哪种成分起到了镇痛的作用。到了1838年，人们从植物中提取出了水杨酸。到了1860年，Kolbe首次通过化学方法合成了水杨酸，从此开辟了一条大量、廉价生产水杨酸的道路。1875年，水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用，1886年水杨酸苯酯应用于临床。乙酰水杨酸早在1853年就被
6、合成出来,但直到1899年才开始药用。阿司匹林的合成是以水杨酸为原料，在酸催化下经乙酸酐酰化制得。该反应在室温下反应速率很慢，工业上为避免引入硫酸杂质，用乙酸做催化剂，升温到70-80进行反应.在这个反应过程中,控制温度也很重要，因为一旦温度过高，就会产生水杨酸自身缩合的产物，影响反应的产率和产物的纯度。我们从阿司匹林的合成反应式中可以看出，若反应过程中有未反应完的水杨酸，或者在贮存的过程中阿司匹林发生水解，就会在产物中引入水杨酸.因此水杨酸是阿司匹林原料药中的主要杂质。那么如果有游离的水杨酸存在，可采用与三价铁盐产生紫堇色来检查。本品具有较强的解热镇痛作用和抗炎抗风湿作用,临床上用于感冒发烧
7、、头痛、神经痛、肌肉痛和痛经等,是风湿热及活动型风湿痛的首选药物.事实上，除了解热镇痛作用，阿司匹林还可以降低心脏病发作、癌症、中风、糖尿病等的风险。以前美国有一句俚语,说一天一个苹果，医生远离我.现在人们会说，一天一片阿司匹林,医生远离我。阿司匹林的副作用主要有对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指肠出血等症.因此将阿司匹林制成盐、酰胺或酯.酰化苯胺类解热镇痛药第二类解热镇痛药是酰化苯胺类解热镇痛药，代表性药物是对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚的结构也很简单，以苯环为基本骨架，酚羟基酰胺为官能团，那么氮原子上连接的基团就成了取代基，氮原子上首先连一个苯环，苯环的四位上连接一个羟基,所以对乙酰氨基
8、酚的化学名就是N（4羟基苯基)乙酰胺。物理性质稍作了解就可以.下面我们来一起了解一下对乙酰氨基酚的发现过程。早期酰化苯胺类解热镇痛药的代表药物是乙酰苯胺。在1886年发现乙酰苯胺具有很强的解热镇痛作用并在临床上使用，称为退热冰。但后来发现其毒性过大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性可降低，在1887年合成非那西丁,它对头疼、发热、风湿痛、神经痛、痛经等效果显著，曾广泛应用于临床。但后来发现非那西丁对肾有持续的毒性并可导致胃癌并对视网膜产生毒性。1893年，对乙酰氨基酚作为一种解热镇痛药上市，临床上用于发热、头痛、风
9、湿痛、神经痛及痛经等,其毒性低于非那西丁。在对乙酰氨基酚上市50年后发现对乙酰氨基酚是乙酰苯胺和非那西丁在体内的代谢产物.本品具有较强的解热镇痛作用，但无抗风湿作用,这可能是该药只能抑制中枢神经系统的前列腺素的合成,而不能抑制外周组织的前列腺素合成的结果.临床上用于发热、头痛、神经痛和痛经等。吡唑酮类解热镇痛药第三类解热镇痛药是吡唑酮类，代表药物是安乃近。对于安乃近这个药物，我们做一个了解就可以了.首先我们来看一下安乃近的命名。在安乃近的命名中，以甲烷磺酸钠为官能团，以吡唑环为基本骨架，首先对吡唑环进行编号，在吡唑环的编号中，氮原子编首位,然后依次进行编号。根据取代基的优先次序，安乃近的化学名
10、是（2,3-二氢-1,5-二甲基3-氧代-2苯基-1H吡唑4-基)甲氨基甲烷磺酸钠盐水合物。对于它的物理性质也是做一个简单的了解就可以了.安乃近解热镇痛作用强、快而持久。因其水溶性大，可制成注射液使用,但长期使用易引起白细胞减少、粒细胞缺乏症，故应谨慎使用。芳基烷酸类非甾体抗炎药 芳基烷酸类非甾体抗炎药的代表药物有吲哚美辛和布洛芬。首先来看吲哚美辛，吲哚美辛的命名以吲哚环为基本骨架，吲哚环上3位的乙酸位基本骨架，其他取代基根据优先次序进行命名，因此吲哚美辛的化学名就是2-甲基-1（4-氯苯甲酰基）-5甲氧基-1H吲哚3乙酸。对于其物理性质,还是简单做一个了解。吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的
11、刺激作用较大，对肝脏和造血系统亦具有损害作用.此外,还可产生中枢神经神经症状，如头痛、眩晕、偶见精神异常等。布洛芬是芳基烷酸类的一个重点药物.首先来看它的命名.布洛芬的命名，首先以苯环为基本骨架结构，以乙酸为官能团，根据取代基的优先次序，布洛芬的命名就是甲基4-（2-甲基丙基）苯乙酸。物理性质还是简单做一个了解就可以了。布洛芬具有光学活性,临床使用消旋体。适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等.1,2苯并噻嗪类非甾体抗炎药第二类非甾体抗炎药是1，2-苯并噻嗪类,其代表药物是吡罗昔康。这个药物我们也是做一个简单的了解就可以了。化学名是2-甲基-4-羟基-N-（2吡啶基）-
12、2H1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物，物理性质为类白色或微黄绿色的结晶粉末；无臭，无味.在氯仿中易溶，丙酮中略溶，乙醇或乙醚中微溶,在水中几乎不溶;在酸中溶解，碱中略溶。熔点：198-202.还有其他类的非甾体抗炎药包括萘丁美酮，依托度酸，塞来昔布,罗非昔布。萘丁美酮是芳基烷酸类酸性抗炎药的前体药物，胃肠道副作用小，原药无环氧化酶抑制活性,经肝脏代谢后的产物是选择性环氧化酶抑制剂。依托度酸的抗炎镇痛作用与阿司匹林相当，但它选择性的抑制环氧化酶2,副作用较小.塞来昔布和罗非昔布也是环氧化酶2选择性抑制剂，毒副作用较小.3 总结好了同学们，我们这节课主要讲的是解热镇痛和非甾体抗炎药。通过学习，我们知道,解热镇痛抗炎药根据其作用效果大致可以分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。解热镇痛药根据其结构不同主要分为水杨酸类，其代表药物是阿司匹林;酰化苯胺类,其代表药物是对乙酰氨基酚；和吡唑酮类,其代表药物是安乃近。非甾体抗炎药根据其结构不同主要包括芳基烷酸类，代表药物是吲哚美辛和布洛芬，1，2-苯并噻嗪类，其代表药物是吡罗昔康,还有其他类，包括萘丁美酮、依托度酸、塞来昔布和罗非昔布等药物。 通过这节课的学习，有这样两道练习题大家来完成一下(如幻灯片所示），下课!