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1、癌性疼痛的规范化治疗录1癌痛现状2癌痛的治疗原则3癌痛的合理药癌痛现状由癌症本身或诊治过程引起的疼痛，以及与癌症有相关性的疼痛，统称癌痛癌痛产的影响是个恶性循环的过程身 欲不振，营养不良 睡眠障碍，消瘦 作能下降或丧失 活动能下降 免疫低下，易感染 疾病进展 药物的依赖感，对家过度依赖 丧失尊严 疼痛导致焦虑等负性情绪 痛域下降 疼痛导致对肿瘤的过度医疗 浪费医疗资源加重疼痛感受疼痛恶性循环向亲友、环境辐射“痛苦”约三分之（32.6）的医评估患者的疼痛，85.5从未或偶尔治疗患者的癌性疼痛1有研究表明，在中国的癌症患者中，57.1%有经常发作或持续性癌痛，28.2%有7分的重度癌痛，70%未得
2、到规范化治疗，45.8%认为经过治疗后，癌痛并没有得到很好的缓解21.Zhang Q, Yu C, Feng S, et al. Physicians Practice, Attitudes Toward, and Knowledge of Cancer Pain Management in ChinaJ. Pain Medicine, 2016, 16(11):2195-2203. 2.Dhingra L, Lam K, Homel P, et al. Pain in underserved community-dwelling Chinese American cancer patient
3、s: demographic and medical correlatesJ.Oncologist, 2011, 16:523-533 .癌痛现状新诊断患者1,2积极治疗期1,2癌症晚期1,2完成治疗患者325%33%75%33%流病学：癌痛现状分严峻1. Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain. 6th ed. 2008.2. Clinical Practice Guidelines in Oncology for Adult Cancer Pain. V. 1.2010. 3. v
4、an den Beuken-van Everdingen MH, et al. Ann Oncol. 2007;18: 1437-1449.癌痛现状合理选择药物仍存在问题RightTimeRightDoseRightDrugRightRouteRightPatient阿类药物是中重度癌痛的线药物，合理使尤为重要NSAIDs辅助药物强阿弱阿增强信，提对肿瘤治疗的顺应性患者活质量迅速得到改善使肿瘤治疗的结局更好2018年全球次CA连发2篇章阐述缓解疼痛在癌症治疗中的必要性癌症患者疼痛的现代管理案针对医务作者癌症患者的疼痛管理针对患者1.Scarborough BM, Smith CB. Optim
5、al pain management for patients with cancer in the modern era. CA Cancer J Clin. 2018 Mar 30.2. Pain management for patients with cancer. CA Cancer J Clin. 2018 Mar 30. doi: 10.3322/caac.21454.充分的疼痛评估和癌痛管理，对提肿瘤患者活质量和治疗结局关重要2019版WHO关于成和少年癌痛的药物治疗和放射治疗管理指南疼痛缓解和姑息治疗是项基本权和全健康覆盖的必要部分在癌症患者病程早期引姑息治疗，通过在癌症治疗
6、的同时开展以为本的疼痛管理，则可以在疼痛症状管理获得更好的疗效癌痛治疗使肿瘤患者获益增强信，提对肿瘤治疗的顺应性患者活质量迅速得到改善使肿瘤治疗的结局更好疼痛管理关于加强肿瘤规范化诊疗管理作7号（2016.3.22）癌痛现状云南省调查数据填写该问卷的医中，39.55%来源于三甲医院，41.81%来源于甲医院，定程度上能反映前云南癌痛控制现状轻度疼痛患者中，即释和缓释例较中重度疼痛患者中缓释剂型占据优势重度疼痛患者中，即释针剂占27.68%癌痛现状云南省调查数据轻度癌痛患者，基本都能控制到良好及以上中度疼痛患者过半数能控制到满意重度疼痛患者接近半只能控制到般平癌痛现状云南省调查数据90%参与调研
7、的医认为及早控制疼痛常重要，镇痛治疗甚与抗肿瘤治疗具有同样的重要地位1.作员疼痛管理知识不, 61.40%2.患者不愿服阿样物质, 62.20%3.疼痛评估和管理不充, 63.00%最常的三种疼痛管理困难原因癌痛现状云南省调查数据录1癌痛现状2癌痛的治疗原则3癌痛的合理药癌痛的诊断三阶梯镇痛案及原则（1986）?按阶梯给药?服选?按时给药?个体化给药?注意具体细节阿类药物辅助药物弱阿类药物阿类镇痛药辅助药物强阿类药物阿类镇痛药辅助药物疼痛消失疼痛消失疼痛消失轻度轻度轻度疼痛疼痛疼痛中度中度中度重度重度重度World Health Organization: Cancer Pain Relief
8、 With a Guide to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1996修正的WHO阶梯镇痛原则PCA是四阶梯 优选式之低剂量强阿药物治疗中度疼痛2012年ESMO 癌痛管理临床实践指南2012年EAPC 阿类药物癌痛治疗指南2018年NCCN 成癌痛指南疼痛评分4分，可以选择强阿类药物低剂量第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）可作为第阶梯（如可待因或曲多）的替代药物考虑低剂量的强阿药物联合阿类镇痛药作为弱阿药物的替代药物Pain4分（中重度疼痛），建议吗啡滴定羟考酮低剂量（20mg/d）单独或与对酰氨基酚联合使时为2阶梯阿类药物吗 啡低剂量（30
9、mg/d）使时为2阶梯阿类药物患者应答率（%）低剂量吗啡组在中度疼痛控制有显著优势：低剂量吗啡治疗组的118例患者中，88.2%的患者疼痛减轻20%，弱阿类药物治疗组的122例患者中，54.7%的患者疼痛减轻20% (P 0.001)。两组癌痛控制主要结果较中度癌痛低剂量强阿类药物VS弱阿类药物ESAS：埃德蒙顿症状评估量表，数字0-10评估过去24h内患者9个的症状，0表示症状，10表示症状最严重；数字0-90评估过去24h患者9个的总体表现。低剂量吗啡治疗组患者般总体情况（ESAS评分）好于弱阿类药物治疗组。*P0,001 ；*P=0.03；#P=0.01*中度癌痛低剂量强阿类药物VS弱阿
10、类药物不良反应除了头晕，两组间阿类药物相关的其它副作显著性差异。中度癌痛低剂量强阿类药物VS弱阿类药物国家卫健委癌症疼痛诊疗规范（2018年版）按阶梯药 指应当根据患者疼痛程度，有针对性地选不同性质、作强度的镇痛药物。 在使阿类药物治疗的同时，适当地联合应甾体类抗炎药物，可以增强阿类药物的痛效果，并可减少阿类药物量。录1癌痛现状2癌痛的治疗原则3癌痛的合理药?甾类抗炎药（NSAIDs）:对酰氨基酚、塞来昔布等?麻醉性镇痛药（Opioids ）： - 弱阿类：曲多、可待因、复制剂 - 强阿类：吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮?抗抑郁药（Antidepressants）：阿替林、帕罗汀、拉法
11、?镇静催眠抗焦虑药（Anxiolytics）：安定、氟哌啶醇?激素（Steoids）：地塞松、强的松、强的松、氟美松?抗癫痫药：加巴喷丁、普瑞巴林、卡平?其他药物：氯胺酮（Ketamine） 、可乐定（Clonidine）等临床常镇痛药物常NSAIDs/APAP药物分类药物举例杨酸类阿司匹林、氟尼柳对氨基酚衍物对酰氨基酚吲哚酸类吲哚美、舒林酸、依托度酸邻氨基苯甲酸类甲芬那酸、甲氯芬那酸异芳酸类托美丁、酮咯酸、双氯芬酸芳丙酸类布洛芬、萘普、诺洛芬、酮洛芬、氟洛芬、奥沙普秦烯醇酸类（昔康类）吡罗昔康、美洛昔康烷酮类奈丁美酮考昔类（昔布类）（COX-2 选择性抑制剂）塞来考昔、伐地考昔*罗考昔，20
12、04年930因为管安全性问题从市场撤出；帕瑞考昔，为伐地考昔前药，主要于术后镇痛，可静脉注射，主要在欧盟国家，美国FDA拒绝准；艾托考昔，临床期应管事件发率；鲁拉考昔，主要于关节疼痛。后三种药物应注意管不良反应。合理药常NSAIDs/APAP?阿类药物未耐受患者的疼痛处理中新增：对于所有级别的疼痛，考虑对酰氨基酚或甾体类抗炎药（NSAIDs） 2017年NCCN指南中指出：对酰氨基酚对于肝功能正常的成年患者，650 mg q4h或1g q6h（每最剂量4g/d）。对于期服对酰氨基酚的患者，考虑到其肝脏毒性，建议限制每最剂量为3g/ d或更低。? 2015版中华共和国药典：对酰氨基酚服剂量不能超
13、过1.5g/d，连续服不能超过10天。 中国癌症疼痛诊疗规范（2018版）：对酞氨基酚1.5g / dNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Adult Cancer Pain.Version 1.2017 March 20, 2017合理药NSAIDs/APAP阿类药物是癌痛治疗的基2017年NCCN ：阿类药物是中重度疼痛的基本药物。2011版癌症疼痛诊疗规范：阿类药物是中、重度疼痛治疗的选药物。疼痛管理的标强调疼痛管理的4A，s：优化镇痛、优化常活动、最的不良反应、避免不恰当药。2017年NCCN修订：
14、适当的镇痛剂量是指在整个药期间既能充分镇痛不可耐受的不良反应的最低剂量。尽管治疗癌痛的药物及药物疗法多种多样，但是在所有的痛治疗法中，阿类镇痛药物是癌痛治疗必不可少的药物对中重度癌痛病，阿类镇痛药物具有法取代的基地位对于慢性中重度癌痛患者，阿类药物也是主要治疗选择吗啡、羟考酮、芬太尼是前临床使最泛的强阿药物辅助镇痛药物及不良反应的预防与处置是镇痛案的重要组成部分阿类药物在癌痛治疗中的地位合理选择阿类药物很关键疾病情况疼痛评估疼痛特点药物特点最佳镇痛药的选择取决于疼痛强度、现的镇痛治疗和伴随疾病? 常阿类药物? 阿类药物转换：镇痛和副作之间更好的平衡?若副作明显，可更换为等效剂量的其他阿类药物?
15、服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不? 吗啡? 羟考酮?芬太尼? 应该个体化确定阿类药物的起始剂量，给药频率，并进滴定。? 由于基因多态性，不由于基因多态性，不由于基因多态性，不同群及个体间阿同群及个体间阿同群及个体间阿类药物转运蛋功能类药物转运蛋功能类药物转运蛋功能的差异、靶受体对相的差异、靶受体对相的差异、靶受体对相同药物的敏感性差异同药物的敏感性差异同药物的敏感性差异及药物代谢酶活性的及药物代谢酶活性的及药物代谢酶活性的差异，药物治疗癌症差异，药物治疗癌症差异，药物治疗癌症疼痛疗效存在很个疼痛疗效存在很个疼痛疗效存在很个体差异。体差异。体差异。癌痛合理药分类
16、标准类别药物举例药物来源天然阿物碱吗啡半合成羟考酮，丁丙诺啡完全合成芬太尼，哌替啶药效强弱弱阿类药物可待因，氢可待因，右丙氧酚等强阿类药物吗啡，羟考酮，美沙酮，芬太尼，氢吗啡酮，哌替啶，丁丙诺啡等药物与受体结合的动学完全激动剂（镇痛封顶效应）吗啡，羟考酮，可待因，芬太尼，美沙酮部分激动剂（有封顶效应）丁丙诺啡激动拮抗剂（有封顶效应）喷他佐，布托啡诺，纳布啡，地佐等完全拮抗剂纳洛酮，纳曲酮，去甲纳曲酮等合理药阿类药物较盐酸羟考酮缓释硫酸吗啡缓释芬太尼透贴剂起效时间1时之内2-3时8-12时剂型服剂服剂贴剂剂量滴定滴定便使中剂量调整便起效慢不易滴定结合受体（+）， （+） （+）， （+） （+）
17、， （+） 副作恶、呕吐、便秘较低、呼吸抑制轻恶、呕吐、便秘、呼吸抑制轻恶、呕吐、便秘、有呼吸抑制适应证中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐NCCN线选重度癌痛标准阿耐受的患者，法服患者肝功能不全禁于中重度肝功能障碍禁于严重肝功能障碍必要时可减量肾功能不全禁于重度肾功能障碍慎于严重肾衰必要时可减量肠道梗阻禁忌禁忌慎慢性便秘禁忌禁忌慎前列腺肥慎禁忌慎?与吗啡，芬太尼相，羟考酮对受体亲和更强， 受体与内脏痛、神经病理性疼痛相关Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors合理药强阿类较羟考酮是种半合成蒂巴因衍物
18、，强阿药物，可与及受体结合，但 与受体亲和更强服药吸收较充分，吸收乎不受物种类及胃肠道pH的影响和扰具有较的服物利度(50%-87%)，与其他阿类药物相，其服 物利度有明显优势, I相代谢CYP3A4年龄及性别对羟考酮控释的药效作影响不服即释剂消除半衰期3.2h，控释剂为4.5-8h，达峰时间分别为1.6h和2- 3h临床常阿类药物 羟考酮合理药芬太尼?芬太尼透贴在使前，应当先进短效阿类药物的滴定直疼痛良好控制。?贴剂不推荐于需要频繁调整剂量的不稳定疼痛患者，应当于阿耐受患者。?避免芬太尼贴剂使的部位和周边暴露在热源下。温度升使芬太尼释放加速，会导致剂量过量和死亡。?芬太尼贴剂不能剪开或刺破。
19、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Adult Cancer Pain.Version 1.2017 March 20, 2017由于贴剂剂型身特点，多种因素影响芬太尼的稳定吸收，可能导致芬太尼药浓度波动影响因素包括：A肤部位在肤较厚处(80m) 与平均厚度处相，浆浓度低1/3；贴在较薄部位(20 m) 与平均厚度处相，浆浓度5倍1B体温或外界温度温度增增加肤渗透性，增强芬太尼的代谢及消除1；药代动学模拟研究显示，患者体温40时，芬太尼药浓度可升约33%3C肤表情况肤化程度、pH 值、种属及对贴膜加压等因
20、素皆影响芬太尼经吸收使药代学发改变1贴前清洁肤时若使肥皂、溶剂或洗涤剂，会影响药物吸收2，直接影响痛效果1. 任娥. 芬太尼缓释透贴剂的临床药理学. 中国疼痛医学杂志. 2002;8(3):169-72.2. 陈晓丹, 芬太尼透贴剂的安全性及合理使. 中国医药导报,2011;8(12):8-9. 3. 罗素霞等. 芬太尼透贴治疗癌痛的临床观察. 中国肿瘤临床. 2000;27(11):8781. 合理药芬太尼C临床常阿类药物 氢吗啡酮吗啡的半合成衍物，名氢吗啡酮或双氢吗啡酮，纯受体及微弱的受体激动剂，镇痛疗效约为吗啡5-8倍物利度下约为78%经肝脏代谢、可溶性适于PCA 给药、蛋结合率低（8-
21、19%），II相代谢-经葡萄糖苷酸化相吗啡，不良反应较轻消除半衰期约3h，达峰时间为15m，约5m起效，维持约3-4h1974年次合成，纯受体激动剂，镇痛疗效约为吗啡1000倍与受体的结合具有饱和性、可逆性和特异性，受体结合是芬太尼7-10倍， 亲脂性2倍，时量相关半衰期下降7倍经肝脏代谢、代谢产物有两种:是N-去烃基化，是O-去甲基化。前者有镇 痛活性，约为舒芬太尼低1/10相芬太尼，不良反应较轻消除半衰期约160m，达峰时间为3-5m，约1.3-3m起效，维持约50m临床常阿类药物 舒芬太尼作机制相似，药理作叠加，剂量不容易掌握，不良反应发的种类和机率会增， 增加处理难度部分阿类药物都是通
22、过CYP3A4、CYP2D6代谢，合会导致药物相互作增加属于不规范药 联合药没有必要 合效类阿类药物增加不良反应可以通过增加单阿药物的剂量来实现疼痛的理想控制没有任何个权威指南这样推荐，也没有循证持，旦出现问题，易引起医疗纠纷ARMSTRONG,et al. Psychosomatics 2009;50:169176两种效阿类药物可以联合使吗？癌痛合理药注意药物相互作?般原则中新增：“注意阿类药物与其他具有镇静作药物（例如苯氮卓类药物）联?注意：两种药物联时要特别关注联合药抑制了中枢神经系统叠加效应。医师在确定治疗案时应注意可能的药物-药物的相互作。NCCN Clinical Practice
23、 Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Adult Cancer Pain.Version 1.2017 March 20, 2017癌痛合理药注意药物相互作? 2016年831美国品和药物管理局（FDA）警告：阿类药物和苯氮卓类药物联合应抑制了中枢神经系统，从导致了严重的副作，包括呼吸缓慢或呼吸困难，甚死亡。?联合应时要尽可能限制每种药物的剂量和持续时间，同时能达到预期的临床效果。（尽可能不剂量和时间进联合维持使）?如果患者已经服了阿类药物和苯氮卓类药物或其它抑制中枢神经系统的药物，要联系和咨询专业医护专业员，是否有必要继续联合使。不推荐药物：哌替啶
24、、混合-激动剂拮抗剂（喷他佐、布托啡诺）。?哌替啶不推荐于癌性疼痛管理：由于其代谢产物去甲哌替啶的中枢神经系统毒性作。?混合激动剂拮抗剂治疗癌症疼痛的作有限；它们不能与阿类激动药联合使。?激动剂转换为激动拮抗剂可能导致阿耐受患者出现戒断危象。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Adult Cancer Pain.Version 1.2017 March 20, 2017癌痛合理药不推荐药物合理药哌替啶?弱：镇痛作仅为吗啡的1/10?短：作时间仅2.5-3.5时?：体内代谢半衰期13-18时?注射给药：不符
25、合三阶梯痛原则，易产流弊?代谢物：肝脏代谢为去甲哌替啶，易在体内蓄积，脂溶性易于透过脑屏障，镇痛作弱，毒性增加1倍，易引起神经毒性，期使，对体危害严重- 轻者：烦躁、焦虑、肌颤、全身抽搐- 重者：癫痫发作- 脏：致命性毒性- 正性频率：率加快- 负性肌：肌收缩减弱，体位性低压- 注射部位：局部发炎硬化，组织重度纤维化辅助药物可增强阿类药物痛效果，或产直接镇痛作辅助镇痛药常于辅助治疗神经病理性疼痛、痛、内脏痛辅助药的种类选择及剂量调整需要个体化对待2三环类抗抑郁药于中枢性或外周神经损伤所致的麻样痛、灼痛该类药物也可以改善情绪和睡眠，如阿替林、度洛汀、拉法等1抗惊厥药药物于神经损伤所致的撕裂痛、放
26、电样疼痛及烧灼痛，如卡平、加巴喷丁、普瑞巴林中华共和国卫部(卫办医政发2011161号).临床肿瘤学杂志. 2012;17(2):153-158.合理药辅助药物药品常剂量药途径适应证主要不良反应质醇类 地塞松16-32 mg/d静脉脊髓压迫、神经受压、炎症、脉管阻塞性疼痛体重增加、胃溃疡、压、肿、易感染、兴奋、情绪不稳定2-4 mg/d服改善欲和情抗惊厥药 卡平300-600 mg/d服神经损伤撕裂痛、放电样痛、烧灼痛、化疗药外渗所致疼痛头晕、困倦、视模糊、复视、平衡障碍、髓抑制、肝损害、疹抗抑郁药 阿替林150-250 mg/d服增强阿类药效，改善情、便秘、视物不清、排尿困难、动过速 多虑平150-300 mg /d服增强阿类药效，改善情少 百忧解20-40 mg/qd服增强阿类药效，改善情偶有纳差、不安、失眠NMDA受体拮抗剂 右美沙芬10-20 mg/tid-qid服咳、神经痛，增强吗啡药效偶有头晕、头痛、困倦、纳差、便秘合理药辅助药物癌痛尚未得到充分治疗，合理选择药物仍存在问题中度疼痛可选低剂量的强阿，重度疼痛选强阿对于疼痛病情相对稳定的患者，可以考虑使阿类药物缓释制剂作为背景给药对特殊类型的癌痛可以考虑辅助药总结THANKS谢谢聆听