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1、北京大学临床肿瘤学院北京大学临床肿瘤学院胃肠肿瘤微创外科胃肠肿瘤微创外科刘茂兴刘茂兴2013-1-9结直肠癌肝转移外科治疗进展结直肠癌肝转移外科治疗进展结直肠癌肝转移概述结直肠癌肝转移概述u我国结直肠癌(CRC)发病率逐年上升（每年以每年以3.9速度增速度增）u 发病率随年龄增加上升，40-60岁高峰u 发病排位：肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌u 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌结直肠癌肝转移概述结直肠癌肝转移概述u50%的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移u 死亡的CRC肝转移患者中，2/3与肝转移相关1 Choti MA,Sitzmann JV,Tiburi MF,et a
2、l.Ann Surg 2002,235(6):759-766.治疗CRC肝转移对于改善CRC患者预后的极为关键结直肠癌肝转移行肝切除术结直肠癌肝转移行肝切除术作者作者年份年份手术死亡率手术死亡率5年存活率年存活率Fong19992.8%36%Minagawa20000.83%38%Choti20021%40%Beli20020%39.8%Jato20030%33%Fernandez20041%58%Abdalla20040%58%Pawlik20050.9%58%Wei20061.6%47%33%58%5cm 肝左右叶均有转移 转移灶距大血管 1cm 伴有肝外转移灶手术评估进展手术评估进展-可
3、切除标准传统手术切除标准注重肝传统手术切除标准注重肝内转移病灶的形态特征，这内转移病灶的形态特征，这些因素虽可影响远期存活，些因素虽可影响远期存活，但尚不足以成为手术禁忌但尚不足以成为手术禁忌8,9,108,9,10What will be removed 新的标准1：无肝外不可切除转移灶（包括原发灶）肝切除量 75%或至少保留2个相邻肝段残肝的出入肝血管及引流胆管无破坏肝功能A级无其他严重伴随疾病新的观点认为只新的观点认为只要能够要能够安全安全安全安全实施实施肝肝内外内外转移灶的转移灶的R0R0切除切除切除切除，仍能，仍能显著改善远期存显著改善远期存活活同时行CRC原发灶和肝内转移灶切除或术
4、前合并肝硬化的患者，肝切除量宜 50%What will remain1 Ulf Peter Neumann,et al.Dtsch Arztebl Int 2010;107(19):33542u临床危险评分(CRS）模型 原发灶周围淋巴结阳性 肝转移距原发灶根治术 1个 最大转移灶直径 5cm CEA 200 ng/ml 每项计1分，共5分；分值越大，复发率越高，存活期越短。u 5分患者的5年存活率 3个 肿瘤直径 5cm CEA 60 ng/ml 伴有肝外转移灶 B.反映肿瘤生物学指标：原发灶淋巴结阳性 原发灶病理低分化 C.反映肝转移灶手术的指标：非R0切除（切缘病理镜下阳性）“Basi
5、ngstoke预测指数预测指数”模型Rees等1采用“Basingstoke预测指数预测指数”对929例患者预后进行比较研究显示：指数为0的患者5年存活率高达64%中位存活7.4年 指数为7的患者5年存活率仅为2%中位存活0.7年1 Rees M,Tekkis PP,Welsh FK,et al.Ann Surg 2008;247(1):125-135 切除方式选择切除方式选择 1.楔形切除术 创伤小、并发症少、容易施行、但易残留 2.规则性肝切除 肝储备能力较强，手术时应尽可能切除所有转移灶切缘阴性率高，但创伤大，并发症多 3.全肝血流阻断技术 腔静脉受侵或邻近肝静脉和腔静脉交接处病灶外科手
6、术进展外科手术进展“切缘距离切缘距离”的争议的争议 u切缘阳性与术后早期复发、低存活期密切相关1 uR0切除患者中位存活时间远高于R1切除（46 vs.24月）2u旧：1998年Cady最早提出距离肿瘤1cm的切缘要求，并成为术前判断肿瘤能否切除的重要指标之一3u新：近年来研究发现切缘局部复发和远期存活与手术切缘距离均没有显著相关性，而与切缘是否阳性密切相关，切缘1cm的R0切除并不增加局部复发风险1 Pawlik TM,Scoggins CR,Zorzi D et al.Ann Surg,2005,241(5):715-722 2 Choti MA,Sitzmann JV,Tiburi MF
7、,et al.Ann Surg 2002,235(6):759-7663 Cady B,Jenkins RL,Steele GD et al.Ann Surg,1998,227(4):566-571“手术时机手术时机”的把握的把握 u争论焦点：同期手术 or分期手术？两者在远期存活率上无显著差异，但同期手术可减少手术并发症和死亡率，降低住院时间，可更早地进行化疗“手术时机手术时机”的把握的把握 u 同期手术要点：肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，残肝体积需大于50%切口宜选剑突至耻骨联合的正中切口？先行肝切除再行原发灶切除 患者的手术耐受能力“手术时机手术时机”的争议的争议 u 分期手术决
8、定因素：延期时限延期时限：原发灶根治术后4-6周，若此期间进行治疗（如化疗等）可延至3个月。急诊手术（如原发灶出血、梗阻或穿孔等）宜选分期手术。可根治的复发性CRC肝转移患者倾向于分期切除肝内转移灶。“手术时机手术时机”的争议的争议 同期转移率 8.526%可避免肝转移灶的进一步发展而失 去手术时机，术后恢复快，并发症少，可更 早行化疗。延期13月手术，病情不会出现大 的变化，生存率与同期手术无明显差异 有充分的时间进行术前评价，让转移灶充分显现，对于明确肝转移灶的数目、范围及确定治疗方案有意义。同期切除分期切除u 研究显示仅10-20%的CRC肝转移患者可在初次诊治时获得手术根治切除的机会。
9、u 为使更多患者从手术中获益，对于不可切除的CRC肝转移患者，应经多学科讨论，创造一切机会使之“转化转化”为可切除甚至R0切除手术。如何提高手术切除率如何提高手术切除率“转化转化”策略策略u 缩小肝内转移灶体积（术前化疗）u 减少肝实质损害（手术联合射频）u 增加功能性残肝体积（门静脉栓塞、二步切除）u u 化疗的总体反应率已由早期的20%提高到60%1u对不可切除的CRC肝转移患者，可提高手术“转化”率 Adam等报道1104例患者采用FOLFOX方案行术前化疗，138例（12.5%）不可切除患者获得手术切除机会，5年总存活率与直接切除患者比较无显著差异（33%vs.48%）2 Folpre
10、cht等联合西妥昔单抗+FOLFOX行术前化疗，可使切除率提高到42%，5年存活率达58%3 1 Adam R,Aloia T,Levi F,et al.J Clin Oncol,2007;25:4593-4602.2 Adam R,Delvart V,Pascal G,et al,Ann Surg.2004;240:644-657.3 Folprecht G,Gruenberger T,Hartmann JT,et al.Ann Oncol 2008;19(Suppl.8):168.缩小肝内转移灶体积缩小肝内转移灶体积-术前化疗u对可切除的CRC肝转移患者，可提高R0根治率 3年无瘤存活率增
11、加了7.3%（35.4%vs.28.1%）1。其中对术前化疗反应较高者，预后改善更为明显（高反应者37%vs.低或无反应者8%）2。u 有利于体内观察肿瘤对化疗的敏感性，可为术后化疗及预后判断提供参考。1 Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Lancet 2008;371:1007-1016.2 Allen PJ,Kemeny N,Jarnagin W,et al.J Gastrointest Surg 2003;7(1):109-117.缩小肝内转移灶体积缩小肝内转移灶体积-术前化疗u术前化疗弊端和对策 1.化疗相关肝毒性 奥沙利铂（肝窦阻塞“bl
12、ue liver”）、依立替康（脂肪肝）1 2.肿瘤潜在进展 3.对策：控制化疗周期 2008年欧洲癌症研究与治疗学会（EORTC）数据表明，6个周期以内的术前化疗不会增加术后肝衰风险21 Vauthey JN,Pawlik TM,Ribero D,et al.J Clin Oncol 2006;24:2065-2072.2 Nordlinger B,Sorbye H,Glimelius B,et al.Lancet 2008;371:1007-1016.缩小肝内转移灶体积缩小肝内转移灶体积-术前化疗缩小肝内转移灶体积缩小肝内转移灶体积-术前化疗值得强调的是：值得强调的是：1.肿瘤在影像学上的
13、消失不等于病理上的缓解，仍需进一步手术切除。2.严格把握以“转化即止”或“限定周期”为目标的术前化疗，不应追求反应最大化而任意延长化疗周期，减少化疗肝毒性和肿瘤潜在进展。3.加强复查监测、及时外科评估（6-8周）。u 射频作为目前效果最为肯定的局部消融方法，对于小于5cm的肝内转移瘤，其1、3、5年存活 率分别为86%，47%和24%。u 不可切除的CRC肝转移患者（尤其是肿瘤3cm 、散在分布或位于肝脏深部，完整切除需损失 大量功能性肝脏者），可通过联合局部消融与 手术切除，提高手术切除率，改善患者的远期 存活。减少肝实质损害减少肝实质损害-手术联合射频u方式：经皮/腹腔镜/开腹u 联合（手
14、术与射频）与根治性手术比较，术后并发症、死亡率无显著差异（10%）1，尽管远期存活率相对较低，但显著高于单纯射频及化疗组。1 Pawlik TM,Izzo F,Cohen DS,et al.Ann Surg Oncol.2003;10:1059 1069.减少肝实质损害减少肝实质损害-手术联合射频u1990年Makuuchi等1首次将门静脉栓塞（Portal vein embolization,PVE）应用于临床治疗肝门部胆管癌 即：病变侧（栓塞侧）肝叶门静脉支的选择性栓塞，引起该侧肝叶萎缩，导致对侧（保留侧）肝叶代偿增生，从而使残肝体积增大，手术安全性提高。1 Makuuchi M,Thai
15、 BL,Takayasu K,et al.Surgery 1990;107:521-527.增加残肝体积增加残肝体积-门静脉栓塞增加残肝体积增加残肝体积-门静脉栓塞335 cc754 cc(125%)1.增加了手术切除率，减少了小肝综合征发生风险2.增加了手术切缘距离，提高了R0切除率经皮途径经皮途径术中术中PV右干结扎经对侧门静脉插管栓塞PV右干回结肠静脉插管栓塞PV右干经同侧门静脉插管栓塞PV右干门静脉栓塞后残肝再生速度%week正常肝正常肝慢性肝慢性肝病病硬化肝硬化肝PVE禁忌证u 肝功能不全u 严重门脉高压u 腹水u 门静脉血栓u 同时行TACEPVE在CRC肝转移中的应用u对于部分需
16、行扩大右半肝切除，或残肝体积30%，或伴有肝硬化的残肝体积50%的患者，PVE可提高手术根治切除率1u对伴有慢性肝损害的患者，术前PVE可减少术后并发症，提高手术安全性。u有研究报道2PVE诱发的对侧肝叶增生可能会刺激肝内转移灶的快速生长，在PVE的应用过程中值得重视。1 Azoulay D,Castaing D,Smail A,et al.Ann Surg 2000;231:480-486.2 Kokudo N,Tada K,Seki M,et al.Hepatology 2001;34:267-272.u除PVE外，肝脏切除同样可以诱发残肝的代偿增生u当肝内转移灶分布于左右肝叶，一期手术切
17、除或联合射频风险均较大时，有计划的二步切除可以提高手术切除率。即：先切除肝内部分肿瘤组织，间隔3-4周后，待剩余肝组织充分代偿增生并估计残肝体积足够后，再次手术切除剩余肝内肿瘤组织增加残肝体积增加残肝体积-肝内病灶二步切除增加残肝体积增加残肝体积-肝内病灶二步切除增加残肝体积增加残肝体积-肝内病灶二步切除u早期研究报道该法效果并不理想，其术后肝衰竭的发生率高达9-15%。u最近Jaeck等报道应用该法成功治疗不可切除的CRC肝转移患者，术后五年存活率达到54.4%，无一例出现手术相关死亡。增加残肝体积增加残肝体积-肝内病灶二步切除u二步切除的手术方式可分两种：1.“先大后小”指先行肿瘤的大部切
18、除，即超过3个肝段范围的肿瘤切除，待残肝增生后再行切除剩余肿瘤组织。2.“先小后大”指先切除小于3个肝段范围的部分肿瘤组织，然后联合术中非保留侧门静脉分支结扎或插管后PVE，使残肝得到充分刺激并增生后，再行切除剩余肿瘤组织。增加残肝体积增加残肝体积-肝内病灶二步切除u“先大后小”因切除了大部分肿瘤组织，有利于肿瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，对残肝再生刺激强，无需联合PVE或门静脉分支结扎术。u 但肝功能不全甚至死亡的风险明显增加增加残肝体积增加残肝体积-肝内病灶二步切除u目前多支持“先小后大”；因其可避免由于大部肝切除带来的并发症及死亡风险；手术间期可联合PVE、辅助化疗，大大增加了第二次
19、手术切除机会。u 但是仍有20-30%的患者因首次切除后肿瘤进展而无法完成第二次根治性手术切除增加残肝体积增加残肝体积-肝内病灶二步切除术前化疗右半肝切除左外叶切除1 Ulf Peter Neumann,et al.Dtsch Arztebl Int 2010;107(19):33542RFA在在CRLM中中应用用可治疗无法手术切除的可治疗无法手术切除的CRLM。包括肿瘤紧邻肝内大血管、。包括肿瘤紧邻肝内大血管、手术后残肝体积不足、全身合并症多、合并肝外转移癌或手术后残肝体积不足、全身合并症多、合并肝外转移癌或拒绝手术切除等情况。拒绝手术切除等情况。手术切除联合手术切除联合RFA治疗治疗CRL
20、M。对于同时累及左右半肝的。对于同时累及左右半肝的多发多发CRLM病灶，可以手术切除较大病灶，同时再应用病灶，可以手术切除较大病灶，同时再应用RFA治疗小病灶。治疗小病灶。对于体积较大的对于体积较大的CRLM，RFA还可扮演手术器械的作用，还可扮演手术器械的作用，辅助肝脏切除术。辅助肝脏切除术。以以Habib为代表的专用为代表的专用RFA电极可以将手术预切线消融成电极可以将手术预切线消融成一个凝固性坏死带，既可以减少术中出血，又提供了理想一个凝固性坏死带，既可以减少术中出血，又提供了理想的无瘤切缘。的无瘤切缘。腹腔镜在结直肠癌肝转移治疗腹腔镜在结直肠癌肝转移治疗中的应用中的应用腹腔镜下射频消融
21、术。腹腔镜下射频消融术。腹腔镜下腹腔镜下PVE及介入治疗。及介入治疗。(经回结经回结肠静脉插管肠静脉插管)腹腔镜结直肠癌切除术联合开腹肝腹腔镜结直肠癌切除术联合开腹肝转移灶切除术转移灶切除术腹腔镜下结直肠癌根治腹腔镜下结直肠癌根治+肝转移灶切肝转移灶切除术。除术。可切除的结直肠癌肝转移：开放手可切除的结直肠癌肝转移：开放手术术vs腹腔镜手术腹腔镜手术RobertCannon在美国中部外科学会年会上报在美国中部外科学会年会上报告的一项研究显示，告的一项研究显示，与开放手术切除相比，腹与开放手术切除相比，腹腔镜肝切除可给结直肠癌肝转移患者带来更大腔镜肝切除可给结直肠癌肝转移患者带来更大的短期收益和
22、相同的肿瘤控制效果的短期收益和相同的肿瘤控制效果。研究结果显示，腹腔镜手术组研究结果显示，腹腔镜手术组平均失血量平均失血量显著显著低于开放手术组低于开放手术组(202mlvs.392ml，P0.001)，并发症更少并发症更少(23%vs.48%，P=0.007)，住院时间更短住院时间更短(4.8dvs.7.8d，P0.001)。腹腔镜手术组的腹腔镜手术组的显微镜下切缘阴性率明显更高显微镜下切缘阴性率明显更高(97%vs.81%，P=0.02)。无法手无法手术切除的肝切除的肝转移病灶的移病灶的腹腔腹腔镜下下处理方法理方法首先行腹腔首先行腹腔镜下下结直直肠癌根治癌根治术。对于不能手于不能手术切除的
23、肝切除的肝转移癌灶，可采用碘移癌灶，可采用碘125放射粒子植入、无水酒精注射、靶向放射粒子植入、无水酒精注射、靶向药物物化化疗、射、射频治治疗、P53基因注射治基因注射治疗等。等。谢谢谢谢谢谢谢谢切缘切缘帕夫利克帕夫利克(Pawlik)等对切缘与生存率的相关性等对切缘与生存率的相关性进行的研究发现，切缘阳性、切缘进行的研究发现，切缘阳性、切缘14mm、切缘、切缘59mm和切缘和切缘10mm患者的患者的5年生年生存率分别为存率分别为17.1%、62.3%、71.1%和和63%，作者认为只要能保证切缘阴性，就能达到手术作者认为只要能保证切缘阴性，就能达到手术要求要求。转移病灶数目转移病灶数目转移灶
24、数目转移灶数目研究者对研究者对131例例结直肠癌肝转移手术病例进结直肠癌肝转移手术病例进行回顾性分析显示，肝转移行回顾性分析显示，肝转移灶为灶为13个、个、49个和个和10个个患者的患者的5年生存率分别为年生存率分别为51%、46%和和25%。作者认为只。作者认为只要肝转移灶要肝转移灶10个，就可选个，就可选择手术治疗。择手术治疗。参考文献参考文献1.Steele G,Ravikumar TS.Resection of hepatic metastases from colorectal cancer:biological perspective.Ann Surg 1989;210:127-1
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